CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 SƠ LƯỢC VỀ THUỐC KHÁNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K 1.1 Cơ chế đông máu Quá trình đông máu xảy ra qua ba giai đoạn: - Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (1) - Giai đoạn tạo thành thrombin (2) - Giai đoạn tạo thành fibrin (3) Prothrombinase (1) Prothrombin Thrombin (2) Fibrinogen Fibrin (3) và cục máu đông Sơ đồ 1. Quá trình đông máu Giai đoạn tạo thành phức hợp Prothrombinase Là quá trình phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh tạo ra phức hợp prothrombinase. Cơ chế ngoại sinh: Khi mạch máu bị tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tổn thương, mô ở vị trí tổn thương giải phóng ra yếu tố III (thromboplastin mô) và phospholipid. Yếu tố III, IV (canxi) cùng yếu tố VII, và phospholipid mô hoạt hóa yếu tố X.
Yếu tố X hoạt hóa cùng với yếu tố V, phospholipid mô và ion calci tạo thành phức hợp prothrombinase. Cơ chế nội sinh: Khi máu tiếp xúc với vị trí tổn thương sẽ làm hoạt hóa yếu tố XII và tiểu cầu làm giải phóng phospholipid. Yếu tố XII hoạt hóa yếu tố XI và yếu tố XI hoạt hóa yếu tố IX. Yếu tố IX cùng với yếu tố VIII hoạt hóa, phospholipid, tiểu cầu và Ca2+ hoạt hóa yếu tố X, yếu tố X, yếu tố V, cùng với phospholipid, tiểu cầu và Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase.
Giai đoạn tạo thành thrombin Prothrombinase tạo ra theo cơ chế ngoại sinh và nội sinh cùng với ion canxi xúc tác cho phản ứng biến đổi prothrombin thành thrombin. Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen dạng hòa tan chuyển thành fibrin không hòa tan. Các sợi fibrin nối lại với nhau và dưới tác dụng của yếu tố XIII hoạt hóa tạo ra mạng lưới fibrin bền vững giữ các thành phần của máu hình thành cục máu đông.2 Tổng quan các thuốc kháng vitamin K 1.1 Phân loại thuốc kháng vitamin K Thuốc VKA là nhóm thuốc kháng đông đường uống duy nhất được chấp nhận nhằm phòng ngừa huyết khối trên đối tượng mang VTCH. Thuốc đã được chứng minh hiệu quả trong điều trị nhiều bệnh lí tim mạch khác như: rung nhĩ, sau nhồi máu cơ tim, thuyên tắc tĩnh mạch, huyết khối trong buồng tim…Thuốc VKA gồm những chất tổng hợp từ dẫn xuất 4-hydroxycoumarin (Hình 1.1) và nhóm Indan 1,3 dione gồm Fluindion, Phenindion.
Hiện nay, trên lâm sàng đa phần sử dụng nhóm dẫn xuất 4-hydroxycoumarin gồm 3 loại VKA đường uống được sử dụng: Warfarin (Coumadin): thời gian bán hủy 36-42 giờ, được sử dụng rộng rãi trên thế giới, uống 1 lần/ ngày, thời gian gần đây bắt đầu được sử dụng nhiều ở Việt Nam. Acenocoumarol (Sintrom): thời gian bán hủy 8-11 giờ, được sử dụng rộng rãi ở nước ta cũng như các nước Châu Âu, uống từ 1-2 lần/ ngày. Phenprocoumon: thời gian bán hủy trung bình hơn 120 giờ, được sử dụng ở một số nước trên thế giới, chưa được sử dụng ở nước ta.1: Cấu trúc hóa học dẫn xuất Coumarin Sự khác nhau trong cấu trúc giữa Warfarin và Acenocoumarol (nhóm–NO2) quyết định nhiều tính chất dược lí khác nhau (Bảng 1.2 Chuyển hóa của thuốc kháng Vitamin K Các thuốc VKA hấp thu tốt qua đường uống, được chuyển hóa ở gan và thải qua nước tiểu. Sau khi hấp thu vào máu, các thuốc VKA gắn chặt với protein huyết tương (95-97%) mà chủ yếu là albumin, sau đó được tích tụ và chuyển hóa tại gan.
Chính vì vậy, dạng hoạt động lưu hành trong máu chỉ chiếm khoảng 3-5%. Tất cả các thuốc làm thay đổi tỉ lệ gắn với huyết tương từ 1-2% có thể làm thay đổi hoạt động của thuốc VKA từ 50-100%. Thuốc VKA có thể qua được hàng rào nhau thai. Mọi coumarin gồm hỗn hợp hai đồng phân S và R với tỉ lệ khoảng 50% [85].
Warfarin là một hỗn hợp racemic, trong đó có 2 đồng phân R và S với tỉ lệ tương đương nhau được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa sau đó được chuyển hóa qua gan theo nhiều con đường khác nhau. Warfarin được phát hiện thấy trong huyết tương khoảng một giờ sau khi uống và đạt nồng độ đỉnh trong máu sau từ 2-8 giờ và có thời gian bán hủy trung bình 36-42 giờ. Tác dụng chống đông xảy ra trong vòng 24 giờ và đạt đỉnh trong 2 ngày kéo dài đến 5 ngày [19]. Đồng phân S-warfarin có tác dụng chống đông mạnh gấp 2,7 đến 3,8 lần so với đồng phân R-warfarin và được chuyển hóa chủ yếu bởi men Cytochrome P450 CYP2C9, còn đồng phân dạng R được chuyển hóa chủ yếu bởi men CYP1A2 và CYP3A4.
Dạng chuyển hóa bị mất hoạt tính sau đó thải trừ qua mật và theo phân ra ngoài (Sơ đồ 1. Acenocoumarol đạt nồng độ đỉnh trong máu khoảng 2-3 giờ và có thời gian bán hủy ngắn, trung bình 8-11 giờ, cũng có 2 dạng đồng phân. Dạng R- acenocoumarol có thời gian bán hủy trung bình 9 giờ chuyển hóa chủ yếu bởi hai men CYP2C9 và CYP2C19, về mặt chống đông tác dụng mạnh hơn dạng S-acenocoumarol với thời gian bán hủy là 0,5 giờ và chuyển hóa chủ yếu bởi men CYP2C9 (Sơ đồ1. Phenprocoumon có tác dụng tương tự tuy nhiên thời gian bán hủy kéo dài đến 120 giờ, chính vì thế tương tác với nhiều thuốc, thức ăn…gây khó khăn trong việc theo dõi và chỉnh liều nên ngày nay ít được sử dụng [39].
So sánh đặc điểm dược lí Acenocoumarol và Warfarin Thuốc Acenocoumarol Warfarin Hấp thu qua đường uống Nhanh Nhanh, hoàn toàn Nồng độ đỉnh huyết thanh 2-3 giờ <4 giờ Phần trăm gắn với protein # 99% 99,5% Thời gian bán hủy 8-11 giờ 36-42 giờ Thời gian tác dụng 48 giờ 2-5 ngày 60% qua thận Thải trừ 92% qua thận 29% qua phân Chuyển hóa qua men CYP2C9 + ++ Sơ đồ 1. Tổng hợp men chuyển hóa của các thuốc kháng vitamin .3 Cơ chế tác dụng Quá trình tạo cục máu đông trong cơ thể cần có sự tham gia của nhiều yếu tố đông máu. Trong đó gan tham gia tổng hợp một số yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K bao gồm II, VII, IX, X. Cơ chế tác dụng của các thuốc VKA sẽ ngăn ngừa tổng hợp các yếu tố đông máu do gan sản xuất qua đó ngăn hình thành cục máu đông trong cơ thể.
Vitamin K được đưa đến gan từ nguồn thức ăn có chứa vitamin K (K1) và một phần từ nguồn vitamin K được tổng hợp bởi vi sinh vật trong ruột (K2). Vitamin K đưa đến gan dưới dạng vitamin K epoxide (không hoạt tính). Dưới tác dụng của các enzym vitamin K-epoxide-reductase và vitamin K reductase, vitamin K epoxide chuyển thành vitamin hydroquinone (KH2) là dạng hoạt tính. Vitamin KH2 đóng vai trò cofactor cho sự tổng hợp các yếu tố đông máu.
Các thuốc VKA ức chế enzym vitamin K-epoxide-reductase và vitamin K-reductase, qua đó ức chế sự chuyển vitamin K dạng oxy hóa thành vitamin K dạng khử (Sơ đồ 1. Sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở gan bị ức chế rất sớm sau khi uống thuốc, tuy nhiên các thuốc VKA không có tác dụng lên các yếu tố đông máu đã được tổng hợp trước đó chính vì thề cần phải có thời gian để nồng độ trong huyết tương của các yếu tố đã được tổng hợp giảm xuống do kết quả của sự chuyển hóa và sử dụng. Yếu tố VII giảm nhanh nhất trong vòng 24 giờ vì có thời gian bán hủy ngắn nhất 5-6 giờ, yếu tố IX là 24 giờ, yếu tố X là 36 giờ, yếu tố II là 50 giờ. Do đó rất nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng các thuốc Coumarin có thời gian bán hủy dài sẽ có tác dụng chống đông ổn định hơn các thuốc có thời gian bán hủy ngắn hơn liên quan đến nồng độ yếu tố VII.
Thường phải đến ngày thứ 4-5 của liệu pháp điều trị thì nồng độ của tất cả các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K mới giảm xuống mức cần thiết cho việc chống đông. Song song với việc ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, thuốc VKA còn ức chế tổng hợp các yếu tố chống đông máu tự nhiên là protein C và protein S. Protein C có thời gian bán hủy ngắn ngang với yếu tố VII, do đó trong 24-48 giờ đầu sau khi uống thuốc có thể có tình trạng tăng đông nghịch đảo do nồng độ protein C giảm trong khi nồng độ các yếu tố II, IX, X vẫn còn ở mức bình thường [48]. Hậu quả của sự thiếu hụt vitamin K dạng khử là suy giảm phản ứng carboxyl hóa tại gan của các yếu tố phụ thuộc vitamin K (yếu tố II, VII, IX, X) và cả protein C, protein S, biến tiền yếu tố đông máu (chưa có hoạt tính) thành yếu tố đông máu có hoạt tính.
Như vậy, cơ chế tác dụng của thuốc VKA là ức chế tổng hợp dạng có hoạt tính của các yếu tố đông [52], [72], [84]. Yếu tố II, VII, IX, X Yếu tố II, VII, IX, X chưa hoạt động dạng hoạt động Sơ đồ 1. Cơ chế tác dụng Warfarin [51] .4 Các yếu tố tương tác với thuốc kháng Vitamin K Thuốc: Các thuốc VKA tương tác với rất nhiều yếu tố qua nhiều cơ chế khác nhau do đó việc kiểm soát tác dụng chống đông của thuốc rất khó khăn cho cả bệnh nhân và bác sĩ điều trị. Thuốc VKA liên kết mạnh với albumin huyết tương và được chuyển hóa qua gan nhờ nhiều hệ thống men, chính vì thế sẽ dễ bị ảnh hưởng đến dược động học và dược lực học dẫn đến làm thay đổi tác dụng chống đông của thuốc.
Một số thuốc tăng cường hiệu lực chống đông và một số thuốc giảm hiệu lực chống đông của thuốc VKA (Bảng 1. Các thuốc chống kết tập tiểu cầu (Aspirin, Clopidogrel) tăng nguy cơ chảy máu khi dùng phối hợp với thuốc VKA dù không có tác dụng trên quá trình đông máu. Sulfomamide và một vài kháng sinh phổ rộng ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc do làm thay đổi chủng vi khuẩn đường ruột làm giảm hấp thu vitamin K. Các thuốc Acetaminophen, Allopurinol, thuốc chống trầm cảm 3 vòng ức chế chuyển hóa thuốc do vậy làm tăng tác dụng chống đông.
Tương tự các thuốc chuyển hóa qua hệ thống men như CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2…cũng ảnh hưởng đến tác dụng thuốc. Ngược lại các thuốc Azathioprine, Rifampin, Carbazepine…làm giảm tác dụng của thuốc. Mức độ tương tác giữa các thuốc khác nhau với thuốc VKA ở nhiều mức độ khác nhau, chính vì thế việc nắm được sự tương tác rất quan trọng trong điều chỉnh liều thuốc VKA nhằm đạt mục tiêu điều trị và tránh được biến chứng. Các thuốc tương tác làm tăng tác dụng (Class I, IC) [18].