MỞ ĐẦU Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, bệnh tim mạch là nguyên nhân gây tử vong số một trên toàn cầu, ước tính 17,9 triệu người mỗi năm, chiếm 31% tổng số ca tử vong toàn cầu [3]. Trong các bệnh tim mạch, tăng huyết áp, là một trong những yếu tố nguy cơ chính, là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trong số các bệnh mãn tính không lây. Bệnh tim mạch cũng ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống và tạo nên gánh nặng cho xã hội. Do đó, thay đổi lối sống và điều trị bệnh tim mạch bằng thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc làm giảm các biến chứng nguy hiểm, đồng thời nâng cao chất lượng cuộc sống của người bệnh.
Năm nhóm thuốc chính được sử dụng trong điều trị bệnh tăng huyết áp bao gồm nhóm thuốc lợi tiểu, ức chế men chuyển angiotensin (ACEI), ức chế thụ thể angiotensin II (ARB), thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh calci. Lacidipin (LCDP) là một thuốc chẹn kênh calci mạnh thuộc nhóm dihydropyridin và chọn lọc cao đối với kênh calci ở cơ trơn mạch máu. Tác dụng chính của thuốc là giãn tiểu động mạch ngoại biên, giảm kháng lực mạch máu ngoại biên và làm giảm huyết áp [4]. LCDP kém tan trong nước, thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học, nên sinh khả dụng bằng đường uống của LCDP kém và ít ổn định.
Vì vậy, việc cải thiện được độ tan và độ hòa tan của LCDP sẽ góp phần nâng cao sinh khả dụng của thuốc và tăng hiệu quả điều trị. Các nghiên cứu cải thiện độ tan và độ hòa tan của các hoạt chất kém tan nói chung và LCDP nói riêng bằng các phương pháp như tạo hệ phân tán rắn, hệ tự nhũ, tạo phức bao, tạo hạt tầng sôi,… trên thế giới hiện đã và đang được tiến hành. Tuy nhiên, đến nay vẫn chưa có nhiều công trình nghiên cứu cải thiện độ tan và độ hòa tan LCDP đặc biệt là phương pháp tạo hệ phân tán rắn kết hợp tạo hạt tầng sôi. Trong xu thế đó, đề tài ‘‘Nghiên cứu hệ phân tán rắn lacidipin bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi và ứng dụng bào chế viên nén bao phim lacidipin 4 mg” được thực hiện nhằm mục tiêu bào chế viên nén bao phim chứa hệ phân tán lacidipin 4 mg đạt tiêu chuẩn Dược điển Anh (BP 2020) và tương đương độ hòa tan với viên đối chiếu Lacipil® 4 mg (GlaxoSmithKline) trên thị trường.
Mục tiêu nghiên cứu: - Nghiên cứu hệ phân tán rắn lacidipin bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi và xây dựng công thức – quy trình bào chế viên nén bao phim lacidipin 4 mg - Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm, thẩm định quy trình định lượng LCDP trong chế phẩm bằng phương pháp HPLC và trong môi trường thử nghiệm hòa tan bằng phương pháp quang phổ UV-Vis. - Nâng cấp cỡ lô, đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn đã xây dựng và sơ bộ đánh giá độ ổn định. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. NGUYÊN LIỆU LACIDIPIN Tên chung quốc tế: Lacidipin [4].
Số đăng ký CAS: 103890-78-4 [4]. Tên khoa học (IUPAC): Diethyl 2,6-dimethyl-4-[2-[(E)-3-[(2-methylpropan-2- yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate [4]. Công thức phân tử: C26H33NO6 [4]. Khối lượng phân tử: 455,5 g/mol [5].
Nhóm thuốc: chất chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin [4]. Công thức cấu tạo: như Hình 1. Công thức cấu tạo lacidipin 1. Tính chất vật lý Cảm quan: Bột tinh thể màu trắng, trắng ngà hoặc hơi có màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy từ 174 – 175 oC [6].
Hệ số pKa: 3,00 [6]. Độ tan trong nước: 0,00224 mg/mL [6]. LCDP có tính thân dầu cao, hệ số phân bố dầu/nước logP là 5,2 [6]. Theo hệ thống phân loại BCS, LCDP được xếp vào nhóm II, là hoạt chất có tính tan thấp, tính thấm qua màng sinh học cao.
Độ ổn định: LCDP nhạy cảm với ánh sáng, tương đối nhạy cảm với nhiệt và không nhạy cảm với ẩm. Sự phân hủy của LCDP trong các môi trường giảm dần theo thứ tự sau: phân hủy quang học > kiềm > oxy hóa > acid. Kiểm nghiệm: Phương pháp kiểm nghiệm nguyên liệu LCDP và viên nén LCDP được mô tả trong Dược điển Anh 2020 [8]. Tác dụng dược lý Đặc điểm dược động học Hấp thu: LCDP được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa sau khi uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong khoảng từ 30 phút đến 150 phút [9].
Nồng độ đỉnh trong huyết tương cho thấy sự thay đổi lớn giữa các cá thể, với các giá trị từ 1,6 μg/L đến 5,7 μg/L sau khi uống liều duy nhất LCDP 4 mg ở người tình nguyện trẻ khỏe mạnh [10]. Sinh khả dụng trung bình khoảng 10% do bị chuyển hóa lần đầu qua gan mạnh [9]. Phân bố: LCDP liên kết với protein huyết tương ở tỉ lệ cao (hơn 95%), chủ yếu liên kết với albumin và một phần với alpha-1-glycoprotein [9]. Chuyển hóa: Có bốn chất chuyển hóa chính nhưng các chất chuyển hóa này có thể có ít tác dụng dược lực.
Thuốc được thải trừ chủ yếu do chuyển hóa qua gan (liên quan đến cytochrom P450 CYP3A4). Chưa có bằng chứng về sự cảm ứng hoặc ức chế các enzym gan của LCDP [9]. Thời gian bán thải của LCDP trung bình khoảng từ 13 giờ đến 19 giờ ở trạng thái ổn định [9]. Thải trừ: Khoảng 70% liều dùng được thải trừ dưới dạng chất chuyển hóa qua phân và phần còn lại là chất chuyển hóa qua nước tiểu [9].
Cơ chế tác động Bằng cách chẹn các kênh calci, LCDP ngăn chặn dòng calci xuyên màng, từ đó dẫn đến ức chế chức năng co bóp của cơ trơn mạch máu và giảm huyết áp [10]. Một số nghiên cứu cho thấy LCDP có thể liên kết với thụ thể thông qua quy trình hai bước: đầu tiên nó liên kết và tích lũy trong màng kép phospholipid và sau đó khuếch tán trong màng đến thụ thể trên kênh calci [11]. Ngoài ra, thông qua các đặc tính chống oxy hóa đã được chứng minh ở các thuốc thuộc nhóm chẹn kênh calci dihydropyridin, LCDP chứng minh một lợi ích lâm sàng bổ sung: tác dụng chống xơ vữa bằng cách ngăn chặn sự hình thành các loại phản ứng oxy hóa và các hoạt động gây viêm tiếp theo bởi chemokin, cytokin và các phân tử bám dính, do đó làm giảm sự hình thành tổn thương xơ vữa động mạch. So với các thuốc cùng nhóm, LCDP.
thể hiện hoạt tính chống oxy hóa cao hơn, có thể mang lại hiệu quả chống xơ vữa động mạch. Một số chế phẩm chứa lacidipin Một số chế phẩm thương mại được trình bày trong Bảng 1. Trong đó, Lacipil® và Motens® được xem là biệt dược gốc đều cùng xuất phát từ nhà sản xuất GSK. Một số chế phẩm chứa lacidipin 4 mg Dạng bào chế - Tên thương mại Nhà sản xuất Bao bì Hàm lượng Viên nén bao Lacipil® GSK Vỉ bấm Al/Al phim 4 mg Motens® Viên nén 4 mg GSK Vỉ bấm Al/Al Viên nén bao Molap Rivopharm Vỉ bấm Al/Al phim 4 mg Viên nén bao phim Viên nén bao Creo Vỉ bấm Al/Al Lacidipin 4 mg phim 4 mg Viên nén bao phim Viên nén bao Mylan Vỉ bấm Al/Al Lacidipin 4 mg phim 4 mg.
HỆ THỐNG PHÂN LOẠI SINH DƯỢC HỌC Hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutical Classification System – BCS) Khi kết hợp với độ hòa tan của chế phẩm, BCS tính đến hai yếu tố chính chi phối tốc độ và mức độ hấp thu thuốc từ các dạng thuốc rắn: độ tan và tính thấm. Theo hệ thống phân loại sinh dược học, các thuốc được chia thành 4 nhóm, cụ thể phân loại như sau: [1], [13] Nhóm I: tan tốt trong nước và sinh khả dụng cao. Các thuốc này dễ thấm qua màng khuếch tán và có đủ tính thân dầu để thấm qua màng dạ dày - ruột. Nhóm II: có độ tan thấp, tính thấm cao nên sự hấp thu qua đường uống bị giới hạn bởi độ tan và tốc độ hòa tan của thuốc.
Nhóm III: tan trong nước nhưng khó thấm qua màng sinh học. Đối với các thuốc này yếu tố giới hạn tốc độ hấp thu là khả năng thấm qua màng. Nhóm IV: có độ tan thấp và tính thấm thấp bao gồm các chất có cấu trúc dạng ion lưỡng tính không tan trong nước hoặc các phân tử thân dầu tương đối lớn. Tính tan Tính tan cao theo BCS là khi lượng hoạt chất tương ứng với liều sử dụng cao nhất hòa tan hoàn toàn trong tối đa 250 mL nước có pH từ 1,0 đến 6,8 ở 37 ± 1 oC.
Ước tính thể tích 250 mL có nguồn gốc từ các đề cương nghiên cứu tương đương sinh học điển hình quy định việc sử dụng một chế phẩm thuốc cho người tình nguyện ở điều kiện đói với một cốc chứa 8 ounce nước. [1], [13] Tính thấm Tính thấm cao theo BCS là khi sự hấp thu qua ruột non bằng hoặc lớn hơn 85% liều sử dụng với điều kiện hoạt chất không bị mất ổn định trong đường tiêu hóa. THỬ NGHIỆM HÒA TAN - TƯƠNG ĐƯƠNG ĐỘ HÒA TAN 1. Khái niệm độ hòa tan Độ hòa tan hay độ giải phóng hoạt chất là thử nghiệm in vitro được lựa chọn phổ biến hiện nay để sàng lọc, đánh giá chất lượng thuốc, là một trong các chỉ tiêu về sinh khả dụng của thuốc dùng để đánh giá mức độ và tốc độ giải phóng các hoạt chất từ các dạng thuốc rắn như viên nén, viên nang, cốm,.
Độ hòa tan được định nghĩa là lượng hoạt chất nhất định được phóng thích ra môi trường trong khoảng thời gian nhất định và trong điều kiện xác định về nhiệt độ, dung môi, thiết bị [12]. Độ hòa tan được thể hiện bằng phương trình Noyes-Whitney: [13] dC/dt = DS(CS – Ct)/h Trong đó: dC/dt: Độ hòa tan tại thời điểm t D: Hệ số khuếch tán của thuốc trong dung dịch S: Diện tích bề mặt tiếp xúc của thuốc với dung môi CS: Nồng độ bão hòa của thuốc trong dung dịch Ct: Nồng độ của thuốc trong dung dịch tại thời điểm t h: Độ dày của lớp khuếch tán Thiết bị sử dụng có thể là giỏ quay (loại I) thường dùng cho viên nang, cánh khuấy (loại II) thường dùng cho viên nén. Trong sản xuất, thử nghiệm độ hòa tan thuốc đóng một vai trò quan trọng như là một kiểm tra kiểm soát chất lượng thường xuyên, để chứng minh: + Chế phẩm có thể phóng thích được gần như 100% hoạt chất ra khỏi dạng thuốc. + Tốc độ và mức độ hòa tan hoạt chất đồng nhất từ các lô khác nhau trong quá trình sản xuất và tương tự như tốc độ và mức độ hòa tan của lô thuốc đã dùng trong nghiên cứu tương đương sinh học và thử nghiệm lâm sàng.
+ Thiết lập mối tương quan in vitro – in vivo.