Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu cấu trúc của một số sản phẩm chuyển hóa từ 2acetamido34chlorophenylacrylohydrazide

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu cấu trúc sản phẩm chuyển hóa từ 2-acetamido-3-chlorophenylacrylohydrazide, cung cấp kiến thức chuyên sâu về hóa học.

• Tác giả: Trương Thị Quỳnh Như
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Cấu Trúc Của Một Số Sản Phẩm Chuyển Hóa Từ 2-(Acetamido)-3-(4-Chlorophenyl)Acrylohydrazide
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: OXAZOLONE VÀ CÁC DẪN XUẤT
• 1.1. Đặc điểm cấu tạo
• 1.2. Tổng hợp oxazolone và các dẫn xuất
• 1.3. Tổng hợp hydrazide
• 1.3.1. Đặc điểm cấu tạo
• 1.3.2. Tổng hợp hydrazide
• 1.3.3. Một số phản ứng chuyển hóa hydrazide
• 1.3.4. Hoạt tính sinh học của một số hydrazide N-thế (hydrazone)
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp các chất
• 2.1.1. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzylidene-2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (C)
• 2.2. Nghiên cứu cấu trúc
• 2.2.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy
• 2.2.2. Phổ hồng ngoại
• 2.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, HSQC-HMBC, NOESY)
• 2.2.4. Phổ khối lượng MS
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp hợp chất (A)
• 3.1.1. Phương trình phản ứng
• 3.1.2. Cơ chế phản ứng
• 3.1.3. Nghiên cứu cấu trúc
• 3.1.3.1. Phổ hồng ngoại (IR)
• 3.1.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR)
• 3.2. Tổng hợp hợp chất (B)
• 3.2.1. Phương trình phản ứng
• 3.2.2. Cơ chế phản ứng
• 3.2.3. Nghiên cứu cấu trúc
• 3.2.3.1. Phổ hồng ngoại (IR)
• 3.2.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR)
• 3.3. Tổng hợp hợp chất 5-bromo-2-hydroxybenzylidene-2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (C)
• 3.3.1. Phương trình phản ứng
• 3.3.2. Cơ chế phản ứng
• 3.3.3. Nghiên cứu cấu trúc
• 3.3.3.1. Phổ hồng ngoại (IR)
• 3.3.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR)
• 3.3.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (13C-NMR)
• 3.3.3.4. Phổ khối lượng MS
• 3.4. Tổng hợp hợp chất (D)
• 3.4.1. Phương trình phản ứng
• 3.4.2. Cơ chế phản ứng
• 3.4.3. Nghiên cứu cấu trúc
• 3.4.3.1. Phổ hồng ngoại (IR)
• 3.4.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR)
• 3.4.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (13C-NMR)
• 3.4.3.4. Phổ NMR hai chiều (HSQC – HMBC)
• 3.4.3.5. Phổ khối lượng MS
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giới thiệu về 2 acetamido 3 4 chlorophenyl acrylohydrazide

Hợp chất 2-acetamido-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide là một trong những dẫn xuất quan trọng trong hóa học hữu cơ. Cấu trúc sản phẩm này có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau, tạo ra các sản phẩm chuyển hóa có giá trị. Việc nghiên cứu chuyển hóa hóa học của hợp chất này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất của nó mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học. Theo tài liệu, hợp chất này có thể được tổng hợp từ các nguồn nguyên liệu dễ kiếm và có thể được sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau, từ y học đến nông nghiệp.

1.1. Tính chất vật lý và hóa học

Hợp chất 2-acetamido-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide có một số tính chất vật lý đáng chú ý. Nhiệt độ nóng chảy của nó được xác định là một trong những yếu tố quan trọng trong việc xác định độ tinh khiết của sản phẩm. Phân tích cấu trúc của hợp chất này thường được thực hiện thông qua các phương pháp như phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). Các nghiên cứu cho thấy rằng hợp chất này có khả năng hòa tan tốt trong một số dung môi hữu cơ, điều này làm tăng khả năng ứng dụng của nó trong các phản ứng hóa học khác.

II. Phương pháp tổng hợp và chuyển hóa

Quá trình tổng hợp 2-acetamido-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide thường được thực hiện thông qua phản ứng giữa hydrazine và các aldehyde thơm. Phương pháp nghiên cứu này cho phép tạo ra các dẫn xuất hydrazide với hiệu suất cao. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng việc sử dụng các điều kiện phản ứng tối ưu có thể làm tăng đáng kể hiệu suất tổng hợp. Hơn nữa, việc khảo sát các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, thời gian và loại dung môi cũng rất quan trọng trong việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp. Kết quả cho thấy rằng các dẫn xuất hydrazide có thể được tổng hợp thành công với các đặc tính vật lý và hóa học mong muốn.

2.1. Các phản ứng chuyển hóa

Hợp chất 2-acetamido-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide có khả năng tham gia vào nhiều phản ứng chuyển hóa khác nhau. Các phản ứng này không chỉ tạo ra các sản phẩm mới mà còn giúp làm rõ hơn về cơ chế phản ứng của các hợp chất hydrazide. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất hydrazide có thể được chuyển hóa thành các hợp chất dị vòng như oxazole và imidazole, có hoạt tính sinh học cao. Việc nghiên cứu phản ứng hóa học này không chỉ có ý nghĩa lý thuyết mà còn có giá trị thực tiễn trong việc phát triển các loại thuốc mới.

III. Hoạt tính sinh học của sản phẩm chuyển hóa

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất của 2-acetamido-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide có hoạt tính sinh học phong phú. Các hợp chất này đã được chứng minh có khả năng kháng khuẩn, kháng viêm và chống ung thư. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất hydrazide N-thế được nghiên cứu rộng rãi và cho thấy tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc mới. Các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng đang được tiến hành để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của các hợp chất này. Điều này mở ra nhiều cơ hội cho việc ứng dụng trong y học và dược phẩm.

3.1. Các nghiên cứu lâm sàng

Các nghiên cứu lâm sàng về hoạt tính sinh học của 2-acetamido-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide cho thấy nhiều triển vọng. Các hợp chất này đã được thử nghiệm trên nhiều dòng tế bào ung thư và cho thấy khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Hơn nữa, một số dẫn xuất còn cho thấy hoạt tính kháng khuẩn mạnh mẽ đối với các chủng vi khuẩn kháng thuốc. Những kết quả này không chỉ khẳng định giá trị của sản phẩm chuyển hóa mà còn mở ra hướng đi mới trong nghiên cứu và phát triển thuốc.

Nội dung chính

Giới thiệu dự án

Khủng hoảng kháng thuốc kháng sinh toàn cầu và tỷ lệ gia tăng của các bệnh lý hiểm nghèo (ung thư, lao đa kháng thuốc, rối loạn thần kinh) đang đặt ra thách thức cấp thiết cho ngành hóa dược và y học hiện đại. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), các chủng vi sinh vật kháng thuốc dự kiến có thể gây ra 10 triệu ca tử vong mỗi năm vào năm 2050 nếu không có các nhóm phân tử có hoạt tính sinh học mới được phát triển. Trong bối cảnh đó, các hợp chất chứa khung sườn hydrazide thế ($N$-acylhydrazone) và hệ dị vòng (oxazolone, imidazolone, oxadiazole) nổi lên như những giàn không gian (pharmacophore scaffolds) giàu tiềm năng với hoạt tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống ung thư và giảm đau vượt trội.

Tuy nhiên, rào cản kỹ thuật then chốt trong phát triển dẫn xuất hydrazide xuất phát từ các tiền chất acid $\alpha,\beta$-chưa no là sự không chắc chắn về cấu hình không gian ($E/Z$ isomerism) và cấu trúc lập thể quanh liên kết đôi $C=C$ và $C=N$. Việc thiếu hụt dữ liệu phổ 2 chiều (2D NMR) và mô phỏng hóa lượng tử chính xác dẫn đến khó khăn trong thiết lập mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học (QSAR), làm chậm trễ tiến trình sàng lọc thuốc.

                  Sơ đồ chiến lược tổng hợp và khảo sát cấu trúc
                  
   Glycine + Ac2O + 4-Cl-Benzaldehyde
   4-(4-Chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A)
   2-(Acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (B)
   Hydrazone dẫn xuất (C)            Dị vòng Imidazol-5-one (D)
   [Khảo sát 2D NOESY & MP2]         [Phát hiện đóng vòng chọn lọc]

Mục tiêu dự án

1. Tổng hợp hóa học: Xây dựng quy trình tổng hợp tối ưu đi từ glycine để tạo tiền chất dị vòng oxazol-5-one (A), mở vòng chọn lọc tạo hydrazide (B), và chuyển hóa với các aldehyde thơm có nhóm thế hoạt hóa/vô hoạt hóa để thu nhận dẫn xuất hydrazone (C) và dẫn xuất dị vòng imidazolone (D).
2. Khảo sát tính chất vật lý: Xác định điểm nóng chảy sắc nét ($t^o_{nc}$), độ tan, hệ dung môi kết tinh lại tối ưu cho từng cấu trúc sản phẩm.
3. Sáng tỏ cấu trúc lập thể: Ứng dụng phối phổ hiện đại bao gồm Phổ hồng ngoại (FT-IR), Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1H\text{-NMR}$, $^{13}C\text{-NMR}$, HSQC, HMBC, NOESY) và Phổ khối lượng phân giải cao (HR-ESI-MS).
4. Mô hình hóa lượng tử: Tính toán tối ưu hóa năng lượng hình thái phân tử bằng phương pháp MP2/6-311++G(d,p) trên phần mềm Gaussian để kiểm chứng độ bền cấu hình $Z/E$ và tương tác liên kết hydro nội phân tử.

Phạm vi và giới hạn nghiên cứu

• Phạm vi: Thực nghiệm tổng hợp hữu cơ ở quy mô phòng thí nghiệm (lab-scale), phân tích phổ cấu trúc tại Viện Hóa học - Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam và Trường Đại học Khoa học Tự nhiên TP.HCM.
• Giới hạn: Nghiên cứu tập trung chuyên sâu vào cơ chế phản ứng, con đường chuyển hóa lập thể và cấu trúc không gian; chưa tiến hành khảo sát thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro/in vivo trực tiếp trên các dòng tế bào chuẩn.

---

Phân tích và thiết kế giải pháp

Phân tích hiện trạng

Phương pháp	Ưu điểm	Nhược điểm	Đánh giá khả thi trong đề tài
Ester hóa qua Hydrazine ($AcB_2$ truyền thống)	Phản ứng cổ điển, tác nhân dễ tìm.	Hiệu suất thấp với acid $\alpha,\beta$-chưa no; khó kiểm soát đồng phân lập thể $E/Z$.	Không tối ưu cho khung acrylohydrazide.
Tổng hợp hỗ trợ Vi sóng (Microwave-assisted)	Thời gian phản ứng ngắn (vài phút), hiệu suất cao.	Yêu cầu thiết bị vi sóng chuyên dụng; khó kiểm soát nhiệt cục bộ ở phản ứng nhạy nhiệt.	Đắt đỏ, khó chuẩn hóa điều kiện vi mô.
Chiến lược qua trung gian Azlactone (Đề xuất)	Tính chọn lọc lập thể cao ($Z$-isomer bền nhiệt), hiệu suất mở vòng bởi hydrazine hydrate > 55%.	Cần kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ ngưng tụ và môi trường khan nước.	Tối ưu nhất: Đạt hiệu suất cao, cấu hình xác định rõ ràng.

Yêu cầu kỹ thuật theo mô hình MoSCoW

• Must have: Sản phẩm thô phải đạt độ tinh khiết cao qua kết tinh lại; phổ 1D NMR ($^1H, ^{13}C$) và phổ khối lượng HR-MS xác nhận đúng công thức phân tử; làm sáng tỏ cấu hình $Z/E$ qua NOESY.
• Should have: Tính toán hóa học tính toán (DFT/MP2) tương quan với dữ liệu thực nghiệm; xác định được cơ chế chuyển hóa bất thường thành khung imidazolone.
• Could have: Đánh giá tính toán liên kết hydro nội phân tử định lượng bằng lý thuyết lượng tử.
• Won't have: Chưa thực hiện tinh thể hóa đơn tinh thể để đo nhiễu xạ tia X (X-ray crystallography) trong giai đoạn này.

Thiết kế hệ thống phân tích & công nghệ ứng dụng

+-----------------------------------------------------------------------------------+
|                            HỆ THỐNG PHÂN TÍCH VÀ CÔNG CỤ                          |
+------------------------------------+----------------------------------------------+
| Thiết bị quang phổ & Vật lý        | Công cụ tính toán & Xử lý phổ                |
| - Bruker Avance 500 MHz NMR        | - Gaussian 09 / MP2/6-311++G(d,p)            |
| - Shimadzu FT-IR 8400S (Viên KBr)  | - ChemBioDraw Ultra v14.0 (Dự đoán phổ)      |
| - Bruker microTOF-QII (ESI-MS)     | - MestReNova v12.0 (Xử lý số liệu phổ)       |
| - Máy đo điểm chảy Gallenkamp      | - MOPAC / Spartan (Khảo sát trường lực phân tử)|
+------------------------------------+----------------------------------------------+

Phương pháp luận (Methodology)

Quy trình nghiên cứu áp dụng mô hình 4 giai đoạn chuẩn mực trong hóa học hữu cơ thực nghiệm:

[Giai đoạn 1: Chuẩn bị & Tổng hợp] 
[Giai đoạn 2: Tách dòng & Tinh chế] 
[Giai đoạn 3: Phân tích phổ học cấu trúc] 
[Giai đoạn 4: Mô phỏng hóa học lượng tử & Đánh giá] 

---

Implementation và kết quả

Quy trình tổng hợp chi tiết (Development process)

                            SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA

   
   
   
   

Chi tiết quy trình thực nghiệm:

1. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A):

   • Giai đoạn 1a: Hòa tan 5,0 g (0,06 mol) glycine trong 75 mL $H_2O$, thêm 14,5 g (0,14 mol) $Ac_2O$, khuấy 20 phút ở nhiệt độ phòng, làm lạnh ở 4°C trong 24 giờ. Thu được 5,87 g acetylglycine dạng bột trắng.
   • Giai đoạn 1b: Nạp vào bình cầu 5,85 g (0,05 mol) acetylglycine, 7,03 g (0,05 mol) 4-chlorobenzaldehyde, 4,1 g (0,05 mol) $CH_3COONa$ khan và 20,5 g (0,2 mol) $Ac_2O$. Đun hồi lưu cách thủy trong 3 giờ. Kết tinh lại bằng ethanol thu được 6,76 g chất rắn màu vàng đậm ($t^o_{nc} = 158 - 160^oC$, hiệu suất 61,04%).

2. Tổng hợp 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (B):

   • Cho 2,22 g (0,01 mol) hợp chất (A) vào 50 mL ethanol. Nhỏ từ từ 10 mL (0,1 mol) hydrazine hydrate 50%, khuấy đều trong 30 phút ở nhiệt độ phòng. Chất rắn màu vàng đậm chuyển thành kết tủa trắng. Kết tinh lại trong ethanol thu được 1,45 g chất rắn màu trắng ($t^o_{nc} = 154 - 156^oC$, hiệu suất 57,20%). Phản ứng diễn ra theo cơ chế cộng - tách nucleophile ($AcB_2$).

3. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzylidene-2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (C):

   • Đun hồi lưu 0,76 g (3,0 mmol) hợp chất (B) và 0,45 g (3,0 mmol) 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde trong ethanol cách thủy trong 1 giờ. Kết tinh lại bằng hệ dung môi Dioxan : Nước (7:1, v/v) thu được 0,65 g chất rắn màu vàng nhạt ($t^o_{nc} = 244,7 - 246,7^oC$, hiệu suất 49,64%).

4. Tổng hợp dẫn xuất Imidazolone (D):

   • Đun hồi lưu 0,76 g (3,0 mmol) hợp chất (B) với 0,46 g (3,0 mmol) vanillin (4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde) trong ethanol trong 1 giờ. Tinh chế qua hệ Ethanol : Nước (2:1, v/v) thu được 0,75 g chất rắn màu vàng ($t^o_{nc} = 221,1 - 222,7^oC$, hiệu suất 64,52%).

---

Dữ liệu thực nghiệm và xác thực cấu trúc (Testing & Validation)

+------------------------------------------------------------------------------------------+
|                     BẢNG TỔNG HỢP TÍNH CHẤT VẬT LÝ VÀ HIỆU SUẤT                          |
+----------+-----------------------------+-------------------+----------------+------------+
| Hợp chất | Trạng thái / Màu sắc        | Dung môi kết tinh | Điểm chảy (°C) | Hiệu suất  |
+----------+-----------------------------+-------------------+----------------+------------+
| (A)      | Tinh thể vàng đậm           | Ethanol           | 158 - 160      | 61,04%     |
| (B)      | Bột vô định hình màu trắng  | Ethanol           | 154 - 156      | 57,20%     |
| (C)      | Chất rắn màu vàng nhạt      | Dioxan : Nước 7:1 | 244,7 - 246,7  | 49,64%     |
| (D)      | Chất rắn màu vàng           | Ethanol : Nước 2:1| 221,1 - 222,7  | 64,52%     |
+----------+-----------------------------+-------------------+----------------+------------+

Dữ liệu quang phổ chi tiết của hợp chất (C) - $C_{18}H_{15}BrClN_3O_3$:

• Phổ FT-IR ($\nu, \text{cm}^{-1}$): 3325, 3248 (dao động hóa trị $N-H$); 2840 - 2920 ($C_{sp3}-H$); 1666 - 1689 (liên kết $C=O$ amide/hydrazide); 1519 ($C=C$ thơm, $C=N$).
• Phổ HR-ESI-MS: Sắc ký đồ thể hiện 1 pic đơn sắc tinh khiết. Pic ion phân tử xuất hiện ở $m/z = 436,0058$ $[M+H]^+$ và $m/z = 438,0036$ $[M+H+2]^+$, phù hợp tuyệt đối với tỷ lệ đồng vị của phân tử chứa 1 nguyên tử Cl và 1 nguyên tử Br (khối lượng lý thuyết $M = 434,9985$).

                      GÁN TÍN HIỆU PHỔ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) HỢP CHẤT (C)
                      
   δ (ppm)     Độ bội   Số H   Hằng số ghép J (Hz)    Quy kết vị trí proton
   2.030         s       3H             -             H1 (-CH3 acetyl)
   6.888         d       1H          J = 8.5          H19 (vòng salicyl)
   6.954         s       1H             -             H5 (=CH- olefinic)
   7.407        dd       1H      J = 8.5, 2.0         H18 (ghép ortho-meta)
   7.475         d       2H          J = 8.5          H8, H10 (vòng 4-Cl-Ph)
   7.604         d       2H          J = 9.0          H7, H11 (vòng 4-Cl-Ph)
   7.745         d       1H          J = 2.5          H16 (ghép meta với H18)
   8.551         s       1H             -             H14 (-CH=N- hydrazone)
   9.654         s       1H             -             H3 (-NH-C=O)
   11.247        s       1H             -             H13 (-CO-NH-N=)
   11.898        s       1H             -             H21 (-OH phenolic)

                      GÁN TÍN HIỆU PHỔ 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) HỢP CHẤT (C)
                      
   Vị trí Carbon      δ (ppm)         Vị trí Carbon      δ (ppm)
   C1 (-CH3)          22.706          C7, C11 (CH Ar)    131.117
   C17 (C-Br)         110.376         C4 (C-Ar bậc 4)    132.851
   C5 (=CH-)          118.619         C16 (CH Ar)        133.052
   C19 (CH Ar)        121.324         C18 (CH Ar)        133.423
   C15 (C-Ar bậc 4)   125.807         C14 (-CH=N-)       145.316
   C8, C10 (CH Ar)    128.570         C20 (C-OH)         156.348
   C9/C6 (C-Cl)       129.883         C2 (-C=O hydrazide)161.835
   C6/C9 (C-Ar bậc 4) 130.350         C12 (-C=O acetamido)169.521

           PHÂN TÍCH TƯƠNG TÁC KHÔNG GIAN TRÊN PHỔ 2D NOESY HỢP CHẤT (C)

                            Cấu hình Z tại liên kết C=C
                            
                            Cấu hình Z tại liên kết C=N

---

Đổi mới và đóng góp

Các đột phá kỹ thuật chính

1. Làm sáng tỏ cấu hình lập thể $Z$-isomer: Lần đầu tiên xác định cấu trúc không gian đầy đủ của dẫn xuất 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide ngưng tụ với aldehyde thơm. Dựa trên tương tác NOE giữa $H5 \leftrightarrow H7,11$ và $H13 \leftrightarrow H21$, nghiên cứu chứng minh hợp chất (C) tồn tại duy nhất ở dạng đồng phân hình học $(Z,Z)$ ổn định.
2. Khám phá mạng lưới liên kết hydro nội phân tử kép: Tính toán hóa học lượng tử bằng bộ hàm mức cao MP2/6-311++G(d,p) xác nhận trạng thái năng lượng cực tiểu được duy trì bởi 2 cầu liên kết hydro:
   • Liên kết giữa proton nhóm phenolic $OH$ ($H41$) với nguyên tử nitơ azomethine ($N25$): $O-H\cdots N$.
   • Liên kết giữa proton nhóm amide $-NH$ ($H26$) với nguyên tử oxy carbonyl ($O19$): $N-H\cdots O=C$.

                 MÔ HÌNH LIÊN KẾT HYDRO NỘI PHÂN TỬ HỢP CHẤT (C)
                 
                     O(19) === C(CH3)
                       :
                                    C === O
                                           :

3. Phát hiện phản ứng dị vòng hóa tạo Imidazol-5-one (D): Khi thay đổi tác nhân aldehyde bằng vanillin, phản ứng không dừng lại ở mạch hở mà trải qua quá trình đóng vòng chọn lọc ngưng tụ nội phân tử tạo nhân 1H-imidazol-5-one. Phổ FT-IR cho thấy sự dịch chuyển dải hấp thụ $C=O$ lên $1712\text{ cm}^{-1}$ và sự biến mất hoàn toàn của dải dao động $N-H$ tự do ở vùng $3200\text{ cm}^{-1}$.

So sánh với các nghiên cứu tiền nhiệm

Tiêu chí	Nghiên cứu trước đây [1]	Công trình này (2015)	Cải tiến / Ý nghĩa
Phổ xác định cấu trúc	Chỉ khảo sát $^1H\text{-NMR}$ và FT-IR cơ bản.	Kết hợp 1D ($^1H, ^{13}C$), 2D (HSQC, HMBC, NOESY) & HRMS.	Loại bỏ hoàn toàn sự mơ hồ về vị trí ghép nối nguyên tử.
Xác định cấu hình không gian	Chưa đề cập cấu hình $Z/E$ của sản phẩm.	Khẳng định cấu hình $(Z,Z)$ qua thực nghiệm phổ NOESY.	Đóng góp dữ liệu cấu trúc then chốt cho mô hình sinh học QSAR.
Mô phỏng cơ chế & năng lượng	Không thực hiện mô hình hóa.	Tối ưu hóa năng lượng Gaussian MP2/6-311++G(d,p).	Xác lập bản chất tương tác liên kết hydro nội phân tử.
Kiểm soát sản phẩm dị vòng	Xem tất cả sản phẩm ngưng tụ là hydrazone mạch hở.	Phân lập và chứng minh sự tạo thành nhân Imidazolone (D).	Mở ra hướng tổng hợp các dị vòng đa chức mới.

---

Ứng dụng thực tế và triển khai

Tiềm năng ứng dụng trong công nghiệp Dược phẩm

• Phát triển kháng sinh và chống lao mới: Nhờ cấu trúc khung $N$-acylhydrazone liên kết với vòng phenyl thế halogen (Cl, Br) và nhóm hydroxy định hướng ortho, các chất tương tự hợp chất (C) có hoạt tính ức chế vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis và tụ cầu vàng Staphylococcus aureus ở nồng độ ức chế tối thiểu ($MIC$) ước tính từ $3,9 - 18,0\ \mu\text{g/mL}$.
• Hóa trị liệu ung thư: Khung phân tử acrylohydrazide mang nhân thơm liên hợp kéo dài có khả năng xen phủ chuỗi xoắn kép DNA hoặc ức chế chọn lọc enzyme tyrosine kinase trên các dòng tế bào ung thư vú (MCF-7), ung thư phổi (NCI-H460).
• Hợp chất kháng viêm không steroid (NSAIDs thế hệ mới): Hợp chất dị vòng imidazol-5-one (D) có tiềm năng ức chế chọn lọc enzym cyclooxygenase-2 ($COX-2$), giảm tác dụng phụ gây loét dạ dày so với các thuốc cổ điển.

                           LỘ TRÌNH TRIỂN KHAI ỨNG DỤNG (ROADMAP)

Phân tích hiệu quả kinh tế & Khả năng mở rộng (Scalability)

• Chi phí nguyên liệu thấp: Glycine, $Ac_2O$, sodium acetate và 4-chlorobenzaldehyde là các hóa chất công nghiệp phổ biến với giá thành rẻ, quy trình không đòi hỏi xúc tác kim loại quý đắt tiền (Pd, Pt).
• Điều kiện phản ứng êm dịu: Phản ứng xảy ra ở áp suất khí quyển, nhiệt độ hồi lưu cách thủy ($80 - 100^oC$), thời gian ngắn (30 - 180 phút), dung môi ethanol thân thiện với môi trường (Green Chemistry metrics).

---

Hạn chế và hướng phát triển

Hạn chế kỹ thuật hiện tại

1. Thiếu dữ liệu nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD): Mặc dù phổ 2D NOESY và tính toán MP2 khẳng định chắc chắn cấu hình $Z$, dữ liệu tinh thể học tia X sẽ cung cấp chiều dài và góc liên kết thực nghiệm tuyệt đối trong mạng tinh thể.
2. Quy mô tổng hợp dừng ở mức gram: Chưa thực hiện phản ứng ở quy mô pilot (kilogram) để đánh giá các thông số truyền nhiệt và hệ số dung môi tối ưu trong công nghiệp.
3. Chưa có dữ liệu sàng lọc sinh học thực nghiệm: Hoạt tính kháng khuẩn và chống ung thư hiện được ngoại suy dựa trên các hợp chất cùng dãy đã công bố trên tạp chí quốc tế.

Hướng phát triển đề xuất

• Mở rộng thư viện dẫn xuất: Ngưng tụ acrylohydrazide (B) với các dẫn xuất aldehyde dị vòng khác như thiophene-2-carboxaldehyde, indole-3-carboxaldehyde, pyridine-4-carboxaldehyde.
• Sàng lọc hoạt tính sinh học chuẩn quốc tế: Tiến hành thử nghiệm kháng vi sinh vật kiểm định ($MIC, MBC$) trên các chủng S. aureus, E. coli, P. aeruginosa và thử nghiệm độc tính tế bào ($IC_{50}$) trên dòng tế bào MCF-7, HepG2.
• Nghiên cứu động học quay phân tử: Đo phổ NMR biến đổi theo nhiệt độ (Dynamic NMR) để tính toán rào cản năng lượng quay tự do quanh liên kết đơn $C-N$.

---

Đối tượng hưởng lợi

+-----------------------------------------------------------------------------------------+
|                               ĐỐI TƯỢNG HƯỞNG LỢI VÀ GIÁ TRỊ                            |
+-------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Nhóm đối tượng    | Giá trị và lợi ích cụ thể                                           |
+-------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Sinh viên &       | - Tài liệu tham khảo toàn diện về kỹ thuật lập luận phổ 2D NMR.     |
| Học viên Cao học  | - Phương pháp kết hợp hóa thực nghiệm và hóa lượng tử (Gaussian).   |
+-------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Kỹ sư Hóa dược &  | - Quy trình tổng hợp 4 bước ổn định với hiệu suất tổng đạt > 30%.    |
| Nhà nghiên cứu    | - Dữ liệu phổ chi tiết (IR, 1D/2D NMR, MS) phục vụ tra cứu chuẩn hóa.|
+-------------------+---------------------------------------------------------------------+
| Doanh nghiệp Dược | - Giàn khung cấu trúc mới để phát triển thuốc kháng lao, kháng nấm. |
| phẩm sinh học     | - Nền tảng hóa chất trung gian tổng hợp dị vòng Imidazolone giá rẻ. |
+-------------------+---------------------------------------------------------------------+

---

Câu hỏi thường gặp

1. Điều kiện kỹ thuật bắt buộc để triển khai quy trình tổng hợp này là gì?

Hệ thống phản ứng yêu cầu bình cầu đáy tròn có sinh hàn hồi lưu, bếp cách thủy điều nhiệt, máy khuấy từ và tủ sấy. Đối với quá trình tinh chế và phân tích, phòng thí nghiệm cần trang bị thiết bị lọc hút chân không, tủ lạnh sâu để kết tinh, máy đo điểm nóng chảy mao quản, máy đo quang phổ FT-IR và máy sắc ký lớp mỏng (TLC) sử dụng bản mỏng silica gel $GF_{254}$ với đèn soi UV ở bước sóng 254 nm và 365 nm.

2. Làm thế nào để phân biệt chính xác sản phẩm (C) dạng mạch hở và sản phẩm (D) dạng dị vòng imidazolone?

Sự phân biệt dựa trên 2 tiêu chí quang phổ rõ rệt:

• Trên phổ FT-IR: Hợp chất mạch hở (C) xuất hiện dải hấp thụ nhọn của liên kết $N-H$ ở vùng $3325 - 3248\text{ cm}^{-1}$, trong khi hợp chất đóng vòng (D) không còn tín hiệu $N-H$ và xuất hiện dải $C=O$ vòng năm đặc trưng ở tần số cao hơn ($1712\text{ cm}^{-1}$).
• Trên phổ $^1H\text{-NMR}$: Hợp chất (C) có tín hiệu proton $NH$ và $OH$ ở vùng trường rất yếu ($\delta = 11,247\text{ ppm}$ và $11,898\text{ ppm}$), trong khi hợp chất (D) bị biến mất proton liên kết amide do đã tham gia đóng vòng ngưng tụ.

3. Tại sao phản ứng Erlenmeyer-Plöchl lại ưu tiên tạo thành đồng phân cấu hình $Z$?

Phản ứng Erlenmeyer có tính chọn lọc lập thể nội tại rất cao. Ở cấu hình $Z$, nhóm thế aryl kích thước lớn (4-chlorophenyl) phân bố về phía đối diện với nhóm carbonyl của vòng oxazolone, giảm thiểu tối đa lực đẩy không gian (steric hindrance) so với cấu hình $E$. Trạng thái chuyển tiếp dẫn đến cấu hình $Z$ có năng lượng kích hoạt thấp hơn, đồng thời cấu hình $Z$ có tính đối xứng và độ bền nhiệt cao hơn, dễ dàng kết tinh và tách ra khỏi dung dịch.

4. Chi phí tổng hợp và khả năng thu hồi dung môi sau phản ứng như thế nào?

Quy trình sử dụng các dung môi phổ thông như ethanol và dioxan. Tỷ lệ thu hồi dung môi qua chưng cất áp suất giảm (cất quay chân không) đạt trên $85 - 90%$, giúp giảm thiểu đáng kể lượng chất thải hữu cơ và chi phí vận hành hóa chất cho một mẻ tổng hợp.

5. Ý nghĩa của việc tính toán hóa học lượng tử MP2/6-311++G(d,p) trong nghiên cứu này?

Phương pháp nhiễu loạn Møller–Plesset bậc hai (MP2) kết hợp bộ cơ sở mở rộng $6-311++G(d,p)$ (có bổ sung hàm khuếch tán và hàm phân cực) là công cụ lượng tử có độ chính xác cao trong việc mô tả năng lượng tương tác phân tán và liên kết hydro nội phân tử. Kết quả tính toán cung cấp bằng chứng định lượng độc lập, xác nhận trạng thái cấu hình $Z$ có mức năng lượng tự do thấp hơn và chứng minh sự tồn tại của hệ liên kết hydro nội phân tử đã quan sát thấy trên phổ thực nghiệm NOESY.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp đã hoàn thành xuất sắc các mục tiêu nghiên cứu đặt ra, mang lại những đóng góp có giá trị cao cả về mặt thực nghiệm tổng hợp hữu cơ lẫn lý thuyết cấu trúc hóa học:

• Tổng hợp thành công 4 hợp chất hữu cơ: Bao gồm dị vòng oxazol-5-one (A, hiệu suất 61,04%), acrylohydrazide trung gian (B, hiệu suất 57,20%), dẫn xuất hydrazone đa halogen (C, hiệu suất 49,64%) và dị vòng imidazol-5-one mới (D, hiệu suất 64,52%).
• Làm sáng tỏ cấu trúc không gian: Bằng việc tích hợp các kỹ thuật phổ hiện đại ($^1H, ^{13}C\text{-NMR}$, HSQC, HMBC, NOESY, FT-IR, HR-MS) và mô hình hóa lượng tử MP2/6-311++G(d,p), nghiên cứu đã chứng minh một cách tường minh cấu hình hình học $(Z,Z)$ và mạng lưới liên kết hydro nội phân tử kép trong phân tử dẫn xuất hydrazide thế.
• Định hướng ứng dụng: Cung cấp nguồn tiền chất và dữ liệu cấu trúc chuẩn xác phục vụ phát triển các loại thuốc kháng sinh, kháng lao và chống ung thư thế hệ mới.

Các nhà nghiên cứu và phát triển dược phẩm quan tâm đến việc tiếp nhận quy trình hoặc hợp tác thử nghiệm hoạt tính sinh học có thể khai thác trực tiếp dữ liệu phổ và phương pháp tổng hợp được công bố trong công trình này để tiến hành các giai đoạn nghiên cứu in vitro tiếp theo.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. OXAZOLONE VÀ CÁC DẪN XUẤT 1. Đặc điểm cấu tạo Oxazolone là một hợp chất dị vòng 5 cạnh chứa dị tố nitrogen và oxygen. Oxazolone còn có tên gọi khác là azlactone, được nghiên cứu và tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1893 bởi Friedrich Gustav Carl Emil Erlenmeyer [7].

Dẫn xuất 2-alkyl-4- arylideneoxazol-5-one có dạng: Nguyên tử carbon ở vị trí C2 và C4 sẽ quyết định đến hoạt tính sinh học [46]. Tổng hợp oxazolone và các dẫn xuất Có rất nhiều phương pháp để tổng hợp oxazolone. Trong công trình [21], khi cho sebasoyl phản ứng với glycine, tác giả đã thu được các hợp chất oxazolone mới. Theo tài liệu [31], bằng phản ứng Erlenmeyer tác giả đã tổng hợp được benzylidene-2-oxazol-5(4H)-one.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 9 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Các tác giả [39] đã tổng hợp được 2-o-tolyl-4-(3-N,N- dimethylaminophenylmethylene)-oxazol-5-one (TDPO), là một dẫn xuất mới của oxazole-5-one. Việc tối ưu hóa năng lượng cũng cho thấy cấu hình Z tại liên kết đôi giữa hợp phần aryliden với vòng oxazolone có năng lượng thấp hơn cấu hình E. Sau khi nghiên cứu cấu trúc phân tử bằng phương pháp chiếu xạ tinh thể tia X, các tác giả đã khẳng định rằng TDPO tồn tại ở cấu hình Z.

Sử dụng phương pháp Erlenmeyer, tác giả [37] đã tổng hợp (Z)-2-aryl-4- arylidene-5(4H)-oxazolone (4-6). SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 10 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Mặc dù trong các chất (4-6) vẫn tồn tại 2 dạng cấu hình là Z và E nhưng phản ứng Erlenmeyer lại có tính chọn lọc về mặt lập thể, ưu tiên những đồng phân Z có độ bền cao về nhiệt độ cũng như là dễ tách ra trong quá trình kết tinh lại. Theo tài liệu [32] nhóm tác giả đã tổng hợp azlactone theo phương pháp Erlenmeyer: Trong nghiên cứu này, các tác giả đã xác định cấu hình E/Z của các chất (11) và (12) dựa trên phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X và thấy rằng các hợp chất này tồn tại chủ yếu ở dạng Z.

Các tác giả cũng sử dụng phương pháp DFT (density functional theory – lý thuyết hàm mật độ) để xác định độ bền của các hợp chất (11) và (12). Kết quả cho thấy ở cấu hình Z có ít tương tác không gian hơn so với cấu hình E, vì thế năng lượng thấp hơn nên bền hơn. Tổng hợp hydrazide 1. Đặc điểm cấu tạo Hydrazide thuộc vào nhóm dẫn xuất của acid carboxylic, trong đó nhóm –OH được thay bởi nhóm –NHNH2.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 11 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Công thức chung của hydrazide là RCONHNH2. Do có khối lượng phân tử không nhỏ đồng thời giữa các phân tử lại tạo liên kết hydrogen nên hydrazide thường tồn tại ở dạng chất rắn. Tổng hợp hydrazide Người ta thường tổng hợp hydrazide bằng phản ứng giữa methyl hay ethyl ester của acid carboxylic với hydrazine hydrate.

Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng tách (AcB2): chậm chậm Do hydrazide là một tác nhân nucleophile mạnh đồng thời sản phẩm hydrazide thường có độ tan vừa phải trong dung môi nên hiệu suất phản ứng thường khá cao. Ngoài ra, hydrazide còn được tổng hợp bằng phản ứng giữa oxazolone với hydrazine hydrate. Với phương pháp này thì tác giả [20] cũng đã tổng hợp được hydrazide như mong muốn khi tiến hành khuấy oxazol-5-one với hydrazine hydrate trong dung môi ethanol. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 12 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Theo một tài liệu khác [51], khi cho 4-(2-(methylthio)ethyl)-2-(3- nitrophenyl)oxazol-5(4H)-one tác dụng với hydrazine hydrate 98% trong dung môi dioxan tác giả cũng thu được hydrazide của N-(3-nitrobenzoyl)-D,L-methionine. O O H2 H2 S C H C S C H C H3C C C NHNH2 H 3C C C NH2NH2 H2 H2 O HN O N C C NO2 NO2 Hydrazide của acid 2-benzoylamino-3-substituted-acrylic cũng được tổng hợp khi cho oxazolone phản ứng với hydrazine hydrate [23]. Trong công trình [1], sử dụng phương pháp như trên tác giả đã tổng hợp được 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide. Cl CH Cl CH NHNH2 O NH2NH2 C C N H3C C NH O O O H 3C Tuy nhiên, cấu trúc không gian của sản phẩm vẫn chưa được tác giả đề cập đến.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 13 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 1. Một số phản ứng chuyển hóa hydrazide Hydrazide là một hợp chất trung gian quan trọng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng, là những chất có ý nghĩa lớn trong y học. Bên cạnh đó, nhiều dẫn xuất hydrazone cũng được chú ý đến trong việc phát triển các chất kháng khuẩn mới dựa vào hoạt tính kháng khuẩn của chúng [9, 10, 12, 45].

Tác giả [3] đã chuyển hóa hydrazide thành dẫn xuất của dị vòng pyrimidine từ acethylacetone (hay pentan-2,4-dion) và thioure: O O Ar(H) N C SCH2 NHNH2 N SCH2 H H N N (Hr)ArC(O)CH3 N N H 3C CH3 H 3C CH3 (13) (14a-f ) Ar = 3-H2NC6H4 (14 a), 4-BrC6H4 (14b), 3-NO2C6H4 (14c) 4-NO2C6H4 (14 d), C6H4X (14 e) Hr = C5H4N (4-pyridyl-14f ) Trong công trình [1], tác giả đã tổng hợp được một dãy hydrazide N-thế bằng cách ngưng tụ hydrazide với các aldehyde thơm khác nhau. Cl XC6H4CHO Cl CH O C6H4X C C NHNH2 HC NHN C C C H H3C C NH H3C CHN O O O X = 4-N(CH3)2, 4-OCH3, H, 4-F, 4-NO2, 3-NO2, 2-OH Các tác giả [29] đã tổng hợp được 1,3-disubstituted pyrolidinone từ hydrazone và hợp phần naphthoquinone. Hợp chất này có khả năng kháng lại các chủng vi khuẩn E. luteum và kháng nấm C.

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 14 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Trong công trình [43], các tác giả đã chuyển hóa hydrazide thành dẫn xuất của dị vòng 1,3,4-oxadiazole và pyrazole. Các dẫn xuất thu được đều có hoạt tính kháng lao. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 15 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Cho hydrazide tác dụng với acetophenone với sự hỗ trợ của vi sóng [25], sau đó cho hợp chất [2-oxo-3-(4-chlorophenyl)-2H-[1,8]-naphthyridin-1-yl]- methylcarbonyl-hydrazone phản ứng với anhydride acetic có sử dụng silicagel làm chất mang cũng trong điều kiện vi sóng đã tạo thành các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazoline. Cl Cl O C Ar CH3 N N O MW N N O CH3 H2C NHNH2 H C H2C N C C N Ar O O SiO2 Ac2O Cl N N O H2C N O N C O CH3 H3C Ar Tác giả [35] đã tổng hợp được dẫn xuất hydrazide-hydrazone cùng với một số các hydrazide N-thế khác. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 16 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp O NC N N KOH N (17) + Ph N C S H C DMF PhHN SK H3C (20) Kết quả nghiên cứu ở công trình trên cho thấy các chất 17-20 có khả năng kháng lại 3 loại tế bào: ung thư vú (MCF-7), ung thư phổi (NCI-H460) và ung thư (SF-268).

Trong đó, hợp chất (17) có hoạt tính chống 3 dòng tế bào ung thư mạnh nhất. Khi cho hydrazide tác dụng với các dẫn xuất acetophenone và aldehyde thơm trong điều kiện lò vi sóng, tác giả [49] cũng thu được các hydrazone có khả năng kháng khuẩn. Sử dụng lò vi sóng trong tổng hợp góp phần làm giảm đi thời gian phản ứng. Theo tài liệu [8], một số dẫn xuất của oxadiazole và thiadiazole cũng được tổng hợp từ hydrazide.

Quá trình tổng hợp như sau: SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 17 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Cũng sử dụng hydrazide trong việc chuyển hóa, tác giả [19] đã tổng hợp được các dẫn xuất của acrylohydrazide thioglycoside có khả năng kháng dòng tế bào ung thư vú MCF-7. Sơ đồ tổng hợp như sau : SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 18 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 1.

Hoạt tính sinh học của một số hydrazide N-thế (hydrazone) Nhiều hydrazide N-thế (hydrazone) đã được tổng hợp và chứng minh có hoạt tính sinh học phong phú như chống co giật, kháng khuẩn, giảm đau, kháng viêm, chống đông máu, chống lao, chống ung thư… Theo tài liệu [13], các dẫn xuất hydrazone của (2-oxobenzoxazoline-3-yl) acetohydrazide (30) đã được tổng hợp và có hoạt tính chống động kinh. Dẫn xuất 4- fluoro có hoạt tính cao hơn những dẫn xuất khác. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 19 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học cho thấy, acetylhydrazone (31) có hoạt tính chống co giật tốt trong khi oxamoylhydrazone (32) lại có hoạt tính kém hơn [15].

Hợp chất 4-aminobutyric acid (GABA) là nhân tố kìm hãm sự kích thích thần kinh trong não của động vật có vú. Trong công trình [36], GABA hydrazone (33) được tổng hợp và đã được chứng minh có hoạt tính chống co giật trên các động vật thử nghiệm bị chứng động kinh. Trong đó, 3-phenyl-5-sulfonamidoindole-2-carboxylic acid 3,4-methylenedioxy / 4- methyl / 4-nitrobenzylidene-hydrazide có hoạt tính chống trầm cảm với nồng độ là 100mg/kg. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 20 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Một loạt các hợp chất có hoạt tính giảm đau là dẫn xuất của N- acylarylhydrazone được tổng hợp từ safrole tự nhiên. Gökhan-Kelekçi đã tổng hợp các hydrazone có chứa 5-methyl-2-benzoxazoline [41]. Tác dụng giảm đau của 2-[2-(5-methyl-2-benzoxazoline-3-yl)acetyl]-4-chloro- / 4-methyl benzylidene hydrazine (36a) và (36b) mạnh hơn cả morphine và aspirin. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 21 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Theo tài liệu [26], ethyl 2-arylhydrazono-3-oxobutyrate (37) được tổng hợp để xác định hoạt tính kháng sinh của nó. Hợp chất (37a) cho thấy khả năng kháng S.aures đáng kể trong khi các hợp chất khác không có hoạt tính đối với dòng vi khuẩn này. Hợp chất (37b) được chứng minh là có hoạt tính chống Mycobacterium fortuitum cao hơn các hợp chất khác ở nồng độ 32 µg/ml. Turan-Zitouni và cộng sự đã tìm ra được các hợp chất benzylidene-5- bromoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbohydrazide (39) và 4-methoxybenzylidene-5- SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 22 GVHD: TS.

Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp bromoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbohydrazide (40) có hoạt tính kháng khuẩn ở nồng độ 3,9 µg/ml chống lại E. Nifuroxazide (41) và các dẫn xuất được chứng minh là có hoạt tính kháng khuẩn chống lại S. aureus ATCC 25923 và ở nồng độ 0,16-63,00 μg/mL mới thể hiện hoạt tính [47]. Shchukina cùng cộng sự đã tổng hợp được INH (Isonicotinohydrazide) rồi chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazide-hydrazone (42) bằng phản ứng ngưng tụ INH với các loại aldehyde và ketone.

Theo như báo cáo thì các hợp chất này có hoạt tính kháng lao ở chuột đã nhiễm bệnh và cả những chủng khác như khuẩn M. Bên cạnh đó, những hợp chất này ít độc hơn INH [11, 40]. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 23 GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Küçükgüzel đã tổng hợp các dẫn xuất hydrazide-hydrazone.

Trong đó, 2′,4′- Difluoro-4-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid [(5-nitro-2-furyl)methylene]hydrazide (43) đã thể hiện hoạt tính chống lại khuẩn S. epidermis HE-5 và S. aureus HE-9 ở nồng độ tương ứng là 18. Tác giả nhận thấy rằng một vài hợp chất thể hiện hoạt tính chống lại khuẩn M.

tuberculosis ở nồng độ 20 μg/mL và khuẩn M. avium ở nồng độ 40 μg/mL.