Tổng quan nghiên cứu

Bệnh tim mạch là nguyên nhân tử vong hàng đầu toàn cầu, với khoảng 17,9 triệu ca mỗi năm, chiếm 31% tổng số ca tử vong theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới. Trong đó, tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ chính, gây ra nhiều biến chứng nghiêm trọng và ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống. Việc điều trị tăng huyết áp bằng thuốc đóng vai trò thiết yếu trong kiểm soát bệnh và giảm gánh nặng xã hội. Lacidipin (LCDP) là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin, có tác dụng giãn mạch và giảm huyết áp hiệu quả. Tuy nhiên, LCDP có độ tan thấp trong nước (0,00224 mg/mL), sinh khả dụng đường uống kém và độ ổn định hạn chế, thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học (BCS).

Hiện nay, các nghiên cứu cải thiện độ tan và độ hòa tan của LCDP còn hạn chế, đặc biệt là ứng dụng phương pháp tạo hệ phân tán rắn kết hợp tạo hạt tầng sôi. Do đó, luận văn tập trung nghiên cứu hệ phân tán rắn lacidipin bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi và ứng dụng trong bào chế viên nén bao phim lacidipin 4 mg. Mục tiêu chính là xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén đạt tiêu chuẩn Dược điển Anh 2020 (BP 2020), đồng thời thiết lập tiêu chuẩn cơ sở, thẩm định phương pháp định lượng và đánh giá tương đương độ hòa tan với thuốc đối chiếu Lacipil® 4 mg. Nghiên cứu được thực hiện trong giai đoạn 2019-2021 tại Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị tăng huyết áp và phát triển công nghệ bào chế thuốc tại Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Luận văn dựa trên các lý thuyết và mô hình sau:

  • Hệ phân tán rắn (Solid Dispersion): Là sự phân tán hoạt chất trong chất mang ở trạng thái rắn nhằm tăng độ tan và độ hòa tan, cải thiện sinh khả dụng. Các chất mang phổ biến gồm PVP K30, HPMC, HPC-L, Copovidon K28.

  • Phương pháp tạo hạt tầng sôi (Fluidized Bed Granulation): Quá trình tạo hạt bằng cách phun dung dịch chất kết dính lên lớp bột đang ở trạng thái tầng sôi, giúp tạo hạt đồng nhất, cải thiện tính chất cơ lý của nguyên liệu và sản phẩm.

  • Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS): Phân loại thuốc dựa trên độ tan và tính thấm, LCDP thuộc nhóm II (độ tan thấp, tính thấm cao), do đó cải thiện độ tan là yếu tố then chốt nâng cao sinh khả dụng.

  • Thử nghiệm độ hòa tan và tương đương in vitro: Thiết lập môi trường thử độ hòa tan đạt điều kiện “sink” (độ hòa tan ít nhất gấp 3 lần liều dùng), sử dụng các môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8 có bổ sung 1% polysorbat 20 để đánh giá độ hòa tan và so sánh tương đương với thuốc đối chiếu qua hệ số f2 (≥ 50).

Phương pháp nghiên cứu

  • Nguồn dữ liệu: Nguyên liệu lacidipin nhập khẩu từ Trung Quốc, tá dược đạt tiêu chuẩn dược dụng, thuốc đối chiếu Lacipil® 4 mg của GlaxoSmithKline.

  • Phương pháp phân tích: Định lượng lacidipin bằng HPLC trong chế phẩm và UV-Vis trong môi trường hòa tan. Thử nghiệm độ hòa tan theo tiêu chuẩn BP 2020 với thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút, nhiệt độ 37 ± 0,5°C.

  • Quy trình nghiên cứu:

    1. Khảo sát tính chất lý hóa và độ hòa tan của viên đối chiếu, thiết lập môi trường thử tương đương độ hòa tan đạt điều kiện “sink”.

    2. Nghiên cứu tạo hệ phân tán rắn lacidipin với các chất mang PVP K30, HPMC 6 cps, HPC-L, Copovidon K28 bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi, khảo sát tỉ lệ hoạt chất – chất mang.

    3. Bào chế cốm chứa hệ phân tán rắn trên nền lactose monohydrat, đánh giá các chỉ tiêu vật lý như phân bố kích thước hạt, góc nghỉ, chỉ số Hausner, độ ẩm.

    4. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén bao phim lacidipin 4 mg từ cốm chứa hệ phân tán rắn, điều chỉnh tá dược rã và trơn bóng.

    5. Thẩm định phương pháp định lượng lacidipin trong chế phẩm và môi trường hòa tan.

    6. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho sản phẩm trung gian và thành phẩm dựa trên Dược điển Anh 2020.

    7. Nâng cấp cỡ lô sản xuất 12.000 viên, đánh giá chất lượng thành phẩm và so sánh tương đương độ hòa tan với thuốc đối chiếu.

    8. Sơ bộ đánh giá độ ổn định sản phẩm trong bao bì Alu/Alu ở điều kiện 30°C/75% RH và 40°C/75% RH trong 6 tháng.

  • Cỡ mẫu: Lô nghiên cứu 3.000 viên cho thử nghiệm tạo hạt tầng sôi, nâng cấp lô 12.000 viên cho đánh giá chất lượng và ổn định.

  • Lý do lựa chọn phương pháp: Tạo hạt tầng sôi giúp tạo hệ phân tán rắn đồng nhất, cải thiện độ tan và tính chất cơ lý của nguyên liệu, phù hợp với quy mô sản xuất công nghiệp. Phương pháp HPLC và UV-Vis được thẩm định đảm bảo độ chính xác và độ nhạy cao trong định lượng lacidipin.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

  1. Thiết lập môi trường thử tương đương độ hòa tan đạt điều kiện “sink”: Môi trường pH 1,2; 4,5; 6,8 chứa 1% polysorbat 20 được xác định phù hợp, với hệ số điều kiện “sink” đảm bảo nồng độ bão hòa lacidipin trong khoảng 3-10 lần nồng độ liều dùng (4 mg trong 900 mL).

  2. Nghiên cứu hệ phân tán rắn lacidipin: Các công thức với tỉ lệ hoạt chất:chất mang từ 1:1 đến 1:9 được khảo sát. Hệ phân tán lacidipin với PVP K30 và Copovidon K28 cho kết quả ổn định, độ hòa tan cải thiện rõ rệt, đạt trên 75% sau 45 phút so với dưới 8% của hoạt chất dạng bột.

  3. Bào chế cốm tạo hạt tầng sôi: Cốm tạo hạt có phân bố kích thước hạt hẹp, góc nghỉ ≤ 35°, chỉ số Hausner ≤ 1,18, độ ẩm ≤ 3%, hàm lượng lacidipin đạt 95-105% so với yêu cầu. Độ hòa tan cốm đạt ≥ 75% trong 45 phút theo tiêu chuẩn BP 2020.

  4. Viên nén bao phim lacidipin 4 mg: Công thức viên nén đạt độ cứng 80-120 N, độ mài mòn ≤ 1%, thời gian rã ≤ 15 phút, hàm lượng lacidipin đạt chuẩn. Độ hòa tan viên nén tương đương với thuốc đối chiếu Lacipil® 4 mg với hệ số f2 ≥ 50 ở các môi trường pH khảo sát.

  5. Nâng cấp cỡ lô 12.000 viên: Thành phẩm đạt tất cả các chỉ tiêu chất lượng đề ra, độ hòa tan tương đương với thuốc đối chiếu, đảm bảo tính đồng nhất và ổn định.

  6. Đánh giá độ ổn định sơ bộ: Sản phẩm giữ nguyên các chỉ tiêu kiểm nghiệm trong 6 tháng ở điều kiện 30°C/75% RH và 40°C/75% RH, chứng tỏ độ ổn định tốt trong bao bì Alu/Alu.

Thảo luận kết quả

Việc thiết lập môi trường thử độ hòa tan đạt điều kiện “sink” với bổ sung polysorbat 20 giúp tăng khả năng hòa tan lacidipin, phù hợp với đặc tính kém tan của hoạt chất. Kết quả cải thiện độ hòa tan của hệ phân tán rắn lacidipin so với dạng bột nguyên liệu phù hợp với các nghiên cứu quốc tế, cho thấy phương pháp tạo hạt tầng sôi là kỹ thuật hiệu quả trong việc tạo hệ phân tán rắn đồng nhất, tăng diện tích bề mặt tiếp xúc và cải thiện độ hòa tan.

Các chỉ tiêu vật lý của cốm tạo hạt và viên nén bao phim đáp ứng tiêu chuẩn BP 2020, đảm bảo tính ổn định cơ lý và hóa học của sản phẩm. So sánh độ hòa tan với thuốc đối chiếu Lacipil® 4 mg cho thấy sự tương đương in vitro, có thể làm cơ sở cho việc xin miễn thử tương đương sinh học trong tương lai.

Nâng cấp quy mô sản xuất 12.000 viên thành công chứng minh tính khả thi của quy trình bào chế trong sản xuất công nghiệp. Đánh giá độ ổn định sơ bộ cho thấy sản phẩm có thể bảo quản trong điều kiện môi trường thông thường và lão hóa cấp tốc, đảm bảo chất lượng trong vòng 6 tháng.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ độ hòa tan so sánh giữa các công thức cốm, viên nén và thuốc đối chiếu ở các môi trường pH khác nhau, cũng như bảng tổng hợp các chỉ tiêu vật lý và hóa học của sản phẩm.

Đề xuất và khuyến nghị

  1. Ứng dụng quy trình tạo hạt tầng sôi trong sản xuất công nghiệp: Đề xuất các nhà sản xuất dược phẩm áp dụng phương pháp tạo hạt tầng sôi để cải thiện độ tan và độ hòa tan các hoạt chất kém tan, đặc biệt lacidipin, nhằm nâng cao sinh khả dụng và hiệu quả điều trị. Thời gian triển khai: 6-12 tháng.

  2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và quy trình kiểm soát chất lượng: Khuyến nghị các cơ quan quản lý và doanh nghiệp hoàn thiện tiêu chuẩn cơ sở cho sản phẩm trung gian và thành phẩm dựa trên Dược điển Anh 2020, đảm bảo tính đồng nhất và an toàn. Thời gian: 3-6 tháng.

  3. Đánh giá tương đương sinh học và mở rộng nghiên cứu lâm sàng: Khuyến khích thực hiện các nghiên cứu tương đương sinh học in vivo để xác nhận hiệu quả điều trị của viên nén bao phim lacidipin 4 mg so với thuốc gốc, đồng thời mở rộng nghiên cứu trên các nhóm bệnh nhân khác nhau. Thời gian: 12-18 tháng.

  4. Nâng cao năng lực nghiên cứu và phát triển công nghệ bào chế: Đề xuất đầu tư trang thiết bị hiện đại và đào tạo nhân lực chuyên sâu về công nghệ tạo hạt tầng sôi và hệ phân tán rắn tại các viện nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm. Thời gian: liên tục.

  5. Theo dõi và đánh giá độ ổn định dài hạn: Tiếp tục theo dõi độ ổn định sản phẩm trong các điều kiện bảo quản khác nhau để đảm bảo chất lượng và an toàn trong suốt vòng đời sản phẩm. Thời gian: 12-24 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

  1. Các nhà sản xuất dược phẩm: Đặc biệt các doanh nghiệp sản xuất thuốc generic có hoạt chất kém tan như lacidipin, để áp dụng công nghệ tạo hạt tầng sôi và hệ phân tán rắn nhằm nâng cao chất lượng sản phẩm và cạnh tranh trên thị trường.

  2. Các nhà nghiên cứu và sinh viên ngành công nghệ dược phẩm: Luận văn cung cấp kiến thức chuyên sâu về phương pháp tạo hạt tầng sôi, hệ phân tán rắn và kỹ thuật đánh giá độ hòa tan, hỗ trợ phát triển nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn.

  3. Cơ quan quản lý dược phẩm và kiểm nghiệm: Tham khảo để xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật, quy trình kiểm soát chất lượng và hướng dẫn thử nghiệm tương đương in vitro cho các sản phẩm chứa lacidipin và các hoạt chất tương tự.

  4. Bác sĩ và chuyên gia y tế: Hiểu rõ về công nghệ bào chế và đặc tính dược lý của lacidipin giúp tư vấn điều trị hiệu quả, lựa chọn sản phẩm phù hợp cho bệnh nhân tăng huyết áp.

Câu hỏi thường gặp

  1. Lacidipin là thuốc gì và tại sao cần cải thiện độ tan?
    Lacidipin là thuốc chẹn kênh calci dùng điều trị tăng huyết áp, có độ tan thấp trong nước dẫn đến sinh khả dụng đường uống kém. Cải thiện độ tan giúp tăng hiệu quả hấp thu và điều trị.

  2. Phương pháp tạo hạt tầng sôi có ưu điểm gì so với phương pháp tạo hạt truyền thống?
    Tạo hạt tầng sôi giúp tạo hạt đồng nhất, cải thiện tính chất cơ lý, tăng độ hòa tan và ổn định sản phẩm, đồng thời phù hợp với sản xuất quy mô lớn và tiết kiệm thời gian.

  3. Hệ phân tán rắn là gì và vai trò trong nghiên cứu này?
    Hệ phân tán rắn là sự phân tán hoạt chất trong chất mang ở trạng thái rắn nhằm tăng độ tan và hòa tan. Trong nghiên cứu, hệ phân tán rắn lacidipin giúp cải thiện đáng kể độ hòa tan so với dạng bột nguyên liệu.

  4. Làm thế nào để đánh giá tương đương độ hòa tan giữa sản phẩm nghiên cứu và thuốc đối chiếu?
    Sử dụng thử nghiệm độ hòa tan trong các môi trường pH khác nhau, tính hệ số tương đồng f2. Giá trị f2 ≥ 50 chứng tỏ hai sản phẩm tương đương về độ hòa tan in vitro.

  5. Sản phẩm viên nén bao phim lacidipin 4 mg có ổn định không?
    Kết quả đánh giá sơ bộ cho thấy sản phẩm đạt các chỉ tiêu kiểm nghiệm trong 6 tháng ở điều kiện 30°C/75% RH và 40°C/75% RH, chứng tỏ độ ổn định tốt trong bao bì Alu/Alu.

Kết luận

  • Nghiên cứu thành công hệ phân tán rắn lacidipin bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi, cải thiện đáng kể độ tan và độ hòa tan của hoạt chất.
  • Xây dựng được công thức và quy trình bào chế viên nén bao phim lacidipin 4 mg đạt tiêu chuẩn Dược điển Anh 2020 và tương đương độ hòa tan với thuốc đối chiếu Lacipil®.
  • Thẩm định thành công phương pháp định lượng lacidipin bằng HPLC và UV-Vis, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho sản phẩm trung gian và thành phẩm.
  • Nâng cấp quy mô sản xuất 12.000 viên thành công, sản phẩm đạt các chỉ tiêu chất lượng và có độ ổn định tốt trong 6 tháng.
  • Đề xuất ứng dụng công nghệ tạo hạt tầng sôi trong sản xuất công nghiệp, đồng thời khuyến nghị nghiên cứu tương đương sinh học và đánh giá ổn định dài hạn.

Hành động tiếp theo: Các nhà sản xuất và nghiên cứu nên triển khai áp dụng quy trình bào chế đã xây dựng, tiến hành nghiên cứu tương đương sinh học in vivo và mở rộng đánh giá ổn định để hoàn thiện hồ sơ đăng ký sản phẩm.