Chương 1. Tổng quan về simvastatin 1. Công thức phân tử và công thức cấu tạo Hình 1. Công thức cấu tạo của simvastatin - Công thức phân tử: C25H38O5 - Tên khoa học: (1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-Hexahydro-3,7-dimethyl-8- {2-[19] ethyl}-1-naphthyl 2,2-dimethylbutyrat.
- Phân tử lượng là 418,6 [21]. Tính chất vật lý Theo dược điển châu Âu: Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. Thực tế không tan trong nước; dễ tan trong alcol, rất dễ tan trong dichloromethan. Bảo quản bằng nitrogen ở nơi kín gió, tránh tiếp xúc ánh sáng [21].
Theo USP 33 NF 28: simvastatin màu trắng hoặc trắng lờ nhờ. Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong alcol, trong chloroform và methanol, tan trong propylen glycol; rất ít tan trong ether dầu hỏa. Bảo quản ở nhiệt độ từ 15°C đến 30°C, hay tại 2°C đến 8°C [21]. Theo FDA: simvastatin có logP = 4,68, thực tế simvastatin không tan trong nước (độ tan trong nước cất là 0,0122 mg/ml).
Dược động học Simvastatin được hấp thu qua đường tiêu hóa và bị thủy phân thành dạng acid β-hydroxy có hoạt tính [21]. Simvastatin chịu sự chuyển hóa mạnh lần đầu ở gan chủ yếu bởi hệ enzym cytochrom P450 3A4. Dưới 5% liều uống vào được hệ tuần Luan van thac si 3 hoàn dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính [21], [23]. Cả simvastatin và chất chuyển hóa acid-hydroxy gắn kết khoảng 95% với protein huyết tương.
Simvastatin được thải trừ chủ yếu qua đường mật vào trong phân dưới dạng chất chuyển hóa. Khoảng 10 - 15% được tìm thấy trong nước tiểu, chủ yếu dưới dạng không hoạt tính. Thời gian bán thải của acid β-hydroxy là 1,9 giờ [21]. Cơ chế tác dụng Simvastatin là một chất ức chế cạnh tranh của 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA reductase), enzym này xúc tác cho sự chuyển đổi HMG-CoA thành mevalonat, giai đoạn sớm trong quá trình sinh tổng hợp cholesterol.
Sự ức chế HMG-CoA reductase làm cho quá trình tổng hợp cholesterol ở gan giảm và nồng độ cholesterol nội bào thấp hơn, điều này làm tăng các thụ thể LDL-cholesterol trên màng tế bào gan, do đó làm tăng độ thanh thải của LDL khỏi vòng tuần hoàn [21]. Các chất ức chế HMG-CoA reductase (còn gọi là các statin) làm giảm nồng độ trong huyết tương của cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol và VLDL cholesterol. Các thuốc này còn có khuynh hướng làm giảm triglycerid và làm tăng HDL- cholesterol [21]. Tác dụng dược lý - Simvastatin làm giảm LDL-cholesterol và các triglycerid, làm tăng HDL- Cholesterol trong điều trị tăng lipid máu, bao gồm tăng cholesterol máu và tăng lipid máu hỗn hợp tăng lipoprotein máu typ IIa hay IIb), tăng triglycerid máu (typ IV), và rối loạn betalipoprotein máu (typ III) [21].
- Hỗ trợ trong điều trị tăng cholesterol máu di truyền đồng hợp tử [21]. - Giảm nguy cơ về tim mạch ở những bệnh nhân bị xơ vữa động mạch hay bệnh tiểu đường [21]. Tác dụng phụ - Tác dụng phụ thường gặp nhất của điều trị với simvastatin và statin khác là rối loạn tiêu hóa: táo bón, đầy hơi, khó tiêu, tiêu chảy, buồn nôn, đau bụng [21] Luan van thac si 4 - Bệnh cơ, biểu hiện bởi sự yếu cơ, đau cơ bắp và kết hợp với làm tăng nồng độ creative phosphokinase, đặc biệt là ở những bệnh nhân cũng dùng cyclosporin, dẫn xuất của acid fibric, hoặc acid nicotinic. Hiếm khi, tiêu cơ vân gây suy thận cấp [21].
- Tác dụng phụ khác: đau đầu, phát ban da, chóng mặt, mờ mắt, mất ngủ và loạn sản, viêm gan, viêm tụy [21]. - Phản ứng quá mẫn bao gồm cả sốc phản vệ và phù mạch có thể xảy ra [21]. Một số chế phẩm chứa simvastatin và chỉ định a. Một số chế phẩm chứa simvastatin.
- Dạng viên nén: Simvador 10mg (Lupin (europe) Ltd), Simvastatin 20mg (Domesco), Zocor 10mg, 20mg, 40mg và 80mg dạng viên nén bao film (Merck), Simtor 10mg (Pharimexco). - Dạng hỗn dịch uống: Simvastatin 20mg/5ml dạng hỗn dịch uống (Rosemont) b. Tăng cholesterol máu Điều trị tăng cholesterol máu nguyên sinh hoặc rối loạn mỡ máu hỗn hợp, như là một thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn uống, khi đáp ứng với chế độ ăn uống và phương pháp điều trị không dùng thuốc khác (ví dụ như tập thể dục, giảm cân) là không đủ [21]. Điều trị tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử như là một thuốc hỗ trợ cho chế độ ăn uống và điều trị hạ lipid khác [21].
Phòng ngừa tim mạch Giảm tỷ lệ tử vong tim mạch và tỷ lệ mắc bệnh ở những bệnh nhân có bệnh xơ vữa động mạch biểu hiện tim mạch hoặc đái tháo đường, với một trong hai mức cholesterol bình thường hoặc tăng lên, như một thuốc hỗ trợ để sửa chữa các yếu tố nguy cơ khác và điều trị tim mạch khác [21]. Luan van thac si 5 1. Phân loại hệ lipid mang thuốc (lipid formulation classification system – LFCS) 1. Phân loại Phân loại LFCS được xây dựng bởi Pouton năm 2000 và được bổ sung năm 2006 gồm 4 nhóm [18] như bảng dưới đây: Bảng 1.
Phân loại hệ lipid mang thuốc của C. Pouton Nhóm Tá dược Đặc tính Ưu điểm Nhược thuốc điểm Nhóm I Dầu không có Không phân An toàn, đơn Khả năng chất diện hoạt tán vào pha giản, dễ đóng hòa tan kém (tri-, di-, nước. nang trừ dược monoglycerid) chất tan trong dầu Nhóm II Dầu và chất diện Hình thành hệ Dược chất Tạo hệ phân hoạt không tan tự nhũ hóa mà không bị tủa lại tán dầu/nước trong nước không có thành khi phân tán thô phần tan trong vào pha nước nước Nhóm III Dầu, chất diện Hệ tự nhũ hóa/ Phân tán rõ Có thể bị tủa hoạt, đồng dung hệ tự vi nhũ ràng, thuốc dược chất môi (tan/ không hóa được hấp thu tốt khi pha tan trong nước) loãng Nhóm IV Chất diện hoạt Phân tán tạo Có khả năng Mất khả tan trong nước, thành các hòa tan nhiều năng hòa tan có thể thêm đồng micell dược chất dược chất dung môi (không khi phân tán có pha dầu) do dược chất có thể bị tủa lại. Hệ LFCS nhóm I có bản chất là dung dịch dược chất với dung môi lipid.
Các lipid được sử dụng thường là các dầu thực vật, bởi chúng an toàn cho đường uống, được tiêu hóa nhanh và hấp thu hoàn toàn trong ruột. Thành phần của các hệ LFCS nhóm I chỉ có các lipid đơn thuần mà không có chất diện hoạt hay đồng dung môi, do đó các hệ LFCS nhóm I chỉ có khả năng hòa tan dược chất rất thân dầu. Mặc dù đôi khi dược chất trong hệ LFCS nhóm 1 cũng bị tủa lại trong đường tiêu hóa Luan van thac si 6 nhưng khi lựa chọn được các lipid hòa tan tốt dược chất thì hệ LFCS nhóm I vẫn là lựa chọn tốt. So với hệ LFCS nhóm II/III hệ LFCS nhóm I có ưu điểm hơn về độ an toàn và độ ổn định.
Sinh khả dụng của nhóm có thể tương đương với các công thức nhóm II và III [17], [18]. Nhóm II Nhóm II (điển hình cho hệ tự nhũ hóa thuốc, SEDDS) là hỗn hợp đồng nhất của dầu và chất diện hoạt không tan trong nước có thể tự nhũ hóa để hình thành nhũ tương dầu/nước ổn định khi được đưa vào pha nước. Nhìn chung hệ tự nhũ hóa thường chứa trên 25% nồng độ chất diện hoạt, tuy nhiên cũng có thể sử dụng nồng độ chất diện hoạt cao hơn (khoảng 50 - 60% phụ thuộc vào dược chất). Những dược chất kém tan trong nước có thể được hòa tan trong hệ SEDDS và được đóng trong nang cứng hoặc nang mềm thành một đơn vị phân liều riêng.
Hệ LFCS nhóm II giúp khắc phục được nhược điểm hòa tan chậm của dạng thuốc rắn phân liều và giúp cải thiện sinh khả dụng rõ rệt. Các hệ LFCS nhóm II có khả năng tự nhũ hóa tạo nhũ tương có kích thước giọt từ 0,25 - 2 μm. Thử nghiệm in vivo của một công thức nhóm II là hệ tự nhũ hóa chứa WIN 54954 - một dẫn chất của methylisoxazol [6] đã được tiến hành trên chó và được công bố năm 1992 tuy nhiên từ đó đến nay không có chế phẩm nào của hệ LFCS nhóm II có mặt trên thị thường. Một trong những lý do có thể là những chất diện hoạt có hiệu quả cho hệ LFCS nhóm II không có trong danh mục các tá dược cho phép của FDA [17].
Nhóm III Nhóm III là nhóm chứa nhiều thành phần nhất trong hệ thống phân loại của LFCS. Trong hệ LFCS nhóm III gồm có: dầu, chất diện hoạt (tan/ không tan trong nước) và đồng dung môi [18]. Hệ LFCS nhóm III có khả năng tự nhũ hóa hay tự vi nhũ hóa. Trong thành phần nhóm III có tỷ lệ lớn chất diện hoạt do đó chúng có khả năng phân tán tốt trong nước tạo ra nhũ tương với kích thước giọt từ 50 - 250 nm [16] và chúng có thể được hấp thu mà không cần quá trình phân giải, tiêu hóa thành phần lipid của hệ trong đường ruột.
Với những ưu điểm nổi bật như độ ổn định về mặt lý hóa cao, Luan van thac si 7 sinh khả dụng được cải thiện đáng kể, hệ tự vi nhũ hóa giúp cho thuốc hấp thu nhanh hơn và hạn chế được ảnh hưởng của thức ăn [18], [19]. Vì vậy, ngày nay hệ tự vi nhũ hóa là hướng tiếp cận phổ biến được quan tâm. Nhóm IV Hệ LFCS nhóm IV chứa thành phần là chất diện hoạt tan trong nước hay hỗn hợp của chất diện hoạt và đồng dung môi. Ưu điểm của nhóm IV là khả năng hòa tan được nhiều dược chất khó tan trong nước.
Tuy nhiên, khi pha loãng với nước thì dược chất trong các hệ LFCS nhóm IV dễ bị tủa lại nhất. Dược chất trong hệ LFCS nhóm IV có thể bị tủa lại dưới dạng tinh thể mịn hay vô định hình. Một nhược điểm nữa của hệ LFCS nhóm IV là thành phần chứa một lượng rất lớn chất diện hoạt có thể gây kích ứng đường tiêu hóa, thêm vào đó hầu như các chất diện hoạt đều khó được phân giải để tiêu hóa trong ruột [17]. Các yếu tố ảnh hưởng tới việc lựa chọn tá dược cho hệ lipid mang thuốc Khi xây dựng công thức LFCS cho một dược chất cụ thể thì có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn tá dược.
Dưới đây là một số yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn tá dược cho hệ LFCS so C.