Tổng quan nghiên cứu

Rối loạn lipid máu là một trong những nguyên nhân chính gây ra các bệnh tim mạch nguy hiểm như xơ vữa động mạch, tăng huyết áp, nhồi máu cơ tim và đột quỵ, đặc biệt phổ biến ở nhóm người trung niên và cao tuổi. Theo báo cáo của ngành y tế, nhóm fibrat được ưu tiên trong điều trị tăng triglycerid máu với khả năng giảm triglycerid từ 40 – 60%, vượt trội hơn so với acid nicotinic (30 – 50%) và statin (37%). Bezafibrat (BZF) là một thuốc fibrat hiệu quả trong kiểm soát rối loạn lipid máu, tuy nhiên dạng viên phóng thích tức thời hiện tại yêu cầu dùng nhiều lần trong ngày, dẫn đến nồng độ thuốc trong máu dao động và sinh khả dụng không ổn định, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và tuân thủ của bệnh nhân.

Dạng viên phóng thích kéo dài (PTKD) được phát triển nhằm khắc phục những hạn chế này, giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, cải thiện sinh khả dụng và tăng hiệu quả điều trị. Mục tiêu nghiên cứu là bào chế viên nén bezafibrat 400 mg phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) tương đương với thuốc đối chiếu Bezalip® Retard 400 mg, đồng thời xây dựng quy trình sản xuất quy mô 10.000 viên và đánh giá chất lượng, độ ổn định sản phẩm.

Nghiên cứu được thực hiện tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh trong giai đoạn 2019 – 2021, tập trung vào công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển sản phẩm thuốc PTKD chứa bezafibrat tại Việt Nam, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu và giảm gánh nặng bệnh tật cho cộng đồng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Lý thuyết thuốc phóng thích kéo dài cấu trúc khung matrix: Thuốc PTKD cấu trúc khung matrix sử dụng polyme thân nước như hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) để kiểm soát tốc độ phóng thích dược chất thông qua cơ chế khuếch tán và bào mòn lớp gel trương nở. Mô hình “sequential layer model” của Siepmann và Peppas mô tả quá trình phóng thích dược chất qua các lớp bào mòn, khuếch tán, trương nở và thẩm thấu.

  • Mô hình động học phóng thích Korsmeyer-Peppas: Mô hình toán học này được sử dụng để mô tả cơ chế phóng thích dược chất trong viên nén PTKD, với giá trị hệ số n đặc trưng cho cơ chế khuếch tán, bào mòn hoặc phối hợp cả hai.

  • Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS): Bezafibrat thuộc nhóm II, có độ tan kém và tính thấm tốt, ảnh hưởng đến thiết kế công thức và lựa chọn tá dược để cải thiện độ hòa tan và kiểm soát phóng thích.

Các khái niệm chính bao gồm: độ hòa tan, tương đương hòa tan, độ ổn định dược chất, tá dược tạo khung matrix, và các chỉ tiêu chất lượng viên nén như độ cứng, độ mài mòn, đồng đều khối lượng.

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Nguyên liệu bezafibrat chuẩn, viên đối chiếu Bezalip® Retard 400 mg, các tá dược đạt tiêu chuẩn dược điển, thiết bị phân tích UV-Vis và HPLC.

  • Phương pháp bào chế: Xây dựng công thức viên nén BZF 400 mg PTKD theo phương pháp xát hạt ướt sử dụng HPMC 750 mPas (5%) làm tá dược tạo khung matrix. Quy trình bào chế gồm trộn nguyên liệu, xát hạt, sấy, sửa hạt, trộn tá dược trơn và dập viên.

  • Phân tích và đánh giá: Định lượng hàm lượng BZF bằng UV-Vis trong giai đoạn sàng lọc công thức và HPLC trong giai đoạn đánh giá chính thức. Thử nghiệm độ hòa tan theo tiêu chuẩn JP XVIII trong các môi trường pH 1,2; 6,8; 7,2 và nước tinh khiết ở 37 ± 0,5 °C. Đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu bằng hệ số f2, yêu cầu f2 ≥ 50.

  • Đánh giá động học phóng thích: Sử dụng phần mềm DDSolver để xác định mô hình động học phù hợp dựa trên giá trị R² và AIC.

  • Khảo sát độ ổn định: Thử nghiệm độ ổn định sơ bộ sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện thường và lão hóa cấp tốc.

  • Quy mô nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện trên quy mô phòng thí nghiệm và nâng cỡ lô 10.000 viên để kiểm chứng tính lặp lại và khả năng sản xuất quy mô lớn.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Bào chế thành công viên BZF 400 mg PTKD: Viên nén được sản xuất bằng phương pháp xát hạt ướt với tá dược HPMC 750 mPas (5%) tạo khung matrix xốp, đạt tiêu chuẩn cơ sở về hình dạng, độ cứng (100 – 200 N), độ mài mòn (< 1%), đồng đều khối lượng (RSD < 5%).

  2. Độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu: Độ GPHC sau 1,5; 2,5 và 8 giờ lần lượt là 23,20%; 38,71% và 94,03%, tương đương với viên Bezalip® Retard 400 mg. Hệ số tương đồng f2 trong các môi trường pH 1,2; nước; pH 6,8 và pH 7,2 lần lượt là 90,98; 92,95; 86,66 và 95,86, đều vượt ngưỡng 50, chứng tỏ tương đương hòa tan.

  3. Động học phóng thích tuân theo mô hình Korsmeyer-Peppas: Giá trị hệ số n cho thấy cơ chế phóng thích kết hợp khuếch tán và bào mòn, phù hợp với cấu trúc khung thân nước.

  4. Sản phẩm ổn định sau 3 tháng bảo quản: Viên nén giữ nguyên hàm lượng BZF, không phát sinh tạp chất vượt giới hạn, độ hòa tan và các chỉ tiêu chất lượng không thay đổi đáng kể ở điều kiện bảo quản thường và lão hóa cấp tốc.

Thảo luận kết quả

Việc sử dụng HPMC 750 mPas với tỷ lệ 5% làm tá dược tạo khung matrix đã giúp kiểm soát hiệu quả tốc độ phóng thích dược chất, tránh hiện tượng bùng liều và duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu. Kết quả tương đương hòa tan với viên đối chiếu Bezalip® Retard 400 mg khẳng định tính khả thi của công thức và quy trình bào chế.

So với các nghiên cứu trước đây sử dụng cấu trúc bơm thẩm thấu hoặc các polyme khác, nghiên cứu này tập trung vào ứng dụng khung thân nước với HPMC, đơn giản hóa quy trình sản xuất và giảm chi phí nguyên liệu. Động học phóng thích phù hợp với mô hình Korsmeyer-Peppas cho thấy cơ chế phóng thích phối hợp khuếch tán và bào mòn, phù hợp với đặc tính dược chất kém tan của bezafibrat.

Độ ổn định sản phẩm sau 3 tháng bảo quản chứng minh viên nén có thể lưu hành và sử dụng trong điều kiện thực tế, đáp ứng yêu cầu về chất lượng và an toàn. Kết quả này mở ra triển vọng phát triển sản phẩm viên nén BZF PTKD quy mô lớn tại Việt Nam, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ độ hòa tan theo thời gian trong các môi trường pH khác nhau, bảng so sánh hệ số f2 giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu, cùng bảng thống kê các chỉ tiêu chất lượng viên nén và kết quả thử nghiệm độ ổn định.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Triển khai sản xuất quy mô công nghiệp: Áp dụng quy trình bào chế viên BZF 400 mg PTKD đã được nghiên cứu để sản xuất quy mô lớn (≥ 10.000 viên), đảm bảo tính lặp lại và ổn định chất lượng sản phẩm. Thời gian thực hiện: 6 – 12 tháng. Chủ thể: Nhà sản xuất dược phẩm trong nước.

  2. Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học in vivo: Tiến hành các thử nghiệm lâm sàng để xác nhận tương đương sinh học giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu, đảm bảo hiệu quả và an toàn khi lưu hành. Thời gian: 12 – 18 tháng. Chủ thể: Các trung tâm nghiên cứu lâm sàng.

  3. Phát triển các dạng bào chế khác chứa bezafibrat: Nghiên cứu mở rộng sang các dạng viên nang, viên nén phối hợp hoặc dạng phóng thích có kiểm soát khác nhằm đa dạng hóa sản phẩm và đáp ứng nhu cầu điều trị. Thời gian: 18 – 24 tháng. Chủ thể: Viện nghiên cứu và phát triển dược phẩm.

  4. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và hướng dẫn sử dụng: Thiết lập tiêu chuẩn cơ sở chi tiết cho viên BZF PTKD, đồng thời xây dựng tài liệu hướng dẫn sử dụng, bảo quản và theo dõi hiệu quả điều trị. Thời gian: 6 tháng. Chủ thể: Cơ quan quản lý dược và nhà sản xuất.

  5. Tăng cường đào tạo và chuyển giao công nghệ: Tổ chức các khóa đào tạo kỹ thuật bào chế viên PTKD cho cán bộ kỹ thuật và nhà quản lý sản xuất, đảm bảo vận hành quy trình hiệu quả và an toàn. Thời gian: 3 – 6 tháng. Chủ thể: Đại học Y Dược, các nhà sản xuất dược phẩm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Nhà sản xuất dược phẩm: Có thể ứng dụng quy trình bào chế và công thức viên BZF PTKD để phát triển sản phẩm mới, nâng cao năng lực sản xuất và đáp ứng nhu cầu thị trường trong nước và quốc tế.

  2. Các nhà nghiên cứu và sinh viên ngành công nghệ dược phẩm: Tài liệu cung cấp kiến thức chuyên sâu về bào chế thuốc phóng thích kéo dài, phương pháp đánh giá tương đương hòa tan và kỹ thuật phân tích định lượng bằng UV-Vis và HPLC.

  3. Cơ quan quản lý dược và y tế: Tham khảo để xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, hướng dẫn đăng ký lưu hành và kiểm soát chất lượng sản phẩm thuốc PTKD chứa bezafibrat.

  4. Bác sĩ và chuyên gia y tế: Hiểu rõ về đặc tính dược lý, dược động học và ưu điểm của viên BZF PTKD giúp tư vấn điều trị hiệu quả, tăng cường tuân thủ và cải thiện kết quả lâm sàng cho bệnh nhân rối loạn lipid máu.

Câu hỏi thường gặp

  1. Viên nén bezafibrat phóng thích kéo dài có ưu điểm gì so với dạng phóng thích tức thời?
    Viên PTKD giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, giảm số lần dùng thuốc trong ngày, tăng tuân thủ điều trị và cải thiện sinh khả dụng, từ đó nâng cao hiệu quả kiểm soát rối loạn lipid máu.

  2. Phương pháp bào chế nào được sử dụng trong nghiên cứu này?
    Phương pháp xát hạt ướt với tá dược HPMC 750 mPas (5%) tạo khung matrix thân nước được lựa chọn do khả năng kiểm soát phóng thích tốt và phù hợp với đặc tính dược chất kém tan.

  3. Làm thế nào để đánh giá tương đương hòa tan giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu?
    Sử dụng thử nghiệm hòa tan trong các môi trường pH khác nhau, tính hệ số tương đồng f2; giá trị f2 ≥ 50 chứng tỏ tương đương hòa tan, đồng thời phân tích động học phóng thích theo mô hình toán học.

  4. Viên nén BZF PTKD có ổn định trong điều kiện bảo quản thông thường không?
    Nghiên cứu cho thấy viên nén ổn định sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện thường và lão hóa cấp tốc, không phát sinh tạp chất vượt giới hạn và giữ nguyên các chỉ tiêu chất lượng.

  5. Có thể nâng quy mô sản xuất viên BZF PTKD từ phòng thí nghiệm lên công nghiệp không?
    Quy trình bào chế đã được kiểm chứng trên quy mô 10.000 viên với kết quả lặp lại tốt, cho thấy khả năng nâng quy mô sản xuất và ứng dụng thực tiễn trong công nghiệp dược phẩm.

Kết luận

  • Viên nén bezafibrat 400 mg phóng thích kéo dài đã được bào chế thành công với công thức sử dụng HPMC 750 mPas (5%) làm tá dược tạo khung matrix thân nước.
  • Độ giải phóng hoạt chất của viên nghiên cứu tương đương với viên đối chiếu Bezalip® Retard 400 mg, đáp ứng tiêu chuẩn tương đương hòa tan với hệ số f2 trên 86% trong các môi trường pH khác nhau.
  • Động học phóng thích tuân theo mô hình Korsmeyer-Peppas, cho thấy cơ chế phóng thích phối hợp khuếch tán và bào mòn.
  • Sản phẩm ổn định sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện thường và lão hóa cấp tốc, đảm bảo chất lượng và an toàn sử dụng.
  • Quy trình bào chế có tính lặp lại cao, khả năng nâng quy mô sản xuất đến 10.000 viên và có triển vọng ứng dụng rộng rãi trong thực tiễn.

Tiếp theo, cần triển khai nghiên cứu tương đương sinh học in vivo và phát triển sản xuất quy mô công nghiệp để đưa sản phẩm ra thị trường. Đề nghị các nhà sản xuất và cơ quan quản lý phối hợp thực hiện các bước tiếp theo nhằm nâng cao hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu tại Việt Nam.