CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 1. Định nghĩa, dịch tễ học Đái tháo đường là một rối loạn mạn tính, được đặc trưng bởi: tăng glucose máu, kết hợp với những bất thường về chuyển hóa carbohydrat, lipid và protein máu, bệnh luôn gắn liền với xu hướng phát triển các bệnh lý về thận, đáy mắt, thần kinh và các bệnh tim mạch do hậu quả của vữa xơ động mạch. Theo số liệu thống kê gần đây nhất của IDF 2019 trên thế giới hiện có 463 triệu người (tuổi 20-79) mắc bệnh ĐTĐ chiếm tỷ lệ 9,3%.
Dự đoán năm 2030 con số này sẽ tăng 578 triệu người (10,2%) và năm 2045 tăng lên 700 triệu người (10,9%). Tỷ lệ gia tăng cao nhất có xu hướng chuyển từ các nước có nền kinh tế phát triển sang các nước nghèo và các nước đang phát triển. Trong 463 triệu người mắc bệnh ĐTĐ thì 310,3 triệu người sống ở thành thị và 152,6 triệu người sống ở nông thôn. Hơn 50,1% bệnh nhân ĐTĐ không được chẩn đoán.
Đái tháo đường là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4 trên thế giới, gây giảm tuổi thọ trung bình từ 5 đến 10 năm, là nguyên nhân hàng đầu gây mù loà và suy thận giai đoạn cuối và cắt cụt chi không do chấn thương. Chi phí cho điều trị ĐTĐ của toàn thế giới năm 2019 ước tính 760 tỷ đô la Mỹ. Ở Việt Nam, những năm 1990 của thế kỷ trước, tỷ lệ bệnh ĐTĐ chỉ là 1,1% (ở thành phố Hà Nội), 2,25% (ở thành phố Hồ Chí Minh), 0,96% (thành phố Huế), đến năm 2012 theo kết quả nghiên cứu của Bệnh viện Nội tiết Trung ương: tỷ lệ mắc ĐTĐ trên toàn quốc ở người trưởng thành là 5,7%; tỷ lệ tiền ĐTĐ là 12,8%. Khu vực mắc ĐTĐ cao nhất là miền Tây Nam Bộ 7,2%.
Chẩn đoán đái tháo đường týp 2 Chẩn đoán ĐTĐ theo tiêu chuẩn của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) 2014. Chẩn đoán ĐTĐ dựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau: 4 + Mức glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/l. Hoặc: + Mức glucose máu ≥ 11,1 mmol/l ở thời điểm 2 giờ sau khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống. Hoặc: + Có các triệu chứng lâm sàng của ĐTĐ cùng với glucose máu ở thời điểm bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l.
* Một số điểm cần lứu ý khi áp dụng các tiêu chuẩn của ADA 2014 + Nếu chẩn đoán dựa vào glucose máu lúc đói và/hoặc bằng nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống, thì phải làm ít nhất 2 lần vào 2 ngày khác nhau. + Có những trường hợp được chẩn đoán là ĐTĐ nhưng lại có glucose máu lúc đói bình thường. Trường hợp này phải ghi rõ chẩn đoán bằng phương pháp nào. Ví dụ: "ĐTĐ týp 2 - Phương pháp tăng glucose máu bằng đường uống".
Bệnh sinh đái tháo đường týp 2 Ở trạng thái sau hấp thu (10-12 giờ qua đêm), phần lớn tổng lượng glucose trong cơ thể diễn ra ở các mô độc lập với insulin. Trong điều kiện cơ bản, khoảng 50% tổng lượng glucose diễn ra ở não và trở nên bão hòa khi nồng độ glucose trong huyết tương 40 mg/dl. Khoảng 25% glucose hấp thu xảy ra ở vùng nội tạng và cũng không phụ thuộc vào insulin. 25% còn lại của quá trình chuyển hóa glucose diễn ra trong các mô phụ thuộc insulin, chủ yếu là cơ.
Mức sử dụng glucose cơ bản trung bình xấp xỉ 2,0 mg/kg/phút, tương đương với tốc độ sản xuất glucose nội sinh. Khoảng 85% sản xuất glucose nội sinh do gan, và lượng còn lại do thận sản xuất. Trong đó, 50% glucose ở gan là do quá trình đường phân, còn lại từ quá trình tạo tân tạo đường mới. 5 Sau khi hấp thụ glucose, sự cân bằng giữa sản xuất glucose nội sinh và hấp thu glucose ở mô bị phá vỡ.
Sự gia tăng nồng độ glucose trong huyết tương kích thích sự giải phóng insulin từ các tế bào β đảo tụy, kết quả làm tăng insulin máu để kích thích sự hấp thu glucose của các mô nội tạng (gan và ruột), mô ngoại vi (chủ yếu là cơ) và ức chế sản xuất glucose nội sinh. Phần lớn (80-85%) glucose được hấp thụ bởi các mô ngoại vi được chuyển hóa trong cơ, chỉ một lượng nhỏ (4-5%) được chuyển hóa bởi tế bào mỡ. Mặc dù mô mỡ chỉ chuyển hóa một phần nhỏ trong tổng lượng glucose trong cơ thể, nhưng đóng một vai trò rất quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi toàn bộ glucose trong cơ thể. ĐTĐ týp 2 là bệnh không đồng nhất, hiện nay có nhiều cơ chế gây tăng glucose máu được biết đến như: Suy giảm chức năng tế bào β, kháng insulin, rối loạn dẫn truyền thần kinh ở não, tăng tiết glucagon, hiệu ứng incretin, tăng tái hấp thu glucose ở ống thận.
Trong đó kháng insulin và suy giảm chức năng tế bào β đóng vai trò cơ chế bệnh sinh quan trọng. Kháng insulin Kháng insulin là tình trạng giảm đáp ứng sinh học của các tế bào, các cơ quan đối với tác động của insulin. Trong ĐTĐ týp 2, kháng insulin được xem là cơ chế quan trọng và xảy ra ở giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của bệnh. Người ta đặt ra giả thuyết là liệu có sự suy giảm hoạt động insulin nội sinh.
Sự suy giảm này có thể xảy ra ở các khâu: giảm độ nhạy của insulin, giảm đáp ứng trong bài tiết insulin và cuối cùng là vừa giảm độ nhạy vừa giảm đáp ứng. Kháng insulin tồn tại ở gan và các mô ngoại vi. Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú bao gồm, giảm khả năng ức chế sản xuất glucose (ở gan), giảm khả năng thu nạp glucose (ở mô ngoại vi) và giảm khả năng sử dụng glucose (ở các cơ quan). 6 - Các vị trí kháng insulin + Tại gan Gan là cơ quan sản xuất glucose để đáp ứng nhu cầu hoạt động của cơ thể, đặc biệt là vào buổi tối.
Sau khi ăn nồng độ glucose máu tăng, insulin được tiết ra sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan. Ở người ĐTĐ týp 2 có rất nhiều thay đổi, do rất nhiều nguyên nhân. Thứ nhất, vì nồng độ insulin khi đói trong máu cao gấp 2 lần người bình thường sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan rất mạnh. Chính điều này buộc phải kháng insulin tại gan thì gan mới tiếp tục sản xuất glucose để đáp ứng theo yêu cầu của cơ thể.
Thứ hai, vì có tăng cường glucose máu lúc đói, buộc gan phải có phản ứng kháng lại sự tăng glucose máu, từ đó gây ra một số hậu quả: - Quá trình giảm khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan tăng lên song hành với tiến triển nặng của bệnh ĐTĐ týp 2. - Ngay cả khi có hàm lượng glucose máu thấp và nồng độ insulin máu thấp thì những khiếm khuyết trong việc ức chế sản xuất glucose ở gan vẫn tiếp tục. Tăng sản xuất glucose tại gan được thực hiện theo con đường: tăng tạo đường mới và tăng phân hủy glycogen. + Ở mô ngoại vi Ở người khoẻ mạnh bình thường mô cơ sử dụng khoảng 70 - 80% nguồn glucose được cung cấp và mô mỡ chỉ sử dụng khoảng 10%.
Tỷ lệ này giảm đáng kể ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Trong các nghiên cứu “kẹp insulin- glucose máu bình thường” cho thấy đáp ứng sinh lý của insulin với hiện tượng tăng glucose máu, ngược lại ở động vật thực nghiệm có ĐTĐ týp 2 thể gầy, thời điểm insulin bắt đầu hoạt động chậm lại gần 40 phút và khả năng đáp ứng bị giảm đi rõ rệt. Những kết quả nghiên cứu cũng cho thấy vị trí kháng insulin cơ bản của người ĐTĐ týp 2 là ở mô cơ vân. + Các cơ quan nội tạng khác 7 Như chúng ta đã biết, sự thu nạp glucose vào các cơ quan phụ thuộc vào độ nhạy cảm của các cơ quan này với insulin, thông qua các thụ thể tiếp nhận insulin trên màng các tế bào.
Mức độ nhạy cảm của các cơ quan lại chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, trong đó quan trọng nhất là bởi nồng độ acid béo. Khi sử dụng kỹ thuật "kẹp insulin-glucose máu bình thường", để đánh giá tình trạng sử dụng glucose của các mô thuộc nội tạng, cũng đã đi đến kết luận là độ nhạy cảm của insulin ở các mô này bị suy giảm nặng. Điều này được chứng minh bởi một tỷ lệ rất nhỏ glucose truyền vào được mô nội tạng tiếp nhận tương đương 7%. - Kháng insulin tại tế bào Hoạt động của insulin liên quan đến quá trình chuyển hóa glucose gồm hai bước: Bước thứ nhất: Glucose được insulin hoạt hóa gắn vào receptor đặc hiệu trên màng tế bào.
Bước thứ hai: Hoạt hóa chuỗi phản ứng phosphoryl hoá, tức là kích thích bước chuyển hóa glucose nội bào. Việc gắn của insulin vào các receptor đã khởi động chuỗi phản ứng nội bào, kích thích sự liên kết của receptor với các chất trung gian hạ lưu, bao gồm receptor substrate-1 (IRS-1) và phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). Thụ thể insulin có thể kích hoạt trực tiếp PI3K bằng cách liên kết với tiểu đơn vị điều hòa p85, dẫn đến quá trình phosphoryl hóa và kích hoạt AKT. Sau đó, AKT phosphoryl hóa vị trí Ser9 của GSK-3β (là protein liên quan đến điều hòa tổng hợp glycogen) và ức chế hoạt động của nó.
Con đường tín hiệu PI3K/AKT/GSK-3β tham gia vào quá trình truyền tín hiệu insulin, thụ thể GSK-3β được điều hòa và kiểm soát bởi insulin trong con đường tín hiệu này. Các enzym đóng vai trò quan trọng là của các enzym trong quá trình này là hexokinase (xúc tác); glycogen synthase (kiểm tra tổng hợp glycogen); phosphofructokinase – PFK (điều hoà phân huỷ glycogen) và PDH (điều hoà quá trình oxy hoá glucose). Con đường tín hiệu insulin Nguồn: Theo Anerth B. và cs 2019 Những bất thường trong hoạt động của insulin ở mức tế bào được chia làm 2 mức: + Khiếm khuyết tại thụ thể Thụ thể insulin là một glycoprotein bao gồm hai tiểu đơn vị α và hai tiểu đơn vị β liên kết với nhau bằng liên kết disulfid.
Tiểu đơn vị α của thụ thể insulin nằm ngoài tế bào và chứa vùng liên kết insulin. Tiểu đơn vị β được coi là vùng sau thụ thể, đây là protein xuyên màng với hoạt tính của kinase. Khi insulin gắn vào thụ thể, nó sẽ kích hoạt kinase là bước đầu tiên trong quá trình tác động của insulin lên chuyển hóa glucose. Các thí nghiệm gây đột biến đã chỉ ra rằng các thụ thể insulin không có hoạt tính tyrosine kinase hoàn toàn không có hiệu quả trong việc điều hòa kích thích insulin chuyển hóa tế bào.
Các bất thường tại thụ thể insulin gồm: Giảm số lượng thụ thể có thể do giảm tổng hợp các thụ thể, giảm số lượng thụ thể không đặc hiệu đối với bệnh ĐTĐ týp 2.