Chương 1: TỔNG QUAN 1. Tổng quan về fenofibrat 1. Công thức hóa học Hình 1. Công thức cấu tạo của fenofibrat Công thức phân tử: C20H21ClO4 Khối lượng phân tử: 360,83 g/mol Tên khoa học:1-methylethyl 2-[4-(4-clorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoat [2].
Tính chất lý hóa Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Độ tan: Thực tế không tan trong nước, rất dễ tan trong methylen clorid, khó tan trong ethanol 96 %. Nhiệt độ nóng chảy: 79 – 82oC [2]. Thân dầu, hệ số phân bố dầu/nước logP = 5,24 [29].
Đặc điểm dược động học Fenofibrat hấp thu được trên toàn bộ đường tiêu hóa: 69% ở dạ dày, 73% ở đoạn ruột non gần, 66% ở đoạn ruột non xa, 22% ở đại tràng bất kể tình trạng dinh dưỡng của đường tiêu hóa [26]. Sau khi hấp thu, thuốc nhanh chóng thủy phân thành acid fenofibric là chất có hoạt tính, chất này được gắn tới 99% vào albumin huyết tương và nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện khoảng 5 giờ sau khi uống thuốc. Ở người có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải trong huyết tương của acid fenofibric vào khoảng 20 giờ nhưng thời gian này tăng lên rất nhiều ở người mắc bệnh thận và acid fenofibric tích lũy đáng kể ở người suy thận uống FENO hàng ngày. Acid fenofibric đào thải chủ yếu qua nước tiểu (70 % trong vòng 24 giờ), dưới dạng liên hợp glucuronic, ngoài ra còn ở dưới dạng khử của acid fenofibric và chất liên hợp glucuronic của nó.
Các sản phẩm chuyển hóa được đào thải trong vòng 6 ngày [6]. Dược lý và cơ chế tác dụng Fenofibrat là một dẫn chất của acid fibric có tác dụng hạ lipid huyết. Thuốc ức chế sinh tổng hợp cholesterol ở gan, làm giảm các thành phần gây xơ vữa, làm tăng sản xuất lipoprotein tỷ trọng cao và còn làm giảm triglycerid máu. Do đó, cải thiện đáng kể sự phân bố cholesterol trong huyết tương.
Fenofibrat được dùng để điều trị tăng lipoprotein huyết typ IIa, typ IIb, typ III, typ IV và typ V [6]. Độc tính và tác dụng không mong muốn Độc tính: Dùng FENO liều cao kéo dài làm tăng nhanh chóng creatinin huyết thanh làm mức lọc cầu thận ước tính giảm [27], gây độc tính trên cơ [30]. Tác dụng không mong muốn: Tác dụng phụ có tần suất tương đối thấp thường biểu hiện dưới dạng tác dụng trên đường tiêu hóa, các bệnh về cơ, tiêu cơ vân ở người, các vấn đề về da và đổ mồ hôi hoặc chóng mặt [30],[33]. Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng Chỉ định: Điều trị tăng lipid huyết thể hỗn hợp khi không dung nạp hoặc chống chỉ định với statin; điều trị tăng triglyceride huyết nặng; phối hợp với statin để điều trị tăng lipid hỗn hợp.
Chống chỉ định: Quá mẫn với fenofibrat; Suy gan (bao gồm xơ gan ứ mật tiên phát và chức năng gan thường dai dẳng không rõ nguyên nhân); Suy thận nặng do độc tính trên thận của FENO làm giảm mức lọc cầu thận; Tiền sử bệnh túi mật; Viêm tụy cấp hoặc mạn trừ trường hợp viêm tụy cấp do tăng triglyceride máu nặng; Có phản ứng dị ứng ánh sáng khi điều trị với các fibrat hoặc Ketoprofen. Liều lượng và cách dùng: Người lớn: 300 mg/ngày. Liều ban đầu thường là 200 mg một ngày (uống một lần hoặc chia làm 2 lần). Trẻ em trên 10 tuổi: Cần nghiên cứu kỹ để xác định căn nguyên chính xác của việc tăng lipid máu ở trẻ [6].
Một số nghiên cứu tăng độ tan – tăng sinh khả dụng của fenofibrat Năm 2010, Zhang L. và cộng sự công bố kết quả nghiên cứu bào chế vi hạt và siêu vi hạt FENO bằng phương pháp nghiền ướt với các polyme thân nước với mục đích làm tăng SKD của thuốc. Viên nén được bào chế từ vi hạt tạo ra giải phóng dược chất hoàn toàn sau 30 phút, tương đương viên Lipanthyl Supra 160 mg. Kết quả đánh giá sinh khả dụng trên chó cho thấy thuốc nghiên cứu có sinh khả dụng cao hơn viên Lipanthyl Supra 160 mg 1,3 lần và thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương ngắn hơn (2,63 giờ so với 3,75 giờ ở viên đối chứng) [42].
Patel và cộng sự cũng đã tiến hành bào chế hỗn dịch nano FENO bằng phương pháp siêu âm kết hợp với nghiền ướt. Đầu tiên, hỗn dịch chứa FENO, HPMC và NaLS được đồng nhất bằng máy siêu âm đầu dò sau đó được kéo vào máy nghiền để tạo hỗn 3 dịch nano. Kết quả thu được KTTP nhỏ (< 500 nm), phân bố kích thước đều (PDI < 0,3) và hỗn dịch nano để ổn định được trong 15 ngày [31]. Năm 2021, Doãn Thị Hồng Nhung đã bào chế thành công nano FENO bằng phương pháp nghiền bi, sau đó rắn hóa bằng phương pháp phun sấy tạo hạt tầng sôi quy mô 1000 viên/lô.
Kết quả cho thấy cốm FENO có KTTP trung bình là 333,5 ± 5,9nm; PDI là 0,155 ± 0,016; HLDC sau ly tâm 1000rpm/10 phút đạt 55,6%. Viên nén bào chế đạt tương đương độ hòa tan so với viên chứng Lipanthyl 145mg (giá trị f2 > 60%). Tổng quan về dạng bào chế pellet 1. Định nghĩa Khái niệm: Pellet được xem là những “hạt thuốc” dạng hình cầu, oval hay hình phỏng cầu, trơn chảy tự do, có đường kính điển hình trong khoảng 0,5 mm đến 2,0 mm, được tạo thành do liên kết của dược chất với các tá dược bằng nhiều kỹ thuật bào chế khác nhau [9],[18].
Phân loại Có nhiều cách phân loại pellet [9]: Dựa trên kích thước của pellet: Pellet (có đường kính điển hình trong khoảng 0,5-2,0 mm) và micropellet (có đường kính điển hình trong khoảng 100-600 micromet). Dựa trên mô hình giải phóng dược chất từ pellet: Pellet giải phóng ngay (immediate release), pellet giải phóng muộn (delayed realease), pellet giải phóng kéo dài (sustained release) dạng cốt giải phóng kéo dài hoặc bao màng kéo dài giải phóng hoặc dạng cốt kết hợp với bao màng kéo dài giải phóng và pellet giải phóng có kiểm soát (controlled release). Dựa theo cấu trúc của pellet: Pellet không bao, pellet được bao màng chức năng (bao bảo vệ, bao che dấu mùi/vị, bao tan trong ruột, bao giải phóng tại đại tràng, bao kéo dài giải phóng), pellet rắn – lỏng. Dựa theo kỹ thuật bào chế pellet: Pellet đùn – tạo cầu, pellet đùn nóng chảy, pellet bồi dần, pellet phun sấy, pellet phun đông tụ, pellet đông lạnh và pellet đông khô.
Dựa theo mục đích sử dụng: Pellet để đóng nang, pellet để dập viên, pellet để đóng túi/ gói nhỏ pha hỗn dịch. Ưu – nhược điểm Trong bào chế thuốc, pellet có nhiều ưu điểm [9],[11]: - Về hình thức, pellet làm tăng tính hấp dẫn của sản phẩm thuốc. - Bào chế pellet có thể che dấu mùi, vị khó chịu của dược chất. 4 - Pellet tạo ra sự linh hoạt lớn trong thiết kế và phát triển các dạng thuốc rắn dùng đường uống: + Khi đưa vào nang/ túi tự động thu được sản phẩm thuốc có độ đồng nhất cao về khối lượng.
+ Khi cần áp dụng bao màng cho pellet (bao bảo vệ, bao trì hoãn giải phóng hay bao kéo dài giải phóng dược chất) thường dễ thực hiện hơn so với bao màng viên nén. + Các dược chất không tương hợp hoặc tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp cùng nhau trong một nang thuốc bằng cách bào chế riêng pellet của từng dược chất, rồi trộn các pellet đó với nhau trước khi đưa vào nang. + Công nghệ bào chế pellet có thể giúp thiết kế ra các sản phẩm thuốc có quá trình giải phóng dược chất được thay đổi theo mong muốn trên cơ sở bào chế ra các pellet có khả năng giải phóng dược chất khác nhau. - Xét về mặt sinh dược học bào chế, các dạng thuốc đa đơn vị pellet có nhiều lợi thế góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và tính an toàn cho người bệnh khi dùng thuốc: + Pellet phân tán đều trong dạ dày, dược chất được giải phóng khỏi pellet (với giải phóng ngay) không tập trung tại một vị trí nên hạn chế được kích ứng tại chỗ ở dạ dày của dược chất.
+ Pellet có kích thước nhỏ nên dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non, rút ngắn được thời gian lưu thuốc tại dạ dày, tránh được hiện tượng dồn liều có thể xảy ra, làm giảm sự dao động nồng độ đỉnh trong huyết tương, hạn chế tác dụng không mong muốn và tăng hiệu quả điều trị. + Bào chế pellet làm tăng sinh khả dụng của nhiều dược chất thực tế không tan/ít tan trong nước bằng cách chuyển dược chất thành dạng phân tán rắn vô định hình. Bên cạnh các ưu điểm như ở trên, pellet cũng có một số nhược điểm [17],[18]: - Thiết bị phức tạp, quá trình sản xuất pellet kéo dài, nhân lực phải được đào tạo nên giá thành không rẻ. - Đồng đều về khối lượng, hàm lượng trong từng đơn vị sản phẩm phụ thuộc nhiều vào kích thước, khối lượng pellet, lực hút tĩnh điện và trạng thái bề mặt của pellet.
Phương pháp bào chế 1. Phương pháp đùn – tạo cầu Đùn – tạo cầu là quá trình đùn/ép một khối bột đã được làm ẩm, có độ dẻo thích hợp thành các sợi hình trụ, tiếp theo là quá trình vo/tạo cầu các đoạn hình trụ đó thành 5 các hạt/pellet hình cầu [26]. Phương pháp đùn tạo cầu là kỹ thuật bào chế pellet phổ biến trong sản xuất dược phẩm do dễ dàng tạo thành các pellet có kích thước đồng nhất, phân bố kích thước hẹp, bề mặt nhẵn, trơn chảy tốt, độ bở vụn/mài mòn thấp, chứa hàm lượng dược chất cao [9],[24]. So với các kỹ thuật bào chế pellet khác, kỹ thuật đùn – tạo cầu cho phép bào chế được các pellet có hàm lượng dược chất cao hơn, có thể kết hợp với hai hay nhiều dược chất trong cùng một công thức pellet [9].
Bên cạnh đó, kỹ thuật đùn – tạo cầu còn tồn tại một số nhược điểm như đòi hỏi trang thiết bị phức tạp và phải kiểm soát nhiều thông số ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng pellet [9]. Các tá dược thường dùng trong đùn-tạo cầu [9],[17]: + Tá dược tạo cầu: MCC, k-carrageenan, acid pectinic,… + Tá dược độn: Lactose, Manitol, saccarose, tinh bột, cellulose vi tinh thể,… + Tá dược dính: hydroxy propyl methyl cellulose, hydroxy ethyl cellulose, methyl cellulose, Natri carboxy methyl cellulose, polyvinyl pyrolidon,… MCC là tá dược tạo cầu nhưng đồng thời cũng là tá dược dính với tỷ lệ thích hợp cho từng công thức. + Tá dược rã: Natri tinh bột glycolat, Natri croscarmellose, crospovidon, … + Tá dược trơn: Natri lauryl sulfat, Aerosil 200, talc, … + Tá dược tăng khả năng giải phóng dược chất từ pellet: các polysorbate, các poloxamer, natri lauryl sulfat, propylen glycol, polyethylen glycol 200-400,… + Tá dược ổn định dược chất: cần cho các dược chất kém ổn định dưới tác dụng của oxy, ẩm, pH. + Tá dược bao màng.
Thiết bị sử dụng: Máy đùn/ép sợi và máy vo tạo cầu [9].