CHƯƠNG 1. Tổng quan về loratadin 1. Tên gọi, công thức Hình 1. Công thức cấu tạo của loratadin Loratadin có tên khoa học là ethyl 4 - (8-chloro - 5,6 - dihydro - 11H - benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridin - 11 - yliden) piperidin - 1 - carboxylat và công thức phân tử là C22H23ClN2O2 [13, 33].
Tính chất vật lý Khối lượng phân tử của loratadin là 382,9 g/mol. Loratadin có dạng bột kết tinh màu trắng hoặc trắng đục; không tan trong nước, tan tốt trong aceteon, chloroform, methanol, toluen. Theo bảng phân loại sinh dược học, loratadin thuộc nhóm II là nhóm dược chất có tính thấm cao và độ tan kém. Độ tan của loratadin trong nước dưới 1 mg/ml ở 25oC.
Nhiệt độ nóng chảy của loratadin là 132 - 137oC [13, 33]. Giá trị logP là 5,2 và pKa là 5,0 [27]. Định tính Tiến hành đo phổ hồng ngoại của chế phẩm, phổ hồng ngoại phải phù hợp với phổ hấp phụ hồng ngoại của loratadin chuẩn. Nếu so sánh phổ có sự khác nhau thì hòa tan mẫu thử và mẫu đối chiếu riêng biệt trong aceton (TT), bay hơi đến khô và dùng cắn để đo phổ mới [1].
Định lượng 2 Hòa tan 0,300 g chế phẩm trong 50 ml acid acetic băng (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acidpercloric 0,1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế. 1 ml dung dịch acidpercloric 0, 1 N (CĐ) tương đương với 38,29 mg C22H23ClN2O2 [1].
Dược động học Loratadin hấp thu nhanh sau khi uống. Tác dụng kháng histamin xuất hiện trong vòng 1 - 4 giờ, đạt tối đa sau 8 - 12 giờ, và kéo dài hơn 24 giờ. Loratadin bị chuyển hóa qua gan lần đầu bởi hệ enzym microsom cytochrom P450, hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính là descarboethoxyloratadin (desloratadin). Nồng độ đỉnh trong huyết tương trung bình của loratadin và desloratadin tương ứng là 1,5 và 3,7 giờ.
Tỷ lệ loratadin liên kết với protein huyết tương là 98%. Thời gian bán thải của loratadin là 8,4 giờ và của desloratadin là 28 giờ. Thời gian bán thải biến đổi nhiều giữa các cá thể, không bị ảnh hưởng bởi urê máu, tăng ở người cao tuổi và người xơ gan. Độ thanh thải của thuốc là 57 - 142 ml/phút/kg, không bị ảnh hưởng bởi urê máu nhưng giảm ở người bệnh xơ gan.
Thể tích phân bố của thuốc là 80 - 120 lít/kg. Loratadin và chất chuyển hóa của nó desloratadin vào sữa mẹ nhưng không qua hàng rào máu - não ở liều thông thường. Hầu hết liều của loratadin được bài tiết ngang nhau qua nước tiểu và phân dưới dạng chuyển hóa [2, 3, 33]. Tác dụng dược lý Loratadin là thuốc kháng histamin tác dụng kéo dài thuộc thế hệ thứ hai.
Loratadin tác động đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên. Loratadin không qua hàng rào máu não nên hầu như không có tác động lên thụ thể H1 của hệ thần kinh trung ương, do đó ít gây an thần, không chống nôn và không kháng cholinergic. Loratadin cho thấy tác dụng phụ, đặc biệt là tác dụng an thần, thấp hơn những thuốc kháng histamin thuộc thế hệ hai khác. Loratadin có tác dụng giảm nhẹ triệu chứng của viêm mũi và viêm kết mạc dị ứng do giải phóng histamin.
Ngoài ra còn có tác dụng chống ngứa và nổi mày đay liên quan đến histamin. Tuy nhiên, loratadin không có tác dụng bảo vệ hoặc hỗ trợ lâm sàng đối với trường hợp giải phóng histamin nặng như sốc phản vệ [3, 33]. 3 Loratadin được chuyển hóa bởi cytochrom P450 isoenzym CYP3A4 và CYP2D6 nên khi sử dụng đồng thời những thuốc ức chế hoặc bị chuyển hóa bằng những enzym này có thể tạo ra thay đổi về nồng độ thuốc trong huyết tương. Khi dùng loratadin chung với những thuốc ức chế enzym như cimetidin, erythromycin, ketoconazol sẽ làm tăng nồng độ loratadin trong huyết tương [2, 3].
Chỉ định Làm giảm triệu chứng dị ứng như viêm mũi dị ứng theo mùa, mày đay tự phát mạn tính [3]. Chống chỉ định Quá mẫn với clorpheniramin hoặc bất cứ thành phần nào của chế phẩm; phì đại tuyến tiền liệt; bí tiểu; tắc ruột hoặc tắc nghẽn môn vị - tá tràng; hen; glôcôm góc hẹp; trẻ sơ sinh và trẻ đẻ thiếu tháng [3]. Một số dạng bào chế của Loratadin Vào năm 1993 ở Mỹ, loratadin được chấp thuận lưu hành và trở thành thuốc không kê đơn vào năm 2002. Loratadin thường được sử dụng qua đường uống với biệt dược gốc là Claritin ở dạng viên nén và viên nang 5 mg, 10 mg [15].
Ngoài dạng viên nang và viên nén, loratadin còn có cả viên nén rã nhanh Claritin RediTabs 10 mg, sirô Erolin 1 mg/ml và chế phẩm viên nén giải phóng kéo dài Claritin-D kết hợp 5 mg loratadin với 120 mg pseudoephedrin sulfat. Hiện nay có nhiều thuốc chứa dược chất loratadin được đăng ký và lưu hành ở Việt Nam. Các thuốc được nhập khẩu từ Mỹ (Clarityne), từ Hungary (Erolin) hay từ Ấn Độ (Loratadine 10, Loridin rapitab) và thuốc sản xuất trong nước như Airtalin, Savi lora 10, Loratadin 10 mg (Traphaco),. Tổng quan về hạt nano thuốc 1.
Vài nét về công nghệ nano Công nghệ nano được định nghĩa là các công nghệ nghiên cứu về việc thiết kế, phân tích, chế tạo ứng dụng cấu trúc, thiết bị và hệ thống bằng các thao tác, điểu khiển hình dáng, kích thước của vật chất đạt đến kích thước là nanomet (nm) hay nhỏ hơn 1µm [6, 36]. 4 Mặc dù công nghệ nano đã có lịch sử phát triển và ứng dụng lâu dài, nhưng trong gần hai thập kỉ qua mới xuất hiện những tiến bộ khoa học mang tính chất quan trọng [36]. Hệ thống dựa trên công nghệ nano được phân chia thành vật liệu nano và thiết bị nano. Trong đó, vật liệu nano lại được chia nhỏ thành tinh thể nano và vật liệu có cấu trúc nano (gồm vật liệu dựa vào polyme như dendrimer, hạt nano, micell và không dựa vào polyme như ống nano cacbon, hạt nano kim loại, dấu chấm lượng tử) [7, 19].
Ngày nay, công nghệ nano đang ngày càng có tác động tới cuộc sống, tạo ra cuộc cách mạng lớn về mô hình và hiệu năng sản xuất trong tất cả các lĩnh vực công nghiệp. Khi ứng dụng công nghệ nano trong y học sẽ mang lại những tiến bộ đáng kể trong chẩn đoán và điều trị bệnh. Các ứng dụng dự kiến bao gồm: phân phối thuốc, chẩn đoán in vitro và in vivo, sản xuất dược phẩm và các vật liệu sinh học tương thích [14]. Khi áp dụng công nghệ nano vào bào chế thuốc đã tạo ra những công thức và đường dùng thuốc mới giúp tăng hiệu quả điều trị bệnh [7].
Các đặc tính làm tăng sinh khả dụng của thuốc khi được bào chế dưới dạng nano Theo các nghiên cứu gần đây, người ta ước tính rằng có xấp xỉ 40% các hoạt chất được xác định thông qua các chương trình sàng lọc tổ hợp rất khó để tạo thành công thức do chúng khó có thể hòa tan đến độ tan cần thiết trong nước [26]. Do đó một trong những nhiệm vụ khó khăn nhất được đặt ra là việc tạo ra các dạng bào chế của các hợp chất có độ tan thấp để hấp thu qua đường uống mà vẫn giữ được sinh khả dụng của chúng [14, 28]. Hiện nay, các dạng tiểu phân nano đã cung cấp giải pháp tích cực trong việc làm tăng độ tan của các hợp chất có độ tan kém mà vẫn đảm bảo được sinh khả dụng [35, 36]. Việc giảm kích thước đến cỡ nano đã thay đổi tính chất hóa lý của vật chất giúp tạo ra các tính năng mới độc đáo và quan trọng [20] như việc giúp tăng độ hòa tan bão hòa (Cs), tốc độ giải phóng dược chất và khả năng bám dính tế bào…[14, 17, 28].
Nguyên lý cơ bản của phương pháp nano hóa dựa trên sự gia tăng diện tích bề mặt tiếp xúc dẫn đến tăng cường tốc độ giải phóng dược chất theo phương trình Noyes – Whitney. Tốc độ giải phóng dược chất chất tăng làm tăng độ tan của thuốc trong nước [20, 36]. Tăng độ tan bão hòa Độ tan bão hòa (Cs) là một hằng số đặc trưng của một hợp chất, nó phụ thuộc vào tính chất lý hóa của hợp chất, môi trường hòa tan và nhiệt độ. Điều này chỉ đúng khi kích thước của hợp chất nằm trong phạm vi micromet.
Khi kích thước giảm xuống dưới 1000 nm thì độ tan bão hòa của hợp chất tăng. Hiện tượng này được giải thích bằng phương trình Kelvin và Ostwald Mitch Freundlich [10, 20]: Phương trình Kelvin: 𝑃𝑟 2𝛾𝑀𝑟 𝑙𝑛 = 𝑃 ∞ 𝑟𝑅𝑇𝜌 Trong đó: 𝑃𝑟 là áp lực giải thể một hạt có bán kính r. 𝑃∞ là áp lực giải thể một hạt vô cùng lớn. 𝛾 là sức căng bề mặt.
R là hằng số khí. T là nhiệt độ tuyệt đối. r là bán kính của hạt. 𝑀𝑟 là khối lượng phân tử.
ρ là mật độ hạt. Phương trình Kelvin ban đầu được sử dụng để mô tả áp suất hơi trên bề mặt cong của một giọt chất lỏng trong khí, sau được mở rộng với các tiểu phân chất rắn. Theo đó, áp lực hòa tan tăng lên khi kích thước tiểu phân giảm. Ở trạng thái bão hòa, xảy ra cân bằng động giữa các phân tử hòa tan và các phân tử đang kết tinh.
Khi áp lực hòa tan tăng có thể làm chuyển dịch cân bằng và do đó làm tăng khả năng hòa tan của dược chất [21]. Phương trình Ostwald Mitch Freundlich: 𝐶𝑠 2𝜎𝑉 Log = 𝐶𝛼 2,303𝑅𝑇𝜌𝜏 Trong đó: 𝐶𝑠 là độ tan bão hòa. 𝐶𝛼 là độ hòa tan chất rắn. σ là lực căng liên kết của chất.
V là thể tích của vật liệu hạt. R là hằng số khí. T là nhiệt độ tuyệt đối. 𝜌 là mật độ của vật rắn.
r là bán kính của hạt. Tăng tốc độ hòa tan Theo mô tả của Nernst–Brunner và Levich biến đổi từ mô hình của Noyes – Whitney, tốc độ hòa tan của dược chất được biểu diễn theo phương trình sau [17, 20, 36]: 𝑑𝑋 𝐴×𝐷 = × (𝐶𝑠 − 𝐶𝑡 ) (1) 𝑑𝑡 ℎ𝐷 6 Trong đó: dX / dt là tốc độ giải phóng. D là hệ số khuếch tán. A là diện tích bề mặt tiếp xúc.
ℎ𝐷 là khoảng cách khuếch tán. 𝐶𝑡 là nồng độ xung quanh các hạt. Theo phương trình của Noyes – Whitney, các yếu tố ảnh hưởng trực tiếp nhất đến tốc độ giải phóng của hợp chất là độ tan bão hòa của hợp chất Cs và diện tích bề mặt tiếp xúc A. Khi giảm kích thước tiểu phân theo phương trình Ostwald Mitch Freundlich thì dẫn đến sự tăng độ tan bão hòa Cs, từ đó làm tăng gradient nồng độ (𝐶𝑠 − 𝐶𝑡 )/ℎ𝐷 tăng, đi kèm với đó là sự tăng của diện tích bề mặt tiếp xúc, như vậy khi 𝑑𝑋 cả 2 yếu tố này đều tăng thì sẽ làm tăng tốc độ hòa tan của hạt nano.