ĐẶT VẤN ĐỀ Trầm cảm là căn bệnh phổ biến hiện nay trên thế giới, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), năm 2020, có hơn 264 triệu ngƣời trên thế giới bị mắc chứng bệnh trầm cảm, khoảng 800 nghìn ngƣời tự tử liên quan căn bệnh này [130]. Do tính phổ biến và mức độ nghiêm trọng, các rối loạn trầm cảm đã trở thành một vấn đề lớn ảnh hƣởng đến sức khoẻ cộng đồng. Hiện nay trên thị trƣờng có các nhóm thuốc chống trầm cảm khác nhau nhƣ: các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricycle Antidepressants – TCA). Các thuốc ức chế men Monoamino Oxydase (MAOIs), các thuốc này hiện nay ít dùng do có nhiều biến chứng nguy hiểm.
Các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (Selective Serotonin Reuptake inhibitors SSRIs) [120]. Venlafaxin là một dẫn xuất của bicyclic phenylethylamin, có cấu trúc khác biệt với các thuốc chống trầm cảm khác, thuộc nhóm các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin và nonepinephrin (serotonin nonepinephrin reuptake inhibitors- SNRIs) [55], đƣợc đƣa vào sử dụng từ năm 1994 [86]. Venlafaxin đƣợc chỉ định điều trị bệnh trầm cảm, ngoài ra còn đƣợc dùng để điều trị bệnh rối loạn lo âu tổng quát (GAD) và cho thấy ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác. Venlafaxin đƣợc sử dụng để điều trị trong thời gian dài, có thời gian bán thải khoảng 5 giờ, khi sử dụng thuốc ở dạng qui ƣớc thì mỗi ngày phải dùng từ 2 đến 3 lần [19], [86].
Vì vậy rất phù hợp khi bào chế thuốc ở dạng giải phóng kéo dài, tránh cho ngƣời bệnh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày; giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, do đó giảm đƣợc tác dụng không mong muốn của thuốc đồng thời giúp bệnh nhân dễ tuân thủ phác đồ điều trị. Hệ thuốc GPKD phổ biến hiện nay là hệ cốt hoặc hệ màng bao khuếch tán GPKD. Các yếu tố nhƣ pH, thức ăn, các yếu tố sinh lý khác có thể tác động đến quá trình giải phóng thuốc từ các hệ này. Đối với hệ bơm thẩm thấu, thuốc giải phóng từ hệ độc lập với pH, nhu động ruột và các yếu tố sinh lý khác đồng thời có thể điều chỉnh đƣợc đặc tính giải phóng thuốc bằng cách tối ƣu hóa đặc tính hòa tan của dƣợc chất và các yếu tố khác của hệ [87].
Thực tế, trên thế giới đã có các công trình nghiên cứu bào chế venlafaxin dƣới dạng thuốc GPKD nhƣ viên nén dạng cốt, viên nang chứa các pellet bao 1 GPKD, hay dạng bơm thẩm thấu. Ở Việt Nam, hiện cũng có một số chế phẩm venlafaxin GPKD trên thị trƣờng nhƣng do nhập ngoại hoặc sản xuất nhƣợng quyền, chúng tôi chƣa thấy có công trình nghiên cứu nào về kỹ thuật bào chế viên venlafaxin GPKD đƣợc công bố. Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế viên venlafaxin GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu, có khả năng ứng dụng vào thực tiễn sản xuất là vấn đề cần thiết góp phần tạo ra một chế phẩm có nhiều ƣu điểm so với dạng bào chế khác. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu”.
Với các mục tiêu nhƣ sau: 1. Xây dựng đƣợc công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu. Xây dựng đƣợc tiêu chuẩn chất lƣợng và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu. Để thực hiện đƣợc các mục tiêu trên, luận án đã tiến hành các nội dung nghiên cứu: - Nghiên cứu tiền công thức bào chế viên nén velafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu; - Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu qui ƣớc; - Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp; - Xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế đƣợc; - Đánh giá độ ổn định của viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kép dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế đƣợc.
Đặc tính hóa lý Dạng dƣợc dụng là venlafaxin hydroclorid, tên khoa học: (R/S)-1-[2- (dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol hydroclorid, là thuốc chống trầm cảm không giống nhƣ những thuốc 3 vòng và các thuốc chống trầm cảm khác. Venlafaxin hydroclorid có công thức hóa học là C17H27NO2 HCl, khối lƣợng phân tử 313,87; cấu trúc hóa học nhƣ hình 1. Cấu trúc hóa học của venlafaxi hydroclorid Venlafaxin hydroclorid là bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, tan trong nƣớc, methanol và acid acetic, khó tan hoặc không tan trong aceton. Dạng thù hình của venlafaxin hydroclorid: dạng đa hình (đa tinh thể).
Độ tan trong nƣớc là 572 mg/ml. Theo phân loại sinh dƣợc học bào chế, venlafaxin hydroclorid đƣợc xếp vào nhóm I, là dƣợc chất có độ tan cao và tính thấm cao [34]. Khoảng nhiệt độ nóng chảy từ 115 đến 1170C [14]. Venlafaxin hydroclorid ổn định trong các điều kiện thông thƣờng.
Hằng số phân ly của venlafaxin pKa=9,6. Tác dụng dƣợc lý Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có tác dụng trên hoạt động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ƣơng. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin (ODV), là các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin, norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái hấp thu dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với 3 norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamin [24], [79].
Venlafaxin khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), nó ít hoặc không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau. Do đó, nó không tƣơng tác với các thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic. Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào tim và do vậy có thể tránh đƣợc độc tính lên tim nhƣ khi sử dụng các TCAs. Venlafaxin không ức chế hoạt động của monoamine oxidase.
Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi dùng trƣờng diễn. Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi điều trị với chỉ một liều đơn, đây là đặc tính mà venlafaxin đƣợc cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác [24], [79]. Giống nhƣ SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh natri nhanh do đó nó có phạm vi điều trị rộng. Dƣợc động học Các thông số dƣợc động học của venlafaxin đã đƣợc nghiên cứu trên những ngƣời tình nguyện khỏe mạnh với liều dùng từ 25 đến 150 mg/ngày.
Venlafaxin đƣợc hấp thu tốt qua đƣờng uống; ít nhất 92% của liều dùng đƣợc hấp thu. Venlafaxin HCl bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển hóa chính của nó là O-desmethylvenlafaxin (ODV) là chất cũng có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin nhƣ venlafaxin. Liên kết protein huyết tƣơng của venlafaxin và ODV lần lƣợt là 27% ± 2% và 30% ± 12% [126]. Venlafaxin và ODV đƣợc bài tiết qua đƣờng nƣớc tiểu.
Việc sử dụng venlafaxin cùng với thức ăn không ảnh tới độ hấp thu của venlafaxin và ODV, tuổi và giới tính cũng không ảnh hƣởng nhiều tới các thông số dƣợc động học của venlafaxin. Ở một số bệnh nhân sơ gan còn bù, dƣợc động học của cả venlafaxin và ODV đều bị ảnh hƣởng đáng kể, sự giảm cả về chuyển hóa venlafaxin và thải trừ ODV dẫn tới sự tăng nồng độ của cả hai chất trong huyết tƣơng, vì vậy cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân này. Nồng độ đỉnh của venlafaxin và ODV trong huyết tƣơng đạt đƣợc sau khi dùng thuốc lần lƣợt là 2 giờ và 4 giờ. Thời gian bán thải của venlafaxin và ODV là 5 và 11 giờ, vì vậy cần thiết phải sử dụng thuốc từ 2 đến 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu ở phạm vi có tác dụng [19], [86].
Chỉ định, liều dùng và cách dùng - Chỉ định: Sử dụng trong điều trị bệnh trầm cảm, bệnh lo âu toàn thể, bệnh lo sợ tiếp xúc xã hội. Điều trị các bệnh lo âu khác nhƣ: Bệnh ám ảnh – xung lực, chứng hoảng sợ, stress sau chấn thƣơng [2]. - Liều dùng và cách dùng: Liều dùng tính theo dạng venlafaxin base; liều lƣợng, cách dùng nhƣ sau [2]: Liều dùng đối với viên thông thƣờng là 75 mg/ngày, chia làm 2-3 lần, dùng trong bữa ăn. Tùy theo đáp ứng lâm sàng có thể tăng lên 150 mg/ngày, liều tối đa 225 mg/ngày.
Đối với bệnh trầm cảm nặng, liều khởi đầu có thể dùng tới 150 mg/ngày, cứ sau 2 - 3 ngày điều trị có thể tăng thêm 75 mg/ngày đến liều tối đa là 375 mg/ngày, sau đó liều phải giảm dần. Liều dùng đối với viên GPKD dùng ngày một lần, khởi đầu 75 mg/lần/ngày dùng trong bữa ăn. Liều dùng có thể tăng dần lên 75 mg/ngày sau từng khoảng thời gian ít nhất là 4 ngày đến khi đạt hiệu quả điều trị. Liều tối đa 225 mg/ngày.
Tác dụng không mong muốn Tác dụng không mong muốn thƣờng gặp: Nhức đầu, mất ngủ, buồn ngủ, chóng mặt, suy nhƣợc, lo âu, căng thẳng, kích động, ác mộng, hoang mang. Run rẩy, giãn mạch, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp phụ thuộc liều. Ngoài ra còn gặp buồn nôn, nôn, chán ăn, ăn không tiêu, đau bụng, tiêu chảy. Tăng hoặc giảm cân, tăng cholesterol máu, rối loạn chức năng sinh dục.
Ngứa, phát ban, khó thở. Chống chỉ định Mẫn cảm với thuốc. Các trƣờng hợp có nguy cơ cao về loạn nhịp tim, tăng huyết áp không kiểm soát đƣợc. Dùng đồng thời với IMAO.
Phụ nữ mang thai, trẻ em dƣới 18 tuổi [2]. Dạng thuốc và hàm lƣợng Viên nén, viên nang, hàm lƣợng tính theo venlafaxin base: 25 mg, 37,5 mg; 50 mg; 75 mg và 100 mg. Viên nén, viên nang giải phóng kéo dài, hàm lƣợng tính theo venlafaxin base: 37,5 mg; 75 mg; 150 mg và 225 mg. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng Việt Nam Ở Việt Nam hiện nay có một số chế phẩm venlafaxin nhƣ trong bảng 1.
Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng TT Biệt dƣợc Dạng bào chế, tá dƣợc Hàm lƣợng Nhà sản xuất venlafaxin 1 Efexor XR Viên nang chứa pellet; lõi pellet gồm 37,5 mg, 75 Pfizer; Mỹ MCC, hypromellose 2208, 3cps và mg, 150 mg 2910, 6cps. Pellet đƣợc bao màng EC (50 cps), GPKD kéo dài 24 giờ. 2 Veniz XR Viên nang chứa các pellet; lõi pellet 37,5mg Sun 37,5 gồm MCC, hypromellose. Pellet đƣợc Pharmaceutical bao màng EC, GPKD kéo dài 24 giờ.