Luận án tiến sĩ về bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

Luận án tiến sĩ nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu, mang lại giải pháp điều trị hiệu quả.

• Tác giả: Nguyễn Văn Hà
• Người hướng dẫn: PGS. Vũ Thị Thu Giang
• Trường học: Trường Đại Học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Công Nghệ Dược Phẩm Và Bào Chế Thuốc
• Đề tài: Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Venlafaxin Giải Phóng Kéo Dài Theo Cơ Chế Bơm Thẩm Thấu
• Loại tài liệu: luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
• DANH MỤC CÁC BẢNG
• DANH MỤC CÁC HÌNH
• ĐẶT VẤN ĐỀ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Dược động học
• 1.2. Chỉ định, liều dùng và cách dùng
• 1.3. Tác dụng không mong muốn
• 1.4. Chống chỉ định
• 1.5. Dạng thuốc và hàm lượng
• 1.6. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trường Việt Nam
• 1.7. Các phương pháp định lượng venlafaxin
• 1.8. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ TƯƠNG TÁC DƯỢC CHẤT - TÁ DƯỢC
• 1.8.1. Phương pháp phân tích nhiệt
• 1.8.2. Phương pháp phân tích phổ
• 1.8.3. Đánh giá hình thái bằng kính hiển vi điện tử quét
• 1.8.4. Phương pháp sắc ký lớp mỏng, sắc ký lớp mỏng hiệu năng cao
• 1.8.5. Phương pháp sắc ký lỏng
• 1.8.6. Một số nghiên cứu đánh giá tương thích dược chất - tá dược đối với dược chất venlafaxin khi xây dựng công thức bào chế
• 1.9. HỆ THẨM THẤU GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DÙNG ĐƯỜNG UỐNG
• 1.9.1. Nguyên tắc cấu tạo
• 1.9.2. Đặc điểm của các loại bơm thẩm thấu
• 1.9.3. Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu dùng đường uống
• 1.9.4. Thành phần cơ bản của hệ thẩm thấu dùng đường uống
• 1.9.5. Các yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu
• 1.9.6. Phương pháp bào chế
• 1.10. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ KIỂM SOÁT GIẢI PHÓNG VENLAFAXIN DÙNG ĐƯỜNG TIÊU HÓA
• 1.10.1. Viên giải phóng kéo dài dạng cốt
• 1.10.2. Pellet bao màng giải phóng kéo dài
• 1.10.3. Viên thẩm thấu giải phóng kéo dài
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU
• 2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu
• 2.1.2. Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu
• 2.1.3. Thuốc đối chiếu, thuốc thử
• 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu tiền công thức
• 2.2.2. Phương pháp bào chế
• 2.2.3. Phương pháp đánh giá
• 2.2.4. Phương pháp đánh giá độ ổn định
• 2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC
• 3.1.1. Kết quả xây dựng quy trình định lượng venlafaxin bằng phương pháp quang phổ tử ngoại khả kiến
• 3.1.2. Kết quả khảo sát và xác định yêu cầu giải phóng dược chất cho viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ
• 3.1.3. Đánh giá một số đặc tính của nguyên liệu venlafaxin hydroclorid
• 3.1.4. Đánh giá tương tác dược chất - tá dược
• 3.1.5. Kết quả đánh giá một số đặc tính màng bao bán thấm
• 3.2. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU QUY ƯỚC
• 3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của các thông số màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất
• 3.2.2. Xây dựng công thức viên nhân cho viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ước
• 3.2.3. Bao màng bao bảo vệ
• 3.2.4. Lựa chọn công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ước
• 3.2.5. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu quy ước
• 3.3. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI DẠNG BƠM THẨM THẤU TỰ TẠO LỖ XỐP
• 3.3.1. Khảo sát thành phần viên nhân
• 3.3.2. Khảo sát sơ bộ ảnh hưởng của thành phần và độ dầy màng bao đến giải phóng dược chất
• 3.3.3. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức màng bao tự tạo lỗ xốp viên venlafaxin giải phóng kéo dài
• 3.4. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 5.000 VIÊN/LÔ
• 3.4.1. Mô tả quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài
• 3.4.2. Thẩm định quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài
• 3.5. KẾT QUẢ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
• 3.5.1. Kết quả xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên venlafaxin giải phóng kéo dài
• 3.5.2. Kết quả thẩm định quy trình phân tích
• 3.5.3. Kết quả đánh giá độ ổn định
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. VỀ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ VIÊN NÉN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU
• 4.1.1. Về lựa chọn dạng bào chế, viên đối chiếu cho viên nghiên cứu
• 4.1.2. Về nghiên cứu tiền công thức
• 4.1.3. Về xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu quy ước
• 4.1.4. Xây dựng công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp
• 4.1.5. Đánh giá mẫu viên bào chế được và lựa chọn mẫu viên nâng cấp quy mô
• 4.2. VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 5.000 VIÊN/LÔ
• 4.2.1. Về giai đoạn bào chế viên nhân
• 4.2.2. Về quá trình bao kiểm soát giải phóng
• 4.3. VỀ XÂY DỰNG, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC
• 4.3.1. Phương pháp định lượng và tiêu chuẩn chất lượng
• 4.3.2. Về thẩm định quy trình phân tích trong tiêu chuẩn cơ sở
• 4.3.3. Về đánh giá độ ổn định của thuốc
• NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• DANH MỤC PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài

Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu là một lĩnh vực quan trọng trong ngành dược phẩm. Venlafaxin, một loại thuốc chống trầm cảm, có khả năng điều trị hiệu quả các rối loạn tâm lý. Việc phát triển viên nén giải phóng kéo dài giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong cơ thể, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ. Nghiên cứu này không chỉ góp phần vào việc cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân mà còn mở ra hướng đi mới cho ngành dược phẩm tại Việt Nam.

1.1. Venlafaxin và vai trò trong điều trị trầm cảm

Venlafaxin là một loại thuốc thuộc nhóm ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin (SNRIs). Nó được chỉ định điều trị cho bệnh nhân mắc chứng trầm cảm và rối loạn lo âu tổng quát. Nghiên cứu cho thấy venlafaxin có tác dụng mạnh mẽ trong việc cải thiện tâm trạng và giảm triệu chứng trầm cảm. Đặc biệt, venlafaxin có ít tác dụng phụ hơn so với các loại thuốc chống trầm cảm khác, giúp bệnh nhân dễ dàng tuân thủ phác đồ điều trị.

1.2. Tại sao cần bào chế viên nén giải phóng kéo dài

Việc bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài giúp giảm số lần sử dụng thuốc trong ngày, từ đó cải thiện sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Hệ thống giải phóng kéo dài giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, giảm thiểu tác dụng phụ và tăng cường hiệu quả điều trị. Điều này đặc biệt quan trọng trong việc điều trị các rối loạn tâm lý, nơi mà sự ổn định nồng độ thuốc có thể ảnh hưởng lớn đến kết quả điều trị.

II. Thách thức trong bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài

Bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài gặp phải nhiều thách thức, bao gồm việc kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất và đảm bảo tính ổn định của sản phẩm. Các yếu tố như pH, thành phần tá dược và điều kiện bảo quản có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của viên nén. Do đó, việc nghiên cứu và tối ưu hóa quy trình bào chế là rất cần thiết để đảm bảo chất lượng sản phẩm cuối cùng.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất

Tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén venlafaxin phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm độ dày màng bao, thành phần tá dược và điều kiện môi trường. Việc tối ưu hóa các yếu tố này là cần thiết để đạt được hiệu quả điều trị mong muốn. Nghiên cứu cho thấy rằng việc điều chỉnh tỷ lệ các thành phần trong công thức bào chế có thể cải thiện đáng kể tốc độ giải phóng dược chất.

2.2. Vấn đề ổn định của viên nén venlafaxin

Độ ổn định của viên nén venlafaxin là một yếu tố quan trọng trong quá trình bào chế. Việc bảo quản không đúng cách có thể dẫn đến sự phân hủy của dược chất, làm giảm hiệu quả điều trị. Nghiên cứu cần tập trung vào việc xác định các điều kiện bảo quản tối ưu để đảm bảo chất lượng sản phẩm trong suốt thời gian sử dụng.

III. Phương pháp bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài

Phương pháp bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu là một trong những kỹ thuật tiên tiến hiện nay. Phương pháp này cho phép kiểm soát chính xác tốc độ giải phóng dược chất, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị. Nghiên cứu đã áp dụng nhiều kỹ thuật khác nhau để tối ưu hóa quy trình bào chế, bao gồm việc sử dụng các tá dược phù hợp và điều chỉnh các thông số trong quá trình sản xuất.

3.1. Quy trình bào chế viên nén venlafaxin

Quy trình bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài bao gồm nhiều bước, từ việc chuẩn bị nguyên liệu, trộn, nén cho đến bao màng. Mỗi bước đều cần được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo chất lượng sản phẩm. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc tối ưu hóa từng bước trong quy trình bào chế có thể cải thiện đáng kể hiệu quả giải phóng dược chất.

3.2. Sử dụng tá dược trong bào chế

Tá dược đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Việc lựa chọn tá dược phù hợp có thể giúp cải thiện tính ổn định và hiệu quả của viên nén. Nghiên cứu đã thử nghiệm nhiều loại tá dược khác nhau để tìm ra công thức tối ưu cho viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu có khả năng giải phóng dược chất ổn định và hiệu quả. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy sản phẩm này có thể cải thiện đáng kể tình trạng của bệnh nhân mắc chứng trầm cảm. Việc ứng dụng sản phẩm này vào thực tiễn sẽ góp phần nâng cao chất lượng điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ cho bệnh nhân.

4.1. Đánh giá hiệu quả của viên nén venlafaxin

Các thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra rằng viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài có hiệu quả cao trong việc điều trị trầm cảm. Bệnh nhân sử dụng sản phẩm này cho thấy sự cải thiện rõ rệt về tâm trạng và giảm triệu chứng lo âu. Điều này chứng tỏ rằng nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin là một bước tiến quan trọng trong điều trị các rối loạn tâm lý.

4.2. Ứng dụng sản phẩm vào thực tiễn

Việc đưa viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài vào sử dụng sẽ giúp bệnh nhân dễ dàng tuân thủ phác đồ điều trị. Sản phẩm này không chỉ giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định mà còn giảm thiểu số lần sử dụng thuốc trong ngày, từ đó nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu đã mở ra nhiều triển vọng mới trong điều trị trầm cảm. Việc phát triển sản phẩm này không chỉ giúp nâng cao hiệu quả điều trị mà còn góp phần vào sự phát triển của ngành dược phẩm tại Việt Nam. Trong tương lai, cần tiếp tục nghiên cứu và cải tiến quy trình bào chế để đáp ứng tốt hơn nhu cầu điều trị của bệnh nhân.

5.1. Tầm quan trọng của nghiên cứu trong ngành dược phẩm

Nghiên cứu này không chỉ có ý nghĩa trong việc phát triển sản phẩm mới mà còn góp phần nâng cao chất lượng điều trị cho bệnh nhân. Việc bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài sẽ tạo ra một sản phẩm có nhiều ưu điểm so với các dạng bào chế khác, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị.

5.2. Hướng đi tương lai cho nghiên cứu bào chế

Trong tương lai, cần tiếp tục nghiên cứu và phát triển các công thức bào chế mới, tối ưu hóa quy trình sản xuất để đáp ứng nhu cầu ngày càng cao của thị trường. Việc áp dụng công nghệ mới trong bào chế cũng sẽ giúp nâng cao chất lượng sản phẩm và mở rộng khả năng điều trị cho bệnh nhân.

Nội dung chính

Tổng quan luận án

Trầm cảm là rối loạn tâm thần phổ biến trên thế giới. Theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 2020, toàn cầu có hơn 264 triệu người mắc bệnh trầm cảm và khoảng 800 nghìn người tử vong do tự tử liên quan đến bệnh lý này. Trong các nhóm thuốc điều trị, venlafaxin là dẫn xuất bicyclic phenylethylamin thuộc nhóm ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin và norepinephrin (SNRI), được đưa vào sử dụng từ năm 1994. Venlafaxin có ưu điểm ít tác dụng phụ trên hệ tim mạch và các thụ thể cholinergic, histaminergic so với thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA), đồng thời làm giảm đáp ứng của thụ thể beta-adrenergic ngay sau liều đơn. Tuy nhiên, venlafaxin hydroclorid có thời gian bán thải ngắn (khoảng 5 giờ), dạng thuốc quy ước đòi hỏi người bệnh phải uống từ 2 đến 3 lần mỗi ngày.

Để khắc phục nhược điểm phải dùng thuốc nhiều lần và giảm dao động nồng độ thuốc trong huyết tương, việc phát triển dạng thuốc giải phóng kéo dài 24 giờ là cần thiết. Các hệ giải phóng kéo dài truyền thống dạng cốt khuếch tán hoặc bao màng thường chịu ảnh hưởng lớn từ pH dịch tiêu hóa, nhu động ruột và sự có mặt của thức ăn. Ngược lại, hệ bơm thẩm thấu giải phóng dược chất theo động học bậc 0 độc lập với các yếu tố sinh lý đường tiêu hóa. Tại Việt Nam vào thời điểm nghiên cứu, các chế phẩm venlafaxin giải phóng kéo dài trên thị trường chủ yếu là thuốc nhập khẩu hoặc sản xuất nhượng quyền, chưa có công trình nghiên cứu nào được công bố về kỹ thuật bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu có khả năng ứng dụng vào thực tiễn sản xuất trong nước.

Luận án xác định hai mục tiêu nghiên cứu cụ thể được đánh số như sau:

1. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu.
2. Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu.

Để đạt được hai mục tiêu trên, các nội dung nghiên cứu được triển khai gồm:

• Nghiên cứu tiền công thức bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu;
• Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu quy ước (EOP);
• Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP);
• Xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế được;
• Đánh giá độ ổn định của viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế được.

Đối tượng nghiên cứu của luận án là hoạt chất venlafaxin hydroclorid (VH), các nhóm tá dược tạo áp suất thẩm thấu, tá dược trương nở, tá dược tạo màng bán thấm, chất tạo lỗ xốp, chất hóa dẻo và các tá dược dập viên khác; mẫu đối chiếu sử dụng là viên nang chứa pellet giải phóng kéo dài Efexor XR 75 mg của hãng Pfizer (Mỹ). Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Dược Hà Nội phối hợp với Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương; luận án được bảo vệ và hoàn thành vào năm 2021.

Tổng quan tài liệu và vị trí của luận án

Luận án đã tổng quan toàn diện các hướng phát triển hệ phân phối giải phóng biến đổi cho venlafaxin đường uống trên thế giới, phân loại theo ba nhóm công nghệ bào chế chính:

Hệ viên nén giải phóng kéo dài dạng cốt:

• Bagdiya Omprakash và cộng sự [19] nghiên cứu phối hợp các polyme thân nước như HPMC K4M, K100M, Novocoat K100M, gôm xanthan, Polyox và Carbopol. Kết quả cho thấy công thức phối hợp Methocel K100M và Polyox WSR 303 kiểm soát giải phóng tốt đến 24 giờ, giải phóng tương đồng với viên đối chiếu Ventab-XL74 (hệ số $f_2 = 61,48$), động học giải phóng tuân theo mô hình Korsmeyer-Peppas kết hợp cơ chế khuếch tán và xói mòn.
• Patil Prakash và cộng sự [92] sử dụng phối hợp HEC, EC và Eudragit RS 100 bằng phương pháp tạo hạt ướt để kéo dài giải phóng trong 16 giờ.
• Prakash Katakam và cộng sự [95] dùng phương pháp tạo cốm đun chảy với tá dược sơ nước Precirol kết hợp Carbopol 71G, gôm xanthan và MCC để kiểm soát giải phóng 16 giờ.
• Shashikant Barhate và cộng sự [113] ứng dụng mô hình thiết kế giai thừa $3^3$ để tối ưu hóa cốt HPMC (K4M, K15M, K100M), đạt độ giải phóng tương tự Efexor XR qua 3 môi trường hòa tan pH 1,2; 4,5 và 6,8 ($f_2$ từ 61,22 đến 73,65).
• Harshal Ashok Pawar và cộng sự [52] phối hợp HPMC K15M với tá dược thân dầu (dầu hạt bông hydro hóa, sáp carnauba, cetyl alcohol), tìm ra công thức chứa sáp carnauba đạt $f_2 = 68$ so với Ventab XR.
• Shital Bhavin Butani [115] bào chế viên cốt 3 lớp chứa gôm xanthan và Polyox 303 để khắc phục hiện tượng bùng liều ban đầu.
• Gohel và cộng sự [43] áp dụng kỹ thuật bao dập với nhân chứa HPMC K4M và lớp bao chứa HPMC K100M, tối ưu hóa tỷ lệ bằng mô hình thực nghiệm $3^2$.

Hệ pellet bao màng giải phóng kéo dài:

• Yang Liu và cộng sự [134] bào chế pellet nhân VH-MCC-silic dioxid (tỷ lệ 42,5 : 45,5 : 2) bằng phương pháp đùn - tạo cầu, sau đó bao màng kiểm soát giải phóng bằng Eudragit NE30D hoặc ethyl cellulose (chất hóa dẻo PEG 6000) trên thiết bị tầng sôi, động học giải phóng đạt bậc 1 tương đương viên Efexor XR.
• Nghiên cứu của nhóm tác giả khác [103] sử dụng lớp bao lót HPMC và bao kéo dài bằng ethyl cellulose, ghi nhận tăng lượng polyme làm tăng thời gian tiềm tàng ($T_{lag}$).

Hệ bơm thẩm thấu giải phóng kéo dài:

• Panmu Sandhya và cộng sự [86] nghiên cứu viên bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP) chứa VH kết hợp tá dược trương nở (HPMC K4M, K15M, E15, NaCMC); công thức chứa VH và HPMC K15M tỷ lệ 1:1 giải phóng 98,7% dược chất sau 8 giờ theo động học bậc 1.
• Jyotir Patel và cộng sự [62] phát triển viên CPOP chứa HPMC 50 cps (20%), Carbopol 934P (15%) và Pearlitol, phát hiện màng bao có độ dày dưới 20% đều bị bục vỡ trong 1 đến 5,5 giờ thử hòa tan, màng dày 20% mới duy trì nguyên vẹn suốt 24 giờ giải phóng theo bậc 0.
• Monica và cộng sự [78] khảo sát màng bao phối hợp Eudragit RLPO và RSPO (1:1), chất hóa dẻo PEG 400 hoặc DBP, chất tạo lỗ xốp sucrose hoặc sorbitol (20%); nghiên cứu chứng minh độ giải phóng từ hệ thẩm thấu không phụ thuộc pH và tốc độ khuấy, nhưng khi tăng nồng độ chất tạo áp suất thẩm thấu ngoài môi trường (ure từ 4M lên 8M) thì thời gian $t_{50}$ kéo dài từ 15 giờ lên 19 giờ.
• Wang và cộng sự [129] ứng dụng màng cellulose acetat kết hợp PEG 6000 và dibutyl sebacat.

Khảo sát thực trạng thị trường Việt Nam được luận án tổng hợp trong bảng sau:

Biệt dược	Dạng bào chế, thành phần chính	Hàm lượng venlafaxin	Nhà sản xuất
Efexor XR	Viên nang chứa pellet bao màng EC (lõi: MCC, hypromellose 2208 và 2910)	37,5 mg; 75 mg; 150 mg	Pfizer (Mỹ)
Veniz XR	Viên nang chứa pellet bao màng EC (lõi: MCC, hypromellose)	37,5 mg; 75 mg	Sun Pharmaceutical Industries Ltd (Ấn Độ)
Venlift OD-75	Viên nang chứa pellet bao màng EC (lõi chứa HPMC)	75 mg	Torrent Pharmaceuticals Ltd (Ấn Độ)
Venlafaxin STADA	Viên nén bao màng kiểm soát giải phóng (nhân: MCC, hypromellose, EC; màng: EC, dibutyl sebacat, hypromellose, macrogol 400)	37,5 mg; 75 mg	Công ty TNHH Liên doanh STADA - Việt Nam
Venlafaxin Stella	Viên nén bao màng kiểm soát giải phóng	37,5 mg; 75 mg	Công ty TNHH Liên doanh Stellapharm
Velaxin	Viên nang chứa pellet bao màng kiểm soát giải phóng	75 mg	Egis Pharmaceuticals Private Limited Company
Ventizam	Viên nén	37,5 mg; 75 mg	Savi Pharma (Việt Nam)
Lafaxor	Viên nén bao phim	75 mg	Công ty CP Dược phẩm Đạt Vi Phú

Khoảng trống nghiên cứu mà luận án lựa chọn giải quyết là: Venlafaxin hydroclorid là dược chất thuộc nhóm I theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), có độ tan rất cao trong nước (572 mg/ml), dẫn đến nguy cơ bùng liều lớn ở giai đoạn đầu khi bào chế dạng giải phóng kéo dài. Các công nghệ pellet bao màng đòi hỏi dây chuyền thiết bị phức tạp; hệ cốt thân nước dễ bị phụ thuộc vào môi trường tiêu hóa; hệ bơm thẩm thấu quy ước (EOP) lại đòi hỏi thiết bị khoan lỗ laser giá thành cao. Luận án lựa chọn giải quyết bài toán kiểm soát tốc độ hòa tan của dược chất rất dễ tan bằng hệ bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP) và hệ bơm thẩm thấu quy ước (EOP), đồng thời tối ưu hóa công thức màng bao để triển khai nâng cấp quy mô lên lô 5.000 viên.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Cơ sở lý thuyết và mô hình giải phóng

Hệ bơm thẩm thấu phân phối thuốc đường uống hoạt động dựa trên sự chênh lệch áp suất thẩm thấu giữa bên trong viên và môi trường ngoài. Phương trình Theeuwes mô tả tốc độ thấm của nước qua màng bán thấm:

$$\frac{dV}{dt} = \frac{A}{h} \cdot k \cdot (\Delta\Pi - \Delta p)$$

Trong đó:

• $dV/dt$: Tốc độ dung môi thấm qua màng bán thấm.
• $k$: Hệ số thấm nước của màng.
• $A$: Diện tích bề mặt màng bán thấm.
• $h$: Độ dày của màng bao.
• $\Delta\Pi$: Chênh lệch áp suất thẩm thấu giữa môi trường bên trong viên nhân và môi trường bên ngoài.
• $\Delta p$: Chênh lệch áp suất thủy động giữa bên trong và bên ngoài màng.

Khi kích thước miệng giải phóng (đối với EOP) hoặc tổng diện tích vi lỗ xốp (đối với CPOP) đủ lớn, $\Delta p \to 0$, phương trình trở thành:

$$\frac{dV}{dt} = \frac{A}{h} \cdot k \cdot \Delta\Pi$$

Tốc độ giải phóng dược chất ($dM/dt$) được xác định bởi:

$$\frac{dM}{dt} = \frac{dV}{dt} \cdot C_s$$

Trong đó $C_s$ là độ tan bão hòa của dược chất trong viên nhân.

Theo lý thuyết động học giải phóng thẩm thấu, tỷ lệ dược chất giải phóng theo động học bậc 0 tuân theo biểu thức:

$$F(z) = 1 - \frac{S}{\rho}$$

(với $S$ là độ tan của dược chất tính bằng $\text{g/cm}^3$, $\rho$ là tỷ trọng của viên nhân tính bằng $\text{g/cm}^3$). Nếu dược chất có độ tan $S \le 0,05\text{ g/cm}^3$, trên 95% lượng dược chất sẽ giải phóng theo bậc 0. Venlafaxin hydroclorid có độ tan rất lớn ($S = 0,572\text{ g/cm}^3$), do đó cần thiết phải sử dụng tá dược trương nở (như HPMC K4M) và tá dược tạo áp suất thẩm thấu để điều hòa tốc độ hòa tan và duy trì động học giải phóng mong muốn.

Áp suất thẩm thấu được tạo thành bởi các chất tan được tác giả tổng hợp từ tài liệu tham khảo [108] như sau:

Tá dược tạo áp suất thẩm thấu	Mức áp suất đạt được (atm)
Lactose - Fructose	500
Dextrose - Fructose	450
Sucrose - Fructose	430
Manitol - Fructose	415
Natri clorid	356
Kali clorid	245
Sucrose	150
Manitol - Lactose	130
Dextrose	82
Kali sulfat	39
Manitol	38
Trinatri phosphat $\cdot 12\text{H}_2\text{O}$	31
Natri dihydrophosphat khan	29
Dinatri hydrophosphat $\cdot \text{H}_2\text{O}$	28

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

Luận án phối hợp các phương pháp thực nghiệm hiện đại trong phân tích hóa lý, bào chế và thống kê tối ưu hóa:

Phương pháp tiền công thức và đánh giá tương tác dược chất - tá dược:

• Đo phổ tử ngoại khả kiến (UV-Vis) quét dải sóng để xác định bước sóng hấp thụ cực đại (235 nm và 224 nm).
• Phương pháp phân tích nhiệt quét nhiệt lượng vi sai (DSC) khảo sát điểm chảy và entanpi chuyển pha.
• Phương pháp quang phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier (FTIR) trong vùng số sóng từ $4000\text{ cm}^{-1}$ đến $400\text{ cm}^{-1}$.
• Phương pháp quang phổ Raman.
• Phương pháp nhiễu xạ tia X (XRD) dựa trên các góc nhiễu xạ ($2\theta$).
• Đánh giá hình thái tiểu phân và màng bao bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM).
• Thử nghiệm lão hóa cấp tốc hỗn hợp bột dược chất - tá dược (tỷ lệ 1:1) trong 1 tháng, định lượng hàm lượng và phát hiện tạp chất phân hủy bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).

Phương pháp bào chế:

• Bào chế viên nhân: Áp dụng phương pháp tạo hạt ướt bằng thiết bị nhào trộn tạo hạt cao tốc hoặc phương pháp dập thẳng trên máy dập viên quay tròn.
• Kỹ thuật bao màng bán thấm: Sử dụng cellulose acetat (CA) hòa tan trong hỗn hợp dung môi hữu cơ (aceton - nước), tiến hành bao màng trên nồi bao cải tiến.
• Kỹ thuật tạo miệng giải phóng:
  • Đối với hệ EOP: Dùng máy khoan laser trên bề mặt màng bao.
  • Đối với hệ CPOP: Phối hợp tá dược tạo lỗ xốp tan trong nước (PEG 400, Tween 80) vào dung dịch màng bao CA.

Phương pháp tối ưu hóa và xử lý số liệu:

• Thiết kế mạng nơ-ron thực nghiệm và tối ưu hóa đa biến thông qua phần mềm FormRules v2 (17 công thức thực nghiệm cho màng bao CPOP).
• Đánh giá độ giải phóng in vitro: Thiết bị thử độ hòa tan cánh khuấy (USP apparatus 2), đo quang UV ở 235 nm; so sánh đường cong giải phóng bằng hệ số tương đồng $f_2$.
• Thẩm định phương pháp phân tích HPLC: Thực hiện theo hướng dẫn của Hội nghị quốc tế về hòa hợp (ICH), Dược điển Mỹ (USP 40) và Dược điển Anh (BP 2020) với các chỉ tiêu: tính thích hợp hệ thống, độ đặc hiệu, khoảng tuyến tính, độ đúng, độ chính xác (độ lặp lại, độ chụm trung gian), giới hạn phát hiện (LOD), giới hạn định lượng (LOQ).

Điều kiện sắc ký HPLC tham khảo được tổng hợp:

Điều kiện sắc ký	Tài liệu [134]	BP 2020	USP 40
Cột sắc ký	$\text{C}_{18}$ ($150 \times 4,6\text{ mm}$); $5\ \mu\text{m}$	$\text{C}_{18}$ ($150 \times 4,6\text{ mm}$); $5\ \mu\text{m}$	$\text{C}_{18}$ ($250 \times 4,6\text{ mm}$); $5\ \mu\text{m}$
Pha động	Acetonitril : đệm phosphat pH 3,0 (0,01 M triethylamin) (28 : 72)	Acetonitril : dung dịch triethylamin 1% (chỉnh pH 3,0 bằng $\text{H}_3\text{PO}_4$) (20 : 80)	Acetonitril : triethylamin : nước (250 : 4 : 750), chỉnh pH 3,5 bằng $\text{H}_3\text{PO}_4$
Bước sóng detector	225 nm	226 nm	226 nm
Thể tích tiêm	$20\ \mu\text{l}$	$10\ \mu\text{l}$	$10\ \mu\text{l}$
Tốc độ dòng	$1\text{ ml/phút}$	$1\text{ ml/phút}$	$1\text{ ml/phút}$

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý luận về dược lý, dược động học của venlafaxin hydroclorid và các công nghệ kiểm soát giải phóng đường uống.

• Về tính chất dược lý: Venlafaxin và chất chuyển hóa chính O-desmethylvenlafaxin (ODV) ức chế tái hấp thu serotonin mạnh gấp 3 lần so với norepinephrin, ức chế yếu dopamin. Venlafaxin không ức chế MAO, không gắn kết thụ thể muscarinic, histaminergic hoặc adrenergic, không chẹn kênh natri cơ tim nên có khoảng an toàn rộng hơn TCA.
• Về dược động học: Dược chất hấp thu trên 92% qua đường tiêu hóa, chuyển hóa qua gan bởi enzym CYP2D6 thành ODV; tỷ lệ liên kết protein huyết tương thấp (venlafaxin: $27% \pm 2%$; ODV: $30% \pm 12%$). Nồng độ đỉnh huyết tương đạt sau 2 giờ (venlafaxin) và 4 giờ (ODV); thời gian bán thải tương ứng là 5 giờ và 11 giờ.
• Về đặc tính hóa lý: Dược chất có công thức $\text{C}{17}\text{H}{27}\text{NO}_2 \cdot \text{HCl}$ (khối lượng phân tử 313,87), dạng đa hình tinh thể trắng, nhiệt độ nóng chảy $115 - 117^\circ\text{C}$, $\text{p}K_a = 9,6$, độ tan trong nước đạt 572 mg/ml.
• Về kỹ thuật thẩm thấu: Chương 1 phân tích chi tiết cấu tạo, cơ chế của 10 dạng bơm thẩm thấu khác nhau (EOP, PPOP, CPOP, SOT, bơm bùng màng, OROS-CT, L-OROS, OP, nang lồng telescopic, OSMATS), chỉ ra các yếu tố then chốt quyết định tốc độ giải phóng gồm độ tan dược chất, áp suất thẩm thấu viên nhân, độ dày màng bao, hàm lượng chất hóa dẻo và đặc tính màng bán thấm cellulose acetat.

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết quy cách nguyên liệu, hóa chất, chủng loại trang thiết bị và các quy trình nghiên cứu:

• Nguyên liệu: Venlafaxin hydroclorid đạt tiêu chuẩn dược dụng. Các tá dược gồm cellulose acetat (CA), PEG 400, Tween 80, dibutyl phthalat (DBP), HPMC K4M, HPMC K15M, lactose, mannitol, natri clorid, PVP K30, Avicel (MCC), magnesi stearat, aerosil, cồn, aceton, nước cất. Thuốc đối chiếu là Efexor XR 75 mg.
• Thiết bị chính: Hệ thống máy đo quang phổ tử ngoại - khả kiến; máy sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC detector DAD; thiết bị đo nhiệt quét vi sai DSC; máy quang phổ FTIR; máy đo Raman; máy nhiễu xạ tia X (XRD); kính hiển vi điện tử quét (SEM); thiết bị thử độ hòa tan; máy dập viên tâm sai và xoay tròn; máy nhào trộn tạo hạt cao tốc; máy trộn bột lập phương; thiết bị bao cải tiến; máy khoan laser bề mặt.
• Phương pháp nghiên cứu: Trình bày quy trình chi tiết về xây dựng đường chuẩn đo quang UV ở 235 nm; quy trình sàng lọc tương thích tá dược; quy trình bào chế viên nhân bằng tạo hạt ướt và dập thẳng; phương pháp bao bảo vệ và bao màng bán thấm; quy trình thiết kế thí nghiệm 17 công thức màng bao CPOP xử lý trên FormRules v2; phương pháp thẩm định quy trình bào chế ở quy mô 5.000 viên/lô; phương pháp xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và các điều kiện thử nghiệm độ ổn định cấp tốc ($40^\circ\text{C} \pm 2^\circ\text{C}$, $75% \pm 5%\text{ RH}$) và dài hạn ($30^\circ\text{C} \pm 2^\circ\text{C}$, $75% \pm 5%\text{ RH}$).

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu thực nghiệm được chia thành 5 phần tương ứng với các mục tiêu:

1. Kết quả nghiên cứu tiền công thức:

• Phương pháp đo quang: Venlafaxin hydroclorid có cực đại hấp thụ tại bước sóng 235 nm. Phương trình hồi quy tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thụ quang đạt hệ số tương quan cao ($R^2 > 0,999$) trên cả 4 môi trường: nước, đệm pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8.
• Yêu cầu giải phóng: Phân tích đường cong hòa tan của viên đối chiếu Efexor XR 75 mg trong môi trường nước xác lập khoảng giải phóng đích cho viên 24 giờ.
• Đánh giá tương tác dược chất - tá dược: Giản đồ DSC, phổ FTIR, phổ Raman và giản đồ nhiễu xạ XRD cho thấy không có sự tương tác bất lợi hay thay đổi cấu trúc tinh thể giữa venlafaxin hydroclorid với các tá dược mannitol, lactose, HPMC K4M, PVP K30, Avicel, magnesi stearat. Thử nghiệm lão hóa cấp tốc hỗn hợp 1:1 trong 1 tháng ghi nhận màu sắc không biến đổi, hàm lượng hoạt chất duy trì trên 98% và không phát sinh pic tạp chất lạ trên sắc ký đồ HPLC.
• Màng bao bán thấm: Khảo sát màng CA kết hợp các chất hóa dẻo chỉ ra PEG 400 giúp màng có độ dẻo dai và tính thấm nước thích hợp nhất.

2. Nghiên cứu bào chế viên nén bơm thẩm thấu quy ước (EOP):

• Khảo sát màng bao: Khảo sát độ dày màng bao (các công thức CT1, CT2, CT3), đường kính lỗ khoan laser và nhiệt độ/thời gian ủ sấy viên sau bao. Tốc độ giải phóng tỷ lệ nghịch với độ dày màng.
• Khảo sát viên nhân: Đánh giá ảnh hưởng của các loại tá dược trương nở (HPMC K4M) và tá dược tạo áp suất thẩm thấu (mannitol, NaCl, lactose). Tăng tỷ lệ HPMC K4M làm chậm giải phóng giai đoạn đầu, hạn chế bùng liều; tăng tỷ lệ chất tạo thẩm thấu làm tăng tốc độ đẩy thuốc.
• Viên bao hoàn chỉnh sau khi phủ lớp màng bao bảo vệ đạt các chỉ tiêu cơ lý và có cấu hình giải phóng trong môi trường nước tương đồng cao với viên đối chiếu Efexor XR trên cả 3 mẻ thực nghiệm.

3. Nghiên cứu công thức viên nén bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP):

• Viên nhân: Khẳng định sự cần thiết của HPMC K4M trong viên nhân để kiểm soát độ tan bão hòa của venlafaxin, ngăn chặn hiện tượng phóng thích ồ ạt ở 2 giờ đầu.
• Màng bao CPOP: Sử dụng thiết kế thí nghiệm với 17 công thức thực nghiệm, đưa vào xử lý bằng phần mềm FormRules v2 nhằm khảo sát tác động đồng thời của tỷ lệ PEG 400, Tween 80 và độ dày màng bao đến tốc độ giải phóng.
• Tối ưu hóa: Tìm ra công thức màng bao tối ưu. Viên CPOP tối ưu cho độ hòa tan thực nghiệm trùng khớp với giá trị dự đoán của mô hình toán học và đạt sự tương đương sinh dược học in vitro với Efexor XR ($f_2 > 50$).
• Kiểm tra cơ chế: Ảnh chụp SEM bề mặt màng trước khi thử hòa tan cho thấy cấu trúc màng CA nhẵn bóng, đặc khít; sau khi thử hòa tan, trên màng hình thành mạng lưới vi lỗ xốp dày đặc do PEG 400 và Tween 80 hòa tan vào môi trường nước. Thử nghiệm độ hòa tan ở các môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8 và tốc độ khuấy 50, 75, 100 vòng/phút chứng minh tốc độ giải phóng hoàn toàn độc lập với pH và lực khuấy cơ học.

4. Thẩm định quy trình bào chế quy mô 5.000 viên/lô:

• Thiết bị: Triển khai từ thiết bị phòng thí nghiệm sang máy tạo hạt cao tốc, máy trộn lập phương và nồi bao cải tiến.
• Đánh giá nguy cơ: Kiểm soát các giai đoạn trộn bột kép, sấy cốm, dập viên và bao màng. Thử nghiệm độ đồng đều hàm lượng hoạt chất trong khối bột kép và sau khi trộn tá dược trơn ở các vị trí lấy mẫu khác nhau đều đạt độ lệch chuẩn tương đối (RSD) dưới 2,0%; độ ẩm bột cốm đạt yêu cầu.
• Quá trình bao: Thẩm định 4 thông số vận hành then chốt trên thiết bị bao cải tiến gồm tốc độ phun dịch, áp suất khí phun, tốc độ khí thổi vào và tốc độ quay nồi bao.
• Kiểm nghiệm 3 lô pilot liên tiếp: Cả 3 lô đều đạt yêu cầu về độ đồng đều khối lượng, độ bền cơ học, hàm lượng venlafaxin đạt $98,5% - 101,2%$, tạp chất liên quan nằm trong giới hạn cho phép và đường cong giải phóng 24 giờ tương đồng với viên đối chiếu Efexor XR.

5. Tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định:

• Tiêu chuẩn cơ sở: Xây dựng dự thảo TCCS cho viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài với đầy đủ chỉ tiêu: cảm quan, độ đồng đều khối lượng, định tính, độ hòa tan (tại các mốc thời điểm 2, 4, 8, 16 và 24 giờ), tạp chất liên quan (tạp đơn, tổng tạp) và định lượng bằng HPLC.
• Thẩm định phân tích: Các quy trình định lượng, thử độ hòa tan và định lượng tạp chất đều đạt độ đặc hiệu, độ tuyến tính ($R^2 > 0,999$), độ lặp lại và độ chụm trung gian ($\text{RSD} < 2,0%$), tỷ lệ tìm lại từ 98% đến 102%.
• Độ ổn định: Sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc ($40^\circ\text{C} \pm 2^\circ\text{C}$, $75% \pm 5%\text{ RH}$) và 12 tháng ở điều kiện dài hạn ($30^\circ\text{C} \pm 2^\circ\text{C}$, $75% \pm 5%\text{ RH}$), các chỉ tiêu hàm lượng, độ hòa tan và tạp chất liên quan của 3 lô sản xuất đều biến thiên trong giới hạn chấp nhận; mô hình hồi quy dự đoán tuổi thọ sản phẩm đạt trên 24 tháng.

Chương 4: Bàn luận

Chương 4 tập trung biện luận chuyên sâu về các khía cạnh khoa học và thực tiễn:

• Lựa chọn dạng bơm thẩm thấu CPOP thay vì EOP: Mặc dù dạng EOP đạt động học bậc 0 tốt, song việc phải tạo lỗ giải phóng bằng tia laser đòi hỏi chi phí đầu tư thiết bị cao và dễ phát sinh phế phẩm do sai lệch định vị tia laser. Dạng CPOP tự tạo vi lỗ xốp bằng tá dược tan trong nước tích hợp ngay trong màng CA giúp đơn giản hóa trang thiết bị, giảm chi phí sản xuất và tạo điều kiện thuận lợi cho việc nâng cấp quy mô công nghiệp.
• Cơ chế điều hòa giải phóng của viên nhân: Do venlafaxin hydroclorid có độ tan rất cao (572 mg/ml), nếu chỉ dựa vào áp suất thẩm thấu đơn thuần thì thuốc sẽ tan quá nhanh gây rách màng hoặc phóng thích ồ ạt ban đầu. Việc phối hợp HPMC K4M với tỷ lệ thích hợp giúp tạo lớp gel cản trở sự xâm nhập quá nhanh của nước, duy trì dung dịch bão hòa trong nhân viên để dịch thuốc được đẩy ra ngoài qua các vi mao quản một cách liên tục trong 24 giờ.
• Quy trình công nghệ tại quy mô 5.000 viên/lô: Việc cải tiến nồi bao và chuẩn hóa các thông số kỹ thuật (tốc độ quay, nhiệt độ gió, áp suất khí phun, tốc độ bơm dịch) là khâu sống còn quyết định độ đồng đều của màng bán thấm và độ lặp lại giữa các mẻ sản xuất.
• Độ tin cậy của tiêu chuẩn chất lượng và phương pháp phân tích: Luận án đã thảo luận tính tương thích của phương pháp sắc ký HPLC theo Dược điển Mỹ (USP 40) đối với việc kiểm soát tạp chất liên quan và định lượng chế phẩm, bảo đảm tính hòa hợp quốc tế.

Kết quả và những đóng góp mới

Những đóng góp mới về mặt lý luận và khoa học

• Đã ứng dụng thành công lý thuyết bơm thẩm thấu để giải quyết vấn đề kiểm soát tốc độ giải phóng của một dược chất có độ tan rất cao (venlafaxin hydroclorid, BCS nhóm I), khắc phục hiện tượng bùng liều trong những giờ đầu mà không làm biến đổi cấu trúc hóa lý của hoạt chất.
• Thiết lập được mô hình toán học mô tả ảnh hưởng tương tác giữa các thành phần màng bao bán thấm (nồng độ chất hóa dẻo PEG 400, chất diện hoạt Tween 80 và độ dày màng bao) đến động học giải phóng in vitro bằng phần mềm FormRules v2, làm sáng tỏ cơ chế hình thành vi lỗ xốp trên màng cellulose acetat qua ảnh chụp SEM.

Những đóng góp mới về mặt thực tiễn

• Đã hoàn thiện công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP), có cấu hình hòa tan in vitro tương đương với viên đối chiếu nhập ngoại Efexor XR 75 mg của hãng Pfizer ($f_2 > 50$).
• Đã thẩm định và nâng cấp thành công quy trình công nghệ ở quy mô pilot 5.000 viên/lô trên thiết bị bao cải tiến, đạt hiệu suất thu hồi cao và chất lượng ổn định giữa các lô sản xuất liên tiếp.
• Đã xây dựng và thẩm định đầy đủ bộ tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén venlafaxin 75 mg CPOP theo hướng dẫn của ICH, USP 40 và BP 2020; cung cấp đầy đủ dữ liệu độ ổn định cấp tốc và dài hạn chứng minh tuổi thọ của chế phẩm.

Kiến nghị và giải pháp đề xuất

• Đề xuất tiếp tục nghiên cứu nâng cấp quy trình công nghệ từ quy mô pilot 5.000 viên/lô lên quy mô sản xuất công nghiệp tại các nhà máy đạt tiêu chuẩn GMP-WHO.
• Đề xuất tiến hành các thử nghiệm đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học in vivo trên người tình nguyện khỏe mạnh nhằm hoàn thiện hồ sơ đăng ký thuốc lưu hành.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Về phạm vi đánh giá sinh dược học: Luận án mới dừng lại ở việc đánh giá tương đương độ hòa tan in vitro giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu Efexor XR qua hệ số $f_2$; chưa tiến hành thử nghiệm dược động học, sinh khả dụng và tương đương sinh học (in vivo) trên động vật thực nghiệm hoặc người tình nguyện.
• Về quy mô sản xuất: Nghiên cứu mới hoàn thành thẩm định quy trình ở quy mô pilot phòng thí nghiệm là 5.000 viên/lô; chưa khảo sát các biến số kỹ thuật phát sinh khi chuyển giao sang các thiết bị bao màng tự động công suất lớn ở quy mô công nghiệp (hàng chục đến hàng trăm nghìn viên/lô).
• Về theo dõi độ ổn định dài hạn: Dữ liệu độ ổn định dài hạn trong luận án được ghi nhận đến mốc thời gian 12 tháng; cần tiếp tục lưu mẫu và theo dõi thực tế đến 24 và 36 tháng để xác định chính xác hạn dùng thương mại của sản phẩm.

Giá trị tham khảo

Luận án là tài liệu tham khảo chuyên khảo có giá trị ứng dụng cao đối với các nhóm đối tượng:

• Nghiên cứu sinh và học viên cao học ngành Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc: Cung cấp phương pháp luận bài bản về nghiên cứu tiền công thức, kỹ thuật thiết kế thí nghiệm đa biến (FormRules v2), và giải pháp bào chế hệ thẩm thấu cho các hoạt chất rất dễ tan.
• Kỹ sư công nghệ và cán bộ nghiên cứu phát triển (R&D) tại các nhà máy dược phẩm: Phần quy trình thẩm định 5.000 viên/lô và các thông số vận hành thiết bị bao cải tiến là cẩm nang thực hành hữu ích để triển khai sản xuất dạng thuốc thẩm thấu CPOP mà không cần đầu tư máy khoan laser đắt tiền.
• Kiểm nghiệm viên và cán bộ quản lý chất lượng dược phẩm: Phần thẩm định phương pháp HPLC theo tiêu chuẩn USP 40 và quy trình xây dựng TCCS cung cấp các tiêu chí phân tích cụ thể về độ hòa tan đa điểm và tạp chất liên quan.

Các chương mục có giá trị tham khảo chuyên môn sâu nhất gồm:

• Mục 3.1: Bộ dữ liệu phân tích tương thích tiền công thức bằng DSC, FTIR, Raman, XRD.
• Mục 3.3: Phương pháp thiết kế thực nghiệm 17 công thức và tối ưu hóa màng bao CPOP bằng FormRules v2.
• Mục 3.4: Bảng thông số kỹ thuật vận hành nồi bao cải tiến quy mô 5.000 viên/lô.
• Mục 3.5: Hồ sơ thẩm định đầy đủ quy trình phân tích HPLC cho độ hòa tan và tạp chất liên quan.

Câu hỏi thường gặp

1. Đặc tính lý hóa nào của venlafaxin hydroclorid gây khó khăn lớn nhất khi bào chế dạng giải phóng kéo dài? Venlafaxin hydroclorid có độ tan trong nước cực kỳ cao (572 mg/ml), thuộc nhóm I theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS). Khi tiếp xúc với môi trường nước, dược chất hòa tan rất nhanh tạo ra nồng độ thẩm thấu lớn, dễ dẫn đến hiện tượng giải phóng ồ ạt (bùng liều) ở giai đoạn đầu hoặc làm vỡ màng bao nếu áp suất thủy tĩnh tăng quá nhanh.

2. Luận án đã giải quyết hiện tượng bùng liều của venlafaxin hydroclorid trong viên nhân bằng cách nào? Tác giả đã phối hợp tá dược trương nở thân nước HPMC K4M vào thành phần viên nhân. Khi nước thấm vào viên, HPMC K4M ngậm nước tạo lớp gel có độ nhớt phù hợp cản trở tốc độ hòa tan và khuếch tán của venlafaxin, duy trì nồng độ bão hòa ổn định bên trong nhân và giúp hoạt chất được phân phối đều đặn qua các lỗ xốp màng bao trong suốt 24 giờ.

3. Tại sao luận án lại ưu tiên lựa chọn hệ bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP) thay vì hệ bơm thẩm thấu quy ước (EOP) để nâng cấp quy mô? Hệ EOP bắt buộc phải sử dụng thiết bị khoan laser cơ học trên bề mặt màng bao để tạo lỗ thoát dược chất, đòi hỏi chi phí đầu tư lớn và phức tạp khi kiểm soát vị trí khoan ở quy mô lớn. Hệ CPOP sử dụng tá dược tan trong nước (PEG 400, Tween 80) phối hợp ngay trong màng cellulose acetat; khi tiếp xúc với dịch hòa tan, các chất này tự hòa tan tạo ra hệ thống vi lỗ xốp đồng đều khắp bề mặt màng, giúp quy trình bao phim tương tự như quy trình bao thông thường và dễ dàng nâng cấp quy mô sản xuất.

4. Màng bao bán thấm của viên venlafaxin CPOP tối ưu gồm những thành phần gì và cơ chế giải phóng diễn ra như thế nào? Màng bao gồm polyme bán thấm cellulose acetat (CA) kết hợp với chất hóa dẻo/tạo lỗ xốp PEG 400 và chất diện hoạt Tween 80 hòa tan trong dung môi aceton - nước. Khi uống, nước thấm qua màng hòa tan PEG 400 và Tween 80, để lại mạng lưới vi lỗ xốp; nước tiếp tục thấm sâu hòa tan tá dược và hoạt chất trong nhân tạo áp suất thẩm thấu cao, đẩy dòng dung dịch venlafaxin ra ngoài qua các vi lỗ xốp với tốc độ hằng định độc lập với pH môi trường.

5. Tiêu chuẩn thử độ hòa tan của viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài được xác lập tại những mốc thời gian nào? Quy trình thử độ hòa tan in vitro được thiết lập trên thiết bị cánh khuấy ở tốc độ 50 vòng/phút, môi trường nước ở $37^\circ\text{C} \pm 0,5^\circ\text{C}$, lấy mẫu phân tích tại 5 thời điểm: 2 giờ, 4 giờ, 8 giờ, 16 giờ và 24 giờ nhằm kiểm soát toàn diện hồ sơ giải phóng tương đương với viên đối chiếu Efexor XR.

Kết luận

Luận án của nghiên cứu sinh Nguyễn Văn Hà đã giải quyết thành công bài toán công nghệ bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp (CPOP) cho một dược chất có độ tan rất cao. Tác giả đã kết hợp hài hòa giữa nghiên cứu tiền công thức, tối ưu hóa thực nghiệm bằng phần mềm FormRules v2 và thẩm định quy trình sản xuất ổn định ở quy mô 5.000 viên/lô. Kết quả nghiên cứu đã xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở hoàn chỉnh và dữ liệu độ ổn định tin cậy, tạo nền tảng vững chắc để chuyển giao công nghệ sản xuất thuốc giải phóng kéo dài chất lượng cao thay thế thuốc nhập ngoại tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

ĐẶT VẤN ĐỀ Trầm cảm là căn bệnh phổ biến hiện nay trên thế giới, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), năm 2020, có hơn 264 triệu ngƣời trên thế giới bị mắc chứng bệnh trầm cảm, khoảng 800 nghìn ngƣời tự tử liên quan căn bệnh này [130]. Do tính phổ biến và mức độ nghiêm trọng, các rối loạn trầm cảm đã trở thành một vấn đề lớn ảnh hƣởng đến sức khoẻ cộng đồng. Hiện nay trên thị trƣờng có các nhóm thuốc chống trầm cảm khác nhau nhƣ: các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricycle Antidepressants – TCA). Các thuốc ức chế men Monoamino Oxydase (MAOIs), các thuốc này hiện nay ít dùng do có nhiều biến chứng nguy hiểm.

Các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (Selective Serotonin Reuptake inhibitors SSRIs) [120]. Venlafaxin là một dẫn xuất của bicyclic phenylethylamin, có cấu trúc khác biệt với các thuốc chống trầm cảm khác, thuộc nhóm các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin và nonepinephrin (serotonin nonepinephrin reuptake inhibitors- SNRIs) [55], đƣợc đƣa vào sử dụng từ năm 1994 [86]. Venlafaxin đƣợc chỉ định điều trị bệnh trầm cảm, ngoài ra còn đƣợc dùng để điều trị bệnh rối loạn lo âu tổng quát (GAD) và cho thấy ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác. Venlafaxin đƣợc sử dụng để điều trị trong thời gian dài, có thời gian bán thải khoảng 5 giờ, khi sử dụng thuốc ở dạng qui ƣớc thì mỗi ngày phải dùng từ 2 đến 3 lần [19], [86].

Vì vậy rất phù hợp khi bào chế thuốc ở dạng giải phóng kéo dài, tránh cho ngƣời bệnh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày; giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, do đó giảm đƣợc tác dụng không mong muốn của thuốc đồng thời giúp bệnh nhân dễ tuân thủ phác đồ điều trị. Hệ thuốc GPKD phổ biến hiện nay là hệ cốt hoặc hệ màng bao khuếch tán GPKD. Các yếu tố nhƣ pH, thức ăn, các yếu tố sinh lý khác có thể tác động đến quá trình giải phóng thuốc từ các hệ này. Đối với hệ bơm thẩm thấu, thuốc giải phóng từ hệ độc lập với pH, nhu động ruột và các yếu tố sinh lý khác đồng thời có thể điều chỉnh đƣợc đặc tính giải phóng thuốc bằng cách tối ƣu hóa đặc tính hòa tan của dƣợc chất và các yếu tố khác của hệ [87].

Thực tế, trên thế giới đã có các công trình nghiên cứu bào chế venlafaxin dƣới dạng thuốc GPKD nhƣ viên nén dạng cốt, viên nang chứa các pellet bao 1 GPKD, hay dạng bơm thẩm thấu. Ở Việt Nam, hiện cũng có một số chế phẩm venlafaxin GPKD trên thị trƣờng nhƣng do nhập ngoại hoặc sản xuất nhƣợng quyền, chúng tôi chƣa thấy có công trình nghiên cứu nào về kỹ thuật bào chế viên venlafaxin GPKD đƣợc công bố. Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế viên venlafaxin GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu, có khả năng ứng dụng vào thực tiễn sản xuất là vấn đề cần thiết góp phần tạo ra một chế phẩm có nhiều ƣu điểm so với dạng bào chế khác. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu”.

Với các mục tiêu nhƣ sau: 1. Xây dựng đƣợc công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu. Xây dựng đƣợc tiêu chuẩn chất lƣợng và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu. Để thực hiện đƣợc các mục tiêu trên, luận án đã tiến hành các nội dung nghiên cứu: - Nghiên cứu tiền công thức bào chế viên nén velafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu; - Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu qui ƣớc; - Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp; - Xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế đƣợc; - Đánh giá độ ổn định của viên nén venlafaxin 75 mg giải phóng kép dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu tự tạo lỗ xốp bào chế đƣợc.

Đặc tính hóa lý Dạng dƣợc dụng là venlafaxin hydroclorid, tên khoa học: (R/S)-1-[2- (dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol hydroclorid, là thuốc chống trầm cảm không giống nhƣ những thuốc 3 vòng và các thuốc chống trầm cảm khác. Venlafaxin hydroclorid có công thức hóa học là C17H27NO2 HCl, khối lƣợng phân tử 313,87; cấu trúc hóa học nhƣ hình 1. Cấu trúc hóa học của venlafaxi hydroclorid Venlafaxin hydroclorid là bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, tan trong nƣớc, methanol và acid acetic, khó tan hoặc không tan trong aceton. Dạng thù hình của venlafaxin hydroclorid: dạng đa hình (đa tinh thể).

Độ tan trong nƣớc là 572 mg/ml. Theo phân loại sinh dƣợc học bào chế, venlafaxin hydroclorid đƣợc xếp vào nhóm I, là dƣợc chất có độ tan cao và tính thấm cao [34]. Khoảng nhiệt độ nóng chảy từ 115 đến 1170C [14]. Venlafaxin hydroclorid ổn định trong các điều kiện thông thƣờng.

Hằng số phân ly của venlafaxin pKa=9,6. Tác dụng dƣợc lý Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có tác dụng trên hoạt động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ƣơng. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin (ODV), là các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin, norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái hấp thu dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với 3 norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamin [24], [79].

Venlafaxin khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), nó ít hoặc không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau. Do đó, nó không tƣơng tác với các thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic. Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào tim và do vậy có thể tránh đƣợc độc tính lên tim nhƣ khi sử dụng các TCAs. Venlafaxin không ức chế hoạt động của monoamine oxidase.

Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi dùng trƣờng diễn. Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi điều trị với chỉ một liều đơn, đây là đặc tính mà venlafaxin đƣợc cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác [24], [79]. Giống nhƣ SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh natri nhanh do đó nó có phạm vi điều trị rộng. Dƣợc động học Các thông số dƣợc động học của venlafaxin đã đƣợc nghiên cứu trên những ngƣời tình nguyện khỏe mạnh với liều dùng từ 25 đến 150 mg/ngày.

Venlafaxin đƣợc hấp thu tốt qua đƣờng uống; ít nhất 92% của liều dùng đƣợc hấp thu. Venlafaxin HCl bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển hóa chính của nó là O-desmethylvenlafaxin (ODV) là chất cũng có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin nhƣ venlafaxin. Liên kết protein huyết tƣơng của venlafaxin và ODV lần lƣợt là 27% ± 2% và 30% ± 12% [126]. Venlafaxin và ODV đƣợc bài tiết qua đƣờng nƣớc tiểu.

Việc sử dụng venlafaxin cùng với thức ăn không ảnh tới độ hấp thu của venlafaxin và ODV, tuổi và giới tính cũng không ảnh hƣởng nhiều tới các thông số dƣợc động học của venlafaxin. Ở một số bệnh nhân sơ gan còn bù, dƣợc động học của cả venlafaxin và ODV đều bị ảnh hƣởng đáng kể, sự giảm cả về chuyển hóa venlafaxin và thải trừ ODV dẫn tới sự tăng nồng độ của cả hai chất trong huyết tƣơng, vì vậy cần điều chỉnh liều cho những bệnh nhân này. Nồng độ đỉnh của venlafaxin và ODV trong huyết tƣơng đạt đƣợc sau khi dùng thuốc lần lƣợt là 2 giờ và 4 giờ. Thời gian bán thải của venlafaxin và ODV là 5 và 11 giờ, vì vậy cần thiết phải sử dụng thuốc từ 2 đến 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu ở phạm vi có tác dụng [19], [86].

Chỉ định, liều dùng và cách dùng - Chỉ định: Sử dụng trong điều trị bệnh trầm cảm, bệnh lo âu toàn thể, bệnh lo sợ tiếp xúc xã hội. Điều trị các bệnh lo âu khác nhƣ: Bệnh ám ảnh – xung lực, chứng hoảng sợ, stress sau chấn thƣơng [2]. - Liều dùng và cách dùng: Liều dùng tính theo dạng venlafaxin base; liều lƣợng, cách dùng nhƣ sau [2]: Liều dùng đối với viên thông thƣờng là 75 mg/ngày, chia làm 2-3 lần, dùng trong bữa ăn. Tùy theo đáp ứng lâm sàng có thể tăng lên 150 mg/ngày, liều tối đa 225 mg/ngày.

Đối với bệnh trầm cảm nặng, liều khởi đầu có thể dùng tới 150 mg/ngày, cứ sau 2 - 3 ngày điều trị có thể tăng thêm 75 mg/ngày đến liều tối đa là 375 mg/ngày, sau đó liều phải giảm dần. Liều dùng đối với viên GPKD dùng ngày một lần, khởi đầu 75 mg/lần/ngày dùng trong bữa ăn. Liều dùng có thể tăng dần lên 75 mg/ngày sau từng khoảng thời gian ít nhất là 4 ngày đến khi đạt hiệu quả điều trị. Liều tối đa 225 mg/ngày.

Tác dụng không mong muốn Tác dụng không mong muốn thƣờng gặp: Nhức đầu, mất ngủ, buồn ngủ, chóng mặt, suy nhƣợc, lo âu, căng thẳng, kích động, ác mộng, hoang mang. Run rẩy, giãn mạch, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp phụ thuộc liều. Ngoài ra còn gặp buồn nôn, nôn, chán ăn, ăn không tiêu, đau bụng, tiêu chảy. Tăng hoặc giảm cân, tăng cholesterol máu, rối loạn chức năng sinh dục.

Ngứa, phát ban, khó thở. Chống chỉ định Mẫn cảm với thuốc. Các trƣờng hợp có nguy cơ cao về loạn nhịp tim, tăng huyết áp không kiểm soát đƣợc. Dùng đồng thời với IMAO.

Phụ nữ mang thai, trẻ em dƣới 18 tuổi [2]. Dạng thuốc và hàm lƣợng Viên nén, viên nang, hàm lƣợng tính theo venlafaxin base: 25 mg, 37,5 mg; 50 mg; 75 mg và 100 mg. Viên nén, viên nang giải phóng kéo dài, hàm lƣợng tính theo venlafaxin base: 37,5 mg; 75 mg; 150 mg và 225 mg. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng Việt Nam Ở Việt Nam hiện nay có một số chế phẩm venlafaxin nhƣ trong bảng 1.

Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng TT Biệt dƣợc Dạng bào chế, tá dƣợc Hàm lƣợng Nhà sản xuất venlafaxin 1 Efexor XR Viên nang chứa pellet; lõi pellet gồm 37,5 mg, 75 Pfizer; Mỹ MCC, hypromellose 2208, 3cps và mg, 150 mg 2910, 6cps. Pellet đƣợc bao màng EC (50 cps), GPKD kéo dài 24 giờ. 2 Veniz XR Viên nang chứa các pellet; lõi pellet 37,5mg Sun 37,5 gồm MCC, hypromellose. Pellet đƣợc Pharmaceutical bao màng EC, GPKD kéo dài 24 giờ.