CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. MỘT SỐ ĐIỂM VỀ DỊCH TỄ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 1. Trên thế giới Theo đánh giá của Tổ chức Y tế thế giới, UTTBG là loại ung thư phổ biến, và liên tục gia tăng trong những thập kỷ gần đây. Tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong khác nhau giữa các vùng lãnh thổ, giới tính và đặc biệt là khác nhau liên quan đến tỷ lệ các yếu tố nguy cơ.
Trong những năm 1983-2007, tỷ lệ mắc UTTBG tăng liên tiếp ở hầu hết các nước châu Âu, Ấn Độ, châu Đại Dương, Bắc và Nam Mỹ. Ngược lại, tỷ lệ mắc đã giảm ở một số nước châu Á, Tây Ban Nha và Ý. Tỷ lệ mắc giảm được nhận thấy rõ ở Trung Quốc, từ một quốc gia đứng hàng đầu xuống vị trí thứ 7 với 22,3/100. Hiện trạng này có thể được giải thích là do giảm yếu tố nguy cơ nhiễm aflatoxin và HBV [3].
Hiện nay, ung thư gan đứng hàng thứ 5 trong các ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất, số mới mắc lên đến 854. Tỷ lệ mắc UTTBG tăng dần theo tuổi, tỷ lệ mắc cao nhất được ghi nhận ở độ tuổi 70 [14]. Tỷ lệ mắc ở nam cao hơn nữ dao động từ 2-5 lần. Ngoài sự khác biệt giới tính, chênh lệch về chủng tộc bên trong quần thể đa sắc tộc cũng đáng chú ý.
Tại Hoa Kỳ giữa năm 2006 và 2010, người gốc châu Á, Thái Bình Dương có tỷ lệ mắc cao nhất ở mức 11,7/100.000, tiếp theo là người gốc Tây Ban Nha 9,5/100.000, người da đen 7,5/100.000 và cuối cùng là người da trắng 4,2/100. Tỷ lệ ung thư gan trong cùng dân tộc cũng thay đổi tùy theo vị trí địa lý, tỷ lệ mắc trong các quần thể người Trung Quốc bên ngoài Trung Quốc thấp hơn so với quần thể người sống tại Trung Quốc [3]. Ung thư gan có tỷ lệ tử vong đứng hàng thứ 2 (chỉ sau ung thư phổi), ước tính hiện nay có khoảng 810.000 người tử vong mỗi năm, chiếm 9,1% số 4 tử vong do ung thư trên toàn cầu [14]. Ngay tại quốc gia phát triển như Hoa Kỳ, tỷ lệ tử vong vẫn tăng hàng năm khoảng 2,2% từ năm 2000 đến 2011.
Thời gian sống thêm tương đối 5 năm của ung thư gan chỉ có 14% [3]. Tương tự như tỷ lệ mắc, tỷ lệ tử vong vì ung thư gan cũng có sự khác biệt ở các khu vực địa lý trên toàn cầu. Tình hình dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan ở Việt Nam Ở nước ta, chưa có một thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc UTTBG trên phạm vi cả nước. Tuy nhiên, đã có một số báo cáo dịch tễ khu vực trên cơ sở điều tra số liệu tại bệnh viện ở cả ba vùng Bắc, Trung, Nam.
Tại khu vực Hà Nội, các số liệu dựa trên lâm sàng, sinh thiết và tử thiết của nhiều bệnh nhân ở các bệnh viện lớn cho thấy ung thư gan chiếm vị trí nhất nhì trong các loại ung thư. Ở Hà Nội trong 3 năm 1991 - 1993, tỷ lệ mắc UTTBG ước tính 15,9/100.000 dân ở nam giới và 4,24/100.000 dân ở nữ giới, đứng thứ 3 trong các loại ung thư và lứa tuổi mắc nhiều nhất là 55 - 64 tuổi [15]. Mai Hồng Bàng dẫn số liệu của Bộ Y tế năm 1999, UTTBG là bệnh khá phổ biến ở nước ta, với tỷ lệ mắc bệnh ở khu vực Hà Nội của nam giới là 19,7/100.000 dân, đứng hàng thứ 3, của nữ giới là 5/100.000 dân, ở khu vực Thành phố Hồ Chí Minh của nam giới là 38,2/100.000 đứng hàng thứ nhất trong các loại ung thư; của nữ giới là 8,3/100. Ghi nhận tại Trung tâm U bướu Thành phố Hồ Chí Minh: UTTBG đứng hàng thứ nhất trong các loại ung thư ở nam giới, đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư của nữ giới và đứng hàng thứ 2 trong các loại ung thư của cả 2 giới.
Hàng năm Bệnh viện Bình Dân thành phố Hồ Chí Minh tiếp nhận khoảng 250 trường hợp UTTBG điều trị nội trú. Trung tâm Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh tiếp nhận 3061 trường hợp UTTBG trong vòng 5 năm từ 1995-2000. Tại khu vực miền Trung, thống kê của Bệnh viện Trung ương Huế từ năm 2001 đến năm 2004 cho thấy ung thư gan là loại ung thư đứng hàng đầu ở nam giới với kết quả 5 ghi nhận được 253 trường hợp, chiếm 10,4% trong tất cả các loại ung thư ở nam giới. Ở nữ giới, ung thư gan đứng hàng thứ 5 khi ghi nhận được 75 trường hợp, chiếm 7,1% các loại ung thư ở nữ.
Tỷ lệ mắc thô ở nam là 11,3/100.000 dân, tỷ lệ mắc chuẩn tuổi là 16,6/100. Ở nữ giới tỷ lệ mắc thô là 2,9/100.000 dân và tỷ lệ mắc chuẩn tuổi là 3,4/100. Thống kê này cũng cho thấy ung thư gan xuất hiện ở mọi lứa tuổi, nhưng ở nam giới bắt đầu gia tăng ở độ tuổi 40 và đạt đỉnh cao ở tuổi 70-74; trong khi ở nữ giới ung thư gan bắt đầu tăng ở độ tuổi trên 50 và cao nhất ở độ tuổi trên 65 [15]. Theo số liệu từ GLOBOCAN 2018, đối với Việt Nam, ung thư gan là loại ung thư hàng đầu, trên cả ung thư phổi và ung thư dạ dày về tỷ lệ mắc cũng như tỷ lệ tử vong, chiếm 20,8% trong tổng số các loại ung thư, với số mới mắc khoảng hơn 24.
Nước ta nằm trong khu vực các quốc gia có tỷ lệ mắc bệnh rất cao, những số liệu sơ bộ này cho thấy ung thư gan thực sự là một thách thức rất lớn đối với nền y tế nước ta, cần phải có những nghiên cứu dịch tễ có hệ thống trong phạm vi toàn quốc mới có thể đánh giá hết mức độ trầm trọng của bệnh này để có biện pháp phòng, phát hiện sớm và điều trị bệnh hữu hiệu ở Việt Nam. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN Các yếu tố nguy cơ chính cho UTTBG khác nhau ở các vùng có tỷ lệ mắc cao và thấp. Trong hầu hết các quốc gia có tỷ lệ mắc cao của châu Á, châu Phi, HBV và aflatoxin là những yếu tố nguy cơ chính. Vi rút viêm gan C, uống rượu quá nhiều, béo phì, đái tháo đường typ 2 lại đóng vai trò quan trọng hơn trong các khu vực có tỷ lệ mắc UTTBG thấp.
Tại Nhật Bản và Ai Cập, các yếu tố nguy cơ chủ đạo là nhiễm HCV. Trong hai loại vi rút viêm gan liên quan UTTBG, HBV chiếm đến 75-80%, trong khi HCV chỉ chiếm 10-20% [3]. Vi rút viêm gan B Năm 1994, cơ quan Quốc tế nghiên cứu về ung thư (International Agency for Research on Cancer - IARC) đã xếp HBV là yếu tố nguy cơ hàng đầu gây UTTBG cho người. Hiện nay, có khoảng 5% dân số thế giới (240- 350 triệu người) nhiễm HBV mạn tính.
Các bằng chứng về mối liên hệ nhân quả của HBV và UTTBG thể hiện rõ qua nhiều nghiên cứu. Quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV mạn tính trên 2% đã làm tăng tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của UTTBG. Nguy cơ UTTBG tăng, dao động từ 5 đến 103 lần ở người nhiễm HBV mạn tính [3]. Ở những khu vực có tỷ lệ UTTBG cao cũng là nơi nhiễm HBV phổ biến, đa số người bị nhiễm HBV trong thời kỳ chu sinh hoặc lúc rất bé (khoảng 70%), những người này có nguy cơ UTTBG cao hơn nhiều so với những người bị nhiễm khi đã trưởng thành.
Các quốc gia Âu - Mỹ, nơi mà tỷ lệ nhiễm HBV mạn thấp, đa số người bị lây bệnh lúc đã lớn nên ít trở thành mạn tính và khả năng phát triển ung thư gan cũng ít hơn. Các nhà khoa học đã tìm ra DNA của HBV được tích hợp vào hệ gen của tế bào gan ở hầu hết các trường hợp UTTBG có nhiễm HBV. Hơn nữa, trình tự DNA của HBV còn được tìm thấy trong 10-20% các khối u từ bệnh nhân UTTBG có huyết thanh âm tính với HBsAg, điều đó thể hiện chỉ cần phơi nhiễm với HBV cũng tăng nguy cơ UTTBG [3]. Trong số những người mang HBV mạn tính, nguy cơ UTTBG thay đổi theo nhiều yếu tố, như kiểu gen HBV hay sự có mặt của kháng nguyên e (HBeAg) trong huyết thanh, cũng như tải tượng vi rút (HBV - DNA).
Nghiên cứu trên các cá thể nhiễm HBV cho thấy những người có HBeAg dương tính thì nguy cơ UTTBG tăng lên 60 lần so với 10 lần ở những người chỉ có HBsAg dương tính [16]. Ở mức điểm cắt HBV - DNA > 105 bản sao/ml được chứng minh có tăng 2,5 đến 3 lần nguy cơ UTTBG trong thời gian 8-10 năm so với những trường hợp có 7 HBV - DNA trong huyết thanh thấp [3]. Tỷ lệ mắc UTTBG được phát hiện có liên quan với tải lượng HBV trong huyết thanh (Hình 1. Mối liên quan giữa tải lượng vi rút viêm gan B với ung thư biểu mô tế bào gan * Nguồn: theo El-Serag H.
(2012) [16] Kiểu gen HBV cũng đóng vai trò trong nguy cơ UTTBG mặc dù chưa được công nhận một cách nhất quán. Các nghiên cứu ở khu vực châu Á cho thấy kiểu gen C có nguy cơ cao hơn kiểu gen A2, Ba, Bj và D đối với phát sinh UTTBG, trong khi nghiên cứu ở Tây Âu và Bắc Mỹ thấy những người nhiễm HBV kiểu gen D có tỷ lệ UTTBG lớn hơn kiểu gen A. Đột biến gen trong bộ gen HBV cũng là yếu tố dự báo nguy cơ UTTBG. Người ta nhận thấy đột biến trong Core promoter của bộ gen HBV là yếu tố độc lập dự báo tăng nguy cơ xơ gan và UTTBG, các đột biến trong khu vực của bộ gen HBV mã hóa cho promoter như (T1762) và (A1764) làm gia tăng UTTBG.
Các đột biến ở vùng tiền nhân trong gen HBV được chứng minh liên quan với tiên lượng xấu của bệnh [3], [16]. 8 Cho đến những năm gần đây, ước tính nguy cơ UTTBG ở những người mang HBV mạn tính từ 10% đến 25%, với khoảng 35.000 người của 240.000 người mang HBV sẽ chết vì UTTBG [3]. Vì vậy, việc dự phòng nhiễm HBV mạn tính thông qua tiêm chủng mở rộng là rất cần thiết, cũng như điều trị diệt trừ HBV cần phải thực hiện để giảm nguy cơ cho bệnh gan mạn tính nói chung và UTTBG nói riêng. Các yếu tố nguy cơ khác IARC (1994) xếp HCV là yếu tố nguy cơ phổ biến thứ 2 gây UTTBG cho người.
Có sự gia tăng đáng kể về tỷ lệ mắc UTTBG ở nhóm người nhiễm HCV so với nhóm không nhiễm HCV. Những người nhiễm HCV có nguy cơ mắc UTTBG tăng từ 15-20 lần so với những người không nhiễm. Tỷ lệ mắc xơ gan và UTTBG 25-30 năm sau khi bị nhiễm HCV ở mức từ 15% - 35% [16].
