Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Bezafibrat 400 mg Phóng Thích Kéo Dài

Nghiên cứu bào chế viên nén bezafibrat 400 mg phóng thích kéo dài, khám phá hiệu quả và ứng dụng trong điều trị bệnh lý lipid máu.

• Tác giả: Quách Nhật Minh
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Thiện Hải
• Trường học: Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Công Nghệ Dược Phẩm Và Bào Chế Thuốc
• Đề tài: Nghiên Cứu Bào Chế Viên Nén Bezafibrat 400 Mg Phóng Thích Kéo Dài
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2021
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• 1. MỞ ĐẦU
• 1.1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1.1. Tổng quan về bezafibrat
• 1.1.2. Thuốc phóng thích kéo dài cấu trúc khung matrix
• 1.1.3. Thử nghiệm hoà tan - tương đương độ hòa tan
• 1.1.4. Một số nghiên cứu liên quan viên nén BZF PTKD
• 1.2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 1.2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 1.2.2. Nguyên vật liệu – Trang thiết bị
• 1.2.3. Phương pháp nghiên cứu
• 1.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 1.3.1. Kết quả xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén BZF 400 mg PTKD có độ GPHC tương đương viên đối chiếu
• 1.3.2. Kết quả xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nghiên cứu
• 1.3.3. Kết quả nâng cỡ lô 10.000 viên và đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu
• 1.3.4. Kết quả sơ bộ khảo sát độ ổn định của chế phẩm
• TÀI LIỆU THAM KHẢO
• PHỤ LỤC
• 1. DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
• 2. DANH MỤC CÁC BẢNG
• 3. DANH MỤC CÁC HÌNH

Tóm tắt

I. Tổng quan về Nghiên cứu Bào chế Viên nén Bezafibrat 400 mg

Nghiên cứu bào chế viên nén Bezafibrat 400 mg phóng thích kéo dài (PTKD) là một bước tiến quan trọng trong việc cải thiện hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu. Bezafibrat, một loại thuốc thuộc nhóm fibrat, được chỉ định để kiểm soát nồng độ triglycerid trong máu. Việc phát triển dạng bào chế PTKD giúp giảm thiểu số lần sử dụng thuốc trong ngày, từ đó nâng cao sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân.

1.1. Bezafibrat và vai trò trong điều trị rối loạn lipid

Bezafibrat là một trong những thuốc chính được sử dụng để điều trị rối loạn lipid máu. Nó giúp giảm nồng độ triglycerid và cholesterol xấu, từ đó giảm nguy cơ mắc các bệnh tim mạch.

1.2. Tại sao cần nghiên cứu viên nén phóng thích kéo dài

Viên nén phóng thích kéo dài giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, giảm thiểu tác dụng phụ và cải thiện sinh khả dụng của Bezafibrat.

II. Thách thức trong việc bào chế viên nén Bezafibrat 400 mg

Bào chế viên nén Bezafibrat 400 mg PTKD gặp nhiều thách thức, bao gồm việc đảm bảo độ hòa tan và giải phóng hoạt chất (GPHC) tương đương với thuốc đối chiếu. Các yếu tố như tính chất hóa lý của Bezafibrat và sự tương tác với tá dược cần được xem xét kỹ lưỡng.

2.1. Tính chất hóa lý của Bezafibrat

Bezafibrat có độ tan kém trong nước, điều này ảnh hưởng đến khả năng hấp thu của thuốc. Cần tìm kiếm các tá dược phù hợp để cải thiện độ tan và sinh khả dụng.

2.2. Sự tương tác giữa Bezafibrat và tá dược

Các nghiên cứu cho thấy Bezafibrat có thể tương tác với một số tá dược, ảnh hưởng đến hiệu quả của viên nén. Việc lựa chọn tá dược phù hợp là rất quan trọng.

III. Phương pháp bào chế viên nén Bezafibrat 400 mg PTKD

Phương pháp bào chế viên nén Bezafibrat 400 mg PTKD được thực hiện qua quy trình tạo hạt ướt. Quy trình này giúp tạo ra viên nén có cấu trúc khung xốp, từ đó cải thiện độ GPHC và ổn định của sản phẩm.

3.1. Quy trình tạo hạt ướt

Quy trình tạo hạt ướt bao gồm các bước như trộn, tạo hạt, sấy khô và nén. Mỗi bước đều cần được kiểm soát chặt chẽ để đảm bảo chất lượng sản phẩm.

3.2. Đánh giá chất lượng viên nén

Viên nén được đánh giá dựa trên các tiêu chuẩn như độ GPHC, độ hòa tan và độ ổn định. Các chỉ tiêu này cần đạt yêu cầu để đảm bảo hiệu quả điều trị.

IV. Kết quả nghiên cứu viên nén Bezafibrat 400 mg PTKD

Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén Bezafibrat 400 mg PTKD đạt được độ GPHC tương đương với thuốc đối chiếu Bezalip® Retard 400 mg. Viên nén cũng cho thấy độ hòa tan tốt trong các môi trường pH khác nhau.

4.1. Độ GPHC của viên nén

Độ GPHC của viên nén Bezafibrat 400 mg PTKD sau 1,5; 2,5 và 8 giờ lần lượt là 23,20%; 38,71% và 94,03%, cho thấy khả năng giải phóng hoạt chất tốt.

4.2. Đánh giá độ hòa tan

Viên nén đạt tiêu chuẩn hòa tan trong các môi trường pH 1,2; nước; pH 6,8 và pH 7,2, với hệ số f2 tương ứng là 90,98; 92,95; 86,66 và 95,86.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu bào chế viên nén Bezafibrat 400 mg PTKD đã thành công và có thể áp dụng vào thực tiễn. Việc phát triển viên nén này không chỉ giúp cải thiện hiệu quả điều trị mà còn mở ra hướng đi mới cho các nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực dược phẩm.

5.1. Tầm quan trọng của nghiên cứu

Nghiên cứu này góp phần nâng cao hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu, giảm thiểu nguy cơ biến chứng cho bệnh nhân.

5.2. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Cần tiếp tục nghiên cứu để tối ưu hóa quy trình bào chế và mở rộng ứng dụng của Bezafibrat trong điều trị các bệnh lý khác.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Rối loạn lipid máu là một trong những nguyên nhân chính gây ra các bệnh tim mạch nguy hiểm như xơ vữa động mạch, tăng huyết áp, nhồi máu cơ tim và đột quỵ, đặc biệt phổ biến ở nhóm người trung niên và cao tuổi. Theo báo cáo của ngành y tế, nhóm fibrat được ưu tiên trong điều trị tăng triglycerid máu với khả năng giảm triglycerid từ 40 – 60%, vượt trội hơn so với acid nicotinic (30 – 50%) và statin (37%). Bezafibrat (BZF) là một thuốc fibrat hiệu quả trong kiểm soát rối loạn lipid máu, tuy nhiên dạng viên phóng thích tức thời hiện tại yêu cầu dùng nhiều lần trong ngày, dẫn đến nồng độ thuốc trong máu dao động và sinh khả dụng không ổn định, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và tuân thủ của bệnh nhân.

Dạng viên phóng thích kéo dài (PTKD) được phát triển nhằm khắc phục những hạn chế này, giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, cải thiện sinh khả dụng và tăng hiệu quả điều trị. Mục tiêu nghiên cứu là bào chế viên nén bezafibrat 400 mg phóng thích kéo dài có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) tương đương với thuốc đối chiếu Bezalip® Retard 400 mg, đồng thời xây dựng quy trình sản xuất quy mô 10.000 viên và đánh giá chất lượng, độ ổn định sản phẩm.

Nghiên cứu được thực hiện tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh trong giai đoạn 2019 – 2021, tập trung vào công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc. Kết quả nghiên cứu có ý nghĩa quan trọng trong việc phát triển sản phẩm thuốc PTKD chứa bezafibrat tại Việt Nam, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu và giảm gánh nặng bệnh tật cho cộng đồng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

• Lý thuyết thuốc phóng thích kéo dài cấu trúc khung matrix: Thuốc PTKD cấu trúc khung matrix sử dụng polyme thân nước như hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) để kiểm soát tốc độ phóng thích dược chất thông qua cơ chế khuếch tán và bào mòn lớp gel trương nở. Mô hình “sequential layer model” của Siepmann và Peppas mô tả quá trình phóng thích dược chất qua các lớp bào mòn, khuếch tán, trương nở và thẩm thấu.

• Mô hình động học phóng thích Korsmeyer-Peppas: Mô hình toán học này được sử dụng để mô tả cơ chế phóng thích dược chất trong viên nén PTKD, với giá trị hệ số n đặc trưng cho cơ chế khuếch tán, bào mòn hoặc phối hợp cả hai.

• Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS): Bezafibrat thuộc nhóm II, có độ tan kém và tính thấm tốt, ảnh hưởng đến thiết kế công thức và lựa chọn tá dược để cải thiện độ hòa tan và kiểm soát phóng thích.

Các khái niệm chính bao gồm: độ hòa tan, tương đương hòa tan, độ ổn định dược chất, tá dược tạo khung matrix, và các chỉ tiêu chất lượng viên nén như độ cứng, độ mài mòn, đồng đều khối lượng.

Phương pháp nghiên cứu

• Nguồn dữ liệu: Nguyên liệu bezafibrat chuẩn, viên đối chiếu Bezalip® Retard 400 mg, các tá dược đạt tiêu chuẩn dược điển, thiết bị phân tích UV-Vis và HPLC.

• Phương pháp bào chế: Xây dựng công thức viên nén BZF 400 mg PTKD theo phương pháp xát hạt ướt sử dụng HPMC 750 mPas (5%) làm tá dược tạo khung matrix. Quy trình bào chế gồm trộn nguyên liệu, xát hạt, sấy, sửa hạt, trộn tá dược trơn và dập viên.

• Phân tích và đánh giá: Định lượng hàm lượng BZF bằng UV-Vis trong giai đoạn sàng lọc công thức và HPLC trong giai đoạn đánh giá chính thức. Thử nghiệm độ hòa tan theo tiêu chuẩn JP XVIII trong các môi trường pH 1,2; 6,8; 7,2 và nước tinh khiết ở 37 ± 0,5 °C. Đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu bằng hệ số f2, yêu cầu f2 ≥ 50.

• Đánh giá động học phóng thích: Sử dụng phần mềm DDSolver để xác định mô hình động học phù hợp dựa trên giá trị R² và AIC.

• Khảo sát độ ổn định: Thử nghiệm độ ổn định sơ bộ sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện thường và lão hóa cấp tốc.

• Quy mô nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện trên quy mô phòng thí nghiệm và nâng cỡ lô 10.000 viên để kiểm chứng tính lặp lại và khả năng sản xuất quy mô lớn.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Bào chế thành công viên BZF 400 mg PTKD: Viên nén được sản xuất bằng phương pháp xát hạt ướt với tá dược HPMC 750 mPas (5%) tạo khung matrix xốp, đạt tiêu chuẩn cơ sở về hình dạng, độ cứng (100 – 200 N), độ mài mòn (< 1%), đồng đều khối lượng (RSD < 5%).

2. Độ giải phóng hoạt chất tương đương viên đối chiếu: Độ GPHC sau 1,5; 2,5 và 8 giờ lần lượt là 23,20%; 38,71% và 94,03%, tương đương với viên Bezalip® Retard 400 mg. Hệ số tương đồng f2 trong các môi trường pH 1,2; nước; pH 6,8 và pH 7,2 lần lượt là 90,98; 92,95; 86,66 và 95,86, đều vượt ngưỡng 50, chứng tỏ tương đương hòa tan.

3. Động học phóng thích tuân theo mô hình Korsmeyer-Peppas: Giá trị hệ số n cho thấy cơ chế phóng thích kết hợp khuếch tán và bào mòn, phù hợp với cấu trúc khung thân nước.

4. Sản phẩm ổn định sau 3 tháng bảo quản: Viên nén giữ nguyên hàm lượng BZF, không phát sinh tạp chất vượt giới hạn, độ hòa tan và các chỉ tiêu chất lượng không thay đổi đáng kể ở điều kiện bảo quản thường và lão hóa cấp tốc.

Thảo luận kết quả

Việc sử dụng HPMC 750 mPas với tỷ lệ 5% làm tá dược tạo khung matrix đã giúp kiểm soát hiệu quả tốc độ phóng thích dược chất, tránh hiện tượng bùng liều và duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu. Kết quả tương đương hòa tan với viên đối chiếu Bezalip® Retard 400 mg khẳng định tính khả thi của công thức và quy trình bào chế.

So với các nghiên cứu trước đây sử dụng cấu trúc bơm thẩm thấu hoặc các polyme khác, nghiên cứu này tập trung vào ứng dụng khung thân nước với HPMC, đơn giản hóa quy trình sản xuất và giảm chi phí nguyên liệu. Động học phóng thích phù hợp với mô hình Korsmeyer-Peppas cho thấy cơ chế phóng thích phối hợp khuếch tán và bào mòn, phù hợp với đặc tính dược chất kém tan của bezafibrat.

Độ ổn định sản phẩm sau 3 tháng bảo quản chứng minh viên nén có thể lưu hành và sử dụng trong điều kiện thực tế, đáp ứng yêu cầu về chất lượng và an toàn. Kết quả này mở ra triển vọng phát triển sản phẩm viên nén BZF PTKD quy mô lớn tại Việt Nam, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ độ hòa tan theo thời gian trong các môi trường pH khác nhau, bảng so sánh hệ số f2 giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu, cùng bảng thống kê các chỉ tiêu chất lượng viên nén và kết quả thử nghiệm độ ổn định.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Triển khai sản xuất quy mô công nghiệp: Áp dụng quy trình bào chế viên BZF 400 mg PTKD đã được nghiên cứu để sản xuất quy mô lớn (≥ 10.000 viên), đảm bảo tính lặp lại và ổn định chất lượng sản phẩm. Thời gian thực hiện: 6 – 12 tháng. Chủ thể: Nhà sản xuất dược phẩm trong nước.

2. Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học in vivo: Tiến hành các thử nghiệm lâm sàng để xác nhận tương đương sinh học giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu, đảm bảo hiệu quả và an toàn khi lưu hành. Thời gian: 12 – 18 tháng. Chủ thể: Các trung tâm nghiên cứu lâm sàng.

3. Phát triển các dạng bào chế khác chứa bezafibrat: Nghiên cứu mở rộng sang các dạng viên nang, viên nén phối hợp hoặc dạng phóng thích có kiểm soát khác nhằm đa dạng hóa sản phẩm và đáp ứng nhu cầu điều trị. Thời gian: 18 – 24 tháng. Chủ thể: Viện nghiên cứu và phát triển dược phẩm.

4. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng và hướng dẫn sử dụng: Thiết lập tiêu chuẩn cơ sở chi tiết cho viên BZF PTKD, đồng thời xây dựng tài liệu hướng dẫn sử dụng, bảo quản và theo dõi hiệu quả điều trị. Thời gian: 6 tháng. Chủ thể: Cơ quan quản lý dược và nhà sản xuất.

5. Tăng cường đào tạo và chuyển giao công nghệ: Tổ chức các khóa đào tạo kỹ thuật bào chế viên PTKD cho cán bộ kỹ thuật và nhà quản lý sản xuất, đảm bảo vận hành quy trình hiệu quả và an toàn. Thời gian: 3 – 6 tháng. Chủ thể: Đại học Y Dược, các nhà sản xuất dược phẩm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà sản xuất dược phẩm: Có thể ứng dụng quy trình bào chế và công thức viên BZF PTKD để phát triển sản phẩm mới, nâng cao năng lực sản xuất và đáp ứng nhu cầu thị trường trong nước và quốc tế.

2. Các nhà nghiên cứu và sinh viên ngành công nghệ dược phẩm: Tài liệu cung cấp kiến thức chuyên sâu về bào chế thuốc phóng thích kéo dài, phương pháp đánh giá tương đương hòa tan và kỹ thuật phân tích định lượng bằng UV-Vis và HPLC.

3. Cơ quan quản lý dược và y tế: Tham khảo để xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, hướng dẫn đăng ký lưu hành và kiểm soát chất lượng sản phẩm thuốc PTKD chứa bezafibrat.

4. Bác sĩ và chuyên gia y tế: Hiểu rõ về đặc tính dược lý, dược động học và ưu điểm của viên BZF PTKD giúp tư vấn điều trị hiệu quả, tăng cường tuân thủ và cải thiện kết quả lâm sàng cho bệnh nhân rối loạn lipid máu.

Câu hỏi thường gặp

1. Viên nén bezafibrat phóng thích kéo dài có ưu điểm gì so với dạng phóng thích tức thời?
   Viên PTKD giúp duy trì nồng độ thuốc ổn định trong máu, giảm số lần dùng thuốc trong ngày, tăng tuân thủ điều trị và cải thiện sinh khả dụng, từ đó nâng cao hiệu quả kiểm soát rối loạn lipid máu.

2. Phương pháp bào chế nào được sử dụng trong nghiên cứu này?
   Phương pháp xát hạt ướt với tá dược HPMC 750 mPas (5%) tạo khung matrix thân nước được lựa chọn do khả năng kiểm soát phóng thích tốt và phù hợp với đặc tính dược chất kém tan.

3. Làm thế nào để đánh giá tương đương hòa tan giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu?
   Sử dụng thử nghiệm hòa tan trong các môi trường pH khác nhau, tính hệ số tương đồng f2; giá trị f2 ≥ 50 chứng tỏ tương đương hòa tan, đồng thời phân tích động học phóng thích theo mô hình toán học.

4. Viên nén BZF PTKD có ổn định trong điều kiện bảo quản thông thường không?
   Nghiên cứu cho thấy viên nén ổn định sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện thường và lão hóa cấp tốc, không phát sinh tạp chất vượt giới hạn và giữ nguyên các chỉ tiêu chất lượng.

5. Có thể nâng quy mô sản xuất viên BZF PTKD từ phòng thí nghiệm lên công nghiệp không?
   Quy trình bào chế đã được kiểm chứng trên quy mô 10.000 viên với kết quả lặp lại tốt, cho thấy khả năng nâng quy mô sản xuất và ứng dụng thực tiễn trong công nghiệp dược phẩm.

Kết luận

• Viên nén bezafibrat 400 mg phóng thích kéo dài đã được bào chế thành công với công thức sử dụng HPMC 750 mPas (5%) làm tá dược tạo khung matrix thân nước.
• Độ giải phóng hoạt chất của viên nghiên cứu tương đương với viên đối chiếu Bezalip® Retard 400 mg, đáp ứng tiêu chuẩn tương đương hòa tan với hệ số f2 trên 86% trong các môi trường pH khác nhau.
• Động học phóng thích tuân theo mô hình Korsmeyer-Peppas, cho thấy cơ chế phóng thích phối hợp khuếch tán và bào mòn.
• Sản phẩm ổn định sau 3 tháng bảo quản ở điều kiện thường và lão hóa cấp tốc, đảm bảo chất lượng và an toàn sử dụng.
• Quy trình bào chế có tính lặp lại cao, khả năng nâng quy mô sản xuất đến 10.000 viên và có triển vọng ứng dụng rộng rãi trong thực tiễn.

Tiếp theo, cần triển khai nghiên cứu tương đương sinh học in vivo và phát triển sản xuất quy mô công nghiệp để đưa sản phẩm ra thị trường. Đề nghị các nhà sản xuất và cơ quan quản lý phối hợp thực hiện các bước tiếp theo nhằm nâng cao hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu tại Việt Nam.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Các bệnh lý liên quan đến rối loạn lipid máu gây ảnh hưởng lớn đến sức khỏe của nhiều đối tượng người bệnh, đặc biệt ở nhóm trung niên và người cao tuổi. Nếu không được kiểm soát tốt, rối loạn tiến triển sẽ làm tăng nguy cơ bị xơ vữa động mạch, kèm theo đó là bệnh tăng huyết áp, bệnh mạch vành dẫn đến các biến chứng nguy hiểm như nhồi máu cơ tim, đột quỵ. Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị của Bộ Y Tế, có nhiều loại thuốc giảm lipid máu được chỉ định như nhóm statin, nhóm fibrat, nhóm resin, acid nicotinic, ezetimib và omega-3. Trong đó, nhóm fibrat được chỉ định ưu tiên hàng đầu trong xử lý tăng triglycerid máu với mục tiêu điều trị là phòng ngừa viêm tuỵ cấp và phòng ngừa biến cố tim mạch.

Nhóm fibrat giúp giảm 40 – 60 % lượng triglycerid so với acid nicotinic (giảm 30 – 50 %) và nhóm statin (giảm 37 %). Điều này cho thấy vai trò của nhóm fibrat nói chung và bezafibrat nói riêng trong chiến lược kiểm soát rối loạn lipid máu [1], [4]. Bezafibrat (BZF) dạng viên phóng thích tức thời được chỉ định trong điều trị rối loạn lipid máu với liều dùng ba lần trong ngày có một số nhược điểm như nồng độ thuốc trong máu dao động, sự khó tuân trị của bệnh nhân. Dạng bào chế phóng thích kéo dài (PTKD) giúp khắc phục những nhược điểm trên, cải thiện sinh khả dụng và ổn định trị liệu.

Hiện nay, trên thế giới chưa có nhiều nghiên cứu về viên BZF PTKD trong khi nhu cầu nâng cao hiệu quả trị liệu đối với bệnh lý rối loạn lipid máu rất lớn. Xuất phát từ thực tiễn đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén bezafibrat 400 mg phóng thích kéo dài” được thực hiện nhằm mục tiêu bào chế viên BZF 400 mg PTKD có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) tương đương thuốc đối chiếu Bezalip® Retard 400 mg (Actavis Group PTC ehf. Để giải quyết mục tiêu đề ra, các nội dung cần thực hiện gồm: 1. Nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế viên BZF 400 mg PTKD có độ GPHC tương đương viên đối chiếu.

Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nghiên cứu. Nâng cỡ lô 10.000 viên và đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của sản phẩm. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.

TỔNG QUAN VỀ BEZAFIBRAT 1. Cấu trúc phân tử Bezafibrat (BZF) có công thức cấu tạo như Hình 1. Công thức cấu tạo của bezafibrat [31] Công thức phân tử: C19H20ClNO4. Phân tử lượng: 361,82 g/mol.

Tên khoa học: 2-(4-{2-[(4-clorobenzoyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylpropanoic acid [31]. Tính chất hoá lý và cơ lý Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng sau ngọt [31], [32]. Độ tan: BZF dễ tan trong N,N-dimethylformamid (1 : 1,4 – 1,5), tan trong methanol (1 : 25 – 27), khó tan đến hơi tan trong ethanol tuyệt đối (1 : 38 – 54), thực tế không tan trong nước (1 : 10. Độ tan của BZF tăng theo nhiệt độ và giảm dần trong một số dung môi như cyclohexanon, alcol, methyl ethyl ceton, ester, acetonitril [38].

Độ tan của BZF phụ thuộc vào pH và tăng theo giá trị pH của môi trường hoà tan như Bảng 1. Độ tan của BZF trong các môi trường có pH khác nhau Môi trường Điều kiện thử Độ tan (µg/mL) của BZF theo pH môi trường Pha theo JP XVIII pH 1,2 Nước pH 6,8 pH 7,2 37 C (NIHS [45]) 2,54 34,3 2,05.103 Pha theo CP 2005 37 C, 24 giờ HCl 0,1 M Nước pH 6,8 pH 7,4 pH 7,6 (Yang X.103 Pha theo USP 32 40 C, 4 giờ HCl 0,2 M pH 3,0 pH 5,0 pH 7,4 pH 9,0 (Sarangdhar R. Độ tan của BZF thay đổi đáng kể trong một số dung dịch polyme như dextran, polyvinyl pyrrolidon, polyvinyl alcol, hydroxypropyl methylcellulose, carbomer, natri carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose và một số dung dịch chất diện hoạt như natri docusat, polyoxyl 15 hydroxystearat, polysorbat, sorbitan ester, polyoxyl 35 castor oil, poloxamer, natri lauryl sulfat. Trong đó, phối hợp giữa polyvinylpyrrolidon và polyoxyl 35 castor oil cho hiệu quả cải thiện hơn cả [59].

Theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), BZF thuộc nhóm II – dược chất có độ tan kém và tính thấm tốt [46], [59]. Hệ số phân bố P (cloroform/đệm Britton- Robinson) trong các môi trường pH 4,1; pH 5,9; pH 7,7; pH 10,0 (25 C) lần lượt có giá trị 76,6; 1,48; 0,016; 0 [14] và log P (n-octanol/đệm phosphat USP) có giá trị 1,5 ở pH 7,4 (25 C) [8]. Giá trị pKa của BZF khoảng 3,40 và nhiệt độ nóng chảy 181 – 186 C, góc quay cực riêng   D +0,04 (dung dịch 1 g trong 40 mL methanol) [32]. Nguyên liệu BZF 20 không háo ẩm (< 0,5 % ở 90 % RH), không tồn tại ở dạng hydrat hoá, có tính đa hình (α và β), dạng α là nguyên liệu dược dụng được sử dụng chủ yếu trong sản xuất [37].

Một số đặc điểm khác nhau giữa hai dạng thù hình được trình bày ở Bảng 1. Đặc điểm các dạng thù hình của BZF [37] Đặc điểm Thông số Dạng α (-syn) Dạng β (-anti) Hình thái học Dạng tinh thể Hình kim Hình khối Điểm chảy Tm (℃) 184,8 - DSC-TGA Tonset; Tpeak (℃) 183,7; 184,8 157,2; 160,7 FT-IR Số sóng (cm-1) 529, 568, 760, 967, 606, 618, 821, 847, 1013, 1324, 1718, 3357 1328, 1740, 3387 PXRD 2θ (°) 19,53 ứng với 10,50; 17,55 cho cường độ mạnh nhất cường độ mạnh nhất Kết quả đánh giá tương tác dược chất – tá dược thông qua phân tích nhiệt vi sai cho thấy BZF không tương tác với một số tá dược thường dùng như cellulose vi tinh thể, lactose monohydrat, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidon, magnesi stearat [20]. Nguyên liệu BZF hoàn toàn không chảy qua phễu trên máy đo lưu biến hạt nên lưu tính được đánh giá gián tiếp thông qua một số thông số như khối lượng riêng thô (db) 0,422 g/mL, khối lượng riêng gõ (dt) 0,715 g/mL, chỉ số nén (CI) 40,959 % và tỉ số Hausner (HR) 1,684 [20]. Theo phân loại USP, lưu tính của BZF thuộc mức rất rất kém.

Nguyên liệu BZF có tính chảy và tính chịu nén kém do bản chất cố kết và kết dính cao, đây là vấn đề cần quan tâm trong quá trình phát triển viên nén. Độ ổn định Dữ liệu độ ổn định trong các môi trường hoà tan ở 37 C cho thấy BZF kém ổn định trong môi trường đệm pH 1,2 hơn so với các môi trường khác như nước, đệm pH 6,8 và đệm pH 7,2 [53]. Dữ liệu độ ổn định trong một số điều kiện bảo quản của nguyên liệu BZF và viên nén BZF PTKD được tóm tắt trong Bảng 1. Độ ổn định của nguyên liệu BZF ở các điều kiện bảo quản [32] Thử nghiệm Điều kiện Thời gian Kết quả BZF 60 C, 80 % RH 3 tháng Không biến đổi đáng kể rắn Ánh sáng 3 tháng Không biến đổi đáng kể Khắc Dung dịch 60 C 4 tuần Kết tủa nâu, có sản phẩm phân huỷ nghiệt BZF 2 %, pH 7 Ánh sáng 4 tuần Kết tủa, có sản phẩm phân huỷ lỏng Dung dịch 60 C 4 tuần Trong suốt, có sản phẩm phân huỷ 2 %, pH 12 Ánh sáng Cấp tốc 40 C, 75 % RH 6 tháng Không biến đổi đáng kể Dài hạn Nhiệt độ phòng 39 tháng Không biến đổi đáng kể Bảng 1.

Độ ổn định của viên nén BZF PTKD ở các điều kiện bảo quản [32] Hàm lượng Thử nghiệm Điều kiện Thời gian Kết quả 40 C 3 tháng Không biến đổi đáng kể 60 C 3 tháng Không biến đổi đáng kể 25 C, 75 % RH 3 tháng Tăng 2 – 3 mg Khắc nghiệt Tăng 2 – 3 mg và giảm tốc 200 mg 60 C, 80 % RH 4 tuần độ phóng thích dược chất Ánh sáng 4 tuần Không biến đổi đáng kể Cấp tốc 40 C, 75 % RH 6 tháng Không biến đổi đáng kể Dài hạn Nhiệt độ phòng 39 tháng Không biến đổi đáng kể 100 mg Cấp tốc 40 C, 75 % RH 6 tháng Không biến đổi đáng kể. Một số tạp chất liên quan đến độ ổn định của BZF được minh hoạ cấu trúc ở Hình 1.2 và giới hạn quy định cụ thể trong Dược điển Châu Âu (EP 10), Anh (BP 2021), Nhật Bản (JP XVIII), Hàn Quốc (KP XII), Trung Quốc (CP 2020), Ấn Độ (IP 2018) được tóm tắt ở Bảng 1. Giới hạn tạp chất liên quan BZF trong Dược điển EP 10 [22] BP 2021 [9] JP XVIII [31] KP XII [33] CP 2020 [13] IP 2018 [26] NL NL VNE, NL NL VNE NL VNE, NL VNE VNE PTKD VNA HPLC HPLC HPLC HPLC HPLC TLC HPLC HPLC HPLC HPLC • Tạp A, B, C, • Tạp (RRT 0,65 D, E ≤ 0,5 % và 1,86) ≤ 0,5 % • Tạp khác như •Từng tạp • Tạp khác như Tạp A • Từng tạp • Từng tạp như • Từng tạp ≤ 0,1 % EP ≤ 0,5 % ≤ 0,2 % JP ≤ 0,2 % ≤ 0,5 % ≤ 0,5 % EP ≤ 0,5 % • Tổng tạp •Tổng tạp • Tổng tạp • Tổng tạp • Tổng tạp • Tổng tạp ≤ 0,75 % ≤ 0,75 % ≤ 0,75 % ≤ 0,75 % ≤ 1,0 % ≤ 0,75 % NL: nguyên liệu; VNE: viên nén; VNA: viên nang A B C D E Trong đó: Tạp A : 4-cloro-N-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]benzamid hay N-(p-clorobenzoyl)tyramin Tạp B : 4-clorobenzoic acid hay p-clorobenzoic acid Tạp C : Methyl 2-(4-{2-[(4-clorobenzoyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylpropanoat Tạp D : Ethyl 2-(4-{2-[(4-clorobenzoyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylpropanoat Tạp E : Butyl 2-(4-{2-[(4-clorobenzoyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylpropanoat RRT tạp A (0,5), tạp B (0,6), BZF (1), tạp C (1,5), tạp D (2,3) và tạp E (6,2). Một số tạp chất liên quan đến độ ổn định của BZF [22] Các tạp định danh A, B, C, D, E được quy định giới hạn trong kiểm nghiệm nguyên liệu BZF theo EP 10, BP 2021 và IP 2018.

Về nguồn gốc phát sinh, tạp B có thể được hình thành do quá trình thuỷ phân BZF, trong khi tạp A được hình thành do quá trình nhiệt phân và quang phân BZF [32]. Dữ liệu nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu và thành phẩm cho thấy BZF ổn định ở điều kiện thông thường. Tuy nhiên, BZF có cấu trúc benzamid, liên kết amid và liên kết ether cũng như gốc clorid gắn trên nhân thơm do đó có thể không ổn định và phát sinh tạp chất trong các điều kiện khắc nghiệt. Sự thuỷ phân trong môi trường acid hay kiềm là quá trình thoái giáng mạnh mẽ nhất, ảnh hưởng lớn đến chất lượng của BZF.

Tương tự các fibrat khác, BZF rất kém ổn định khi ở trạng thái lỏng hoặc trong môi trường có độ ẩm cao, điều này góp phần giải thích sự thiếu vắng các chế phẩm dạng lỏng có chứa dược chất nhóm fibrat trên thị trường cũng như yêu cầu bảo quản tránh ẩm của những chế phẩm lưu hành [46].