Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược kiềm đến bào chế viên nén Acid Alpha Lipoic (ALA)

LỜI CẢM ƠN

1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1. Đại cương về acid alpha lipoic

1.2. Công thức cấu tạo

1.3. Tính chất vật lý

1.4. Tính chất hóa học

1.5. Tác dụng sinh học

1.6. Tác dụng chống oxy hóa

1.7. Tác dụng trên bệnh ung thư

1.8. Tác dụng trên bệnh Alzheimer

1.9. Dược động học

1.10. Chỉ định, chống chỉ định, cách dùng, tác dụng không mong muốn

1.11. Một số chế phẩm trên thị trường

1.12. Một số phương pháp định lượng acid alpha lipoic

1.13. Một số nghiên cứu cải thiện độ tan và độ ổn định của acid alpha lipoic

2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị

2.2. Nguyên vật liệu

2.3. Nội dung nghiên cứu

2.4. Đánh giá được ảnh hưởng của một số tá dược kiềm đến độ tan và độ hòa tan của ALA. Bước đầu xây dựng được công thức bào chế viên nén ALA 200 mg

2.5. Phương pháp nghiên cứu

2.6. Phương pháp bào chế viên nén ALA 200 mg

2.7. Phương pháp đánh giá một số đặc tính của ALA

2.8. Xây dựng phương pháp định lượng ALA bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại UV-Vis

2.9. Đánh giá chỉ tiêu chất lượng của cốm

2.10. Đánh giá chỉ tiêu chất lượng viên

2.11. Đánh giá độ ổn định của viên

2.12. Phương pháp xử lý số liệu

3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN

3.1. Kết quả xây dựng đường chuẩn định lượng ALA bằng phương pháp đo quang

3.2. Kết quả đánh giá viên đối chiếu

3.3. Kết quả đánh giá một số đặc tính của ALA. Kết quả hình thái tiểu phân ALA

3.4. Kết quả đo nhiệt độ nóng chảy, hàm ẩm của ALA. Kết quả độ tan của ALA trong các môi trường

3.5. Kết quả đánh giá độ trơn chảy của ALA

3.6. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của chất mang, tá dược kiềm đến độ ổn định và độ hòa tan của ALA

3.7. Khảo sát ảnh hưởng của chất mang đến độ ổn định của ALA

3.8. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược kiềm đến độ ổn định và độ hòa tan của ALA

3.9. Khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược kiềm đến độ hòa tan của cốm ALA

3.10. Kết quả đo phổ FT - IR

3.11. Kết quả bước đầu xây dựng được công thức bào chế viên nén ALA 200 mg

3.12. Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ giữa ALA và tổng tá dược

3.13. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn và tá dược hấp phụ

3.14. Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ giữa ALA và tá dược kiềm

3.15. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược rã. Khảo sát ảnh hưởng của hai tá dược kiềm khác nhau

3.16. Đánh giá sơ bộ độ ổn định của viên nén ALA 200 mg

3.17. Đề xuất và đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén ALA 200 mg

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

TÀI LIỆU THAM KHẢO

I. Giới Thiệu Acid Alpha Lipoic ALA Trong Bào Chế Viên Nén

Acid Alpha Lipoic (ALA) đang ngày càng trở thành một hoạt chất quan trọng trong lĩnh vực dược phẩm nhờ vào các tác dụng sinh học đa dạng. ALA, hay còn gọi là acid 1,2-dithiolan-3-pentanoic, là một acid béo thiết yếu tự nhiên. Tuy nhiên, Acid Alpha Lipoic (ALA) gặp nhiều thách thức trong quá trình bào chế viên nén do độ tan kém và độ ổn định thấp, ảnh hưởng đến hiệu quả của sản phẩm. Trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), ALA được xếp vào nhóm II, tức là có độ tan thấp nhưng tính thấm tốt. Theo một nghiên cứu, dạng muối của ALA có tính ổn định cao, dễ tan trong nước và hấp thụ tốt hơn so với dạng tự do ban đầu.

1.1. Tổng Quan Về Tính Chất Hóa Học Của Acid Alpha Lipoic ALA

Phân tử Acid Alpha Lipoic (ALA) chứa nhóm acid carboxylic cho phép tạo muối với kim loại kiềm, base amin, acid amin, alcol và amin. Tính chất hóa học này có ảnh hưởng rất lớn đến khả năng hòa tan và ổn định của dược chất ALA trong quá trình bào chế viên nén. Vòng 1,2-dithiolan trong ALA dễ bị phá hủy bởi tia UV hoặc oxy hóa. Cần phải chú ý đến quá trình phản ứng phân hủy ALA, ảnh hưởng của ánh sáng, ảnh hưởng của nhiệt độ. Khi ALA đạt điểm nóng chảy (60 - 62oC) hoặc tiếp xúc lâu với ánh sáng, ALA mở vòng 1,2-dithiolan và các gốc thiyl bắt đầu liên kết với nhau tạo nên polyme với mức độ trùng hợp khác nhau do cơ chế hình thành gốc tự do dưới sự ảnh hưởng của photon ánh sáng hoặc nhiệt độ.

1.2. Ứng Dụng Đa Dạng Của Acid Alpha Lipoic ALA Trong Y Học

Ứng dụng ALA rất đa dạng, bao gồm điều trị tổn thương thần kinh do bệnh đái tháo đường, hỗ trợ chống oxy hóa, và tiềm năng trong điều trị ung thư và Alzheimer. Khả năng chống oxy hóa của ALA mạnh hơn vitamin C và E do ALA tan được cả trong nước và chất béo. ALA còn tăng cường sản xuất acetylcholin trong tế bào, làm giảm stress oxy hóa và giảm thoái hóa thần kinh. Tuy nhiên, những hạn chế về độ tan và ổn định cần được giải quyết để tối ưu hóa hiệu quả của dạng bào chế ALA.

II. Thách Thức Độ Tan Thấp Ảnh Hưởng Đến Sinh Khả Dụng ALA

Một trong những thách thức lớn nhất trong bào chế viên nén Acid Alpha Lipoic (ALA) là độ tan kém của hoạt chất. Độ hòa tan ALA thấp dẫn đến sinh khả dụng kém, ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả điều trị của thuốc. Các nhà nghiên cứu đang tìm kiếm các phương pháp để cải thiện độ tan, trong đó việc sử dụng tá dược kiềm được xem là một giải pháp tiềm năng. ALA ở dạng dung dịch ổn định rõ rệt ở pH 7,5 - 9,0 [18]. Sinh khả dụng của ALA giảm đáng kể sau khi ăn, do đó, khuyến nghị dùng ALA ít nhất 2 giờ sau khi ăn hoặc ít nhất 30 phút trước khi ăn [22].

2.1. Tại Sao Độ Tan Của ALA Lại Quan Trọng Trong Bào Chế

Độ hòa tan ALA là yếu tố quyết định đến tốc độ và mức độ hấp thu của dược chất ALA vào cơ thể. Nếu ALA không tan tốt, nó sẽ khó được hấp thu qua đường tiêu hóa, làm giảm nồng độ thuốc trong máu và giảm hiệu quả điều trị. Do đó, việc cải thiện độ hòa tan ALA là một ưu tiên hàng đầu trong quá trình tối ưu hóa công thức bào chế.

2.2. Các Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Độ Hòa Tan Của Acid Alpha Lipoic ALA

Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan ALA, bao gồm cấu trúc tinh thể của dược chất, pH của môi trường hòa tan, và sự hiện diện của các tá dược khác. ALA kém ổn định khi tiếp xúc với nhiệt độ cao và ánh sáng trong quá trình bảo quản, điều này có thể làm tăng khả năng phân hủy thuốc. Kết quả là viên nén có thể bị biến màu, hàm lượng dược chất giảm đi và tạo ra các chất phân hủy có mùi khó chịu [36]. Trong số đó, việc sử dụng tá dược kiềm để kiềm hóa ALA có thể là một phương pháp hiệu quả để cải thiện độ tan.

III. Cách Tá Dược Kiềm Tăng Độ Hòa Tan Viên Nén ALA Hiệu Quả

Sử dụng tá dược kiềm là một phương pháp hiệu quả để cải thiện độ hòa tan ALA trong bào chế viên nén. Tá dược kiềm có khả năng kiềm hóa ALA, tạo thành muối tan tốt hơn trong nước. Quá trình này giúp dược chất ALA dễ dàng hòa tan và hấp thu vào cơ thể, tăng sinh khả dụng ALA. Những kết quả nghiên cứu này ghi nhận không chỉ cải thiện độ ổn định mà còn làm tăng độ tan của ALA so với nguyên liệu dạng tự do ban đầu. Với những ưu điểm của dạng muối ALA, việc ứng dụng kỹ thuật tạo muối với các tác nhân kiềm sẽ cải thiện đáng kể độ tan, độ ổn định của ALA.

3.1. Cơ Chế Tác Dụng Của Tá Dược Kiềm Trong Cải Thiện Độ Tan ALA

Cơ chế chính là tá dược kiềm phản ứng với nhóm carboxyl của Acid Alpha Lipoic (ALA), tạo thành muối có độ tan cao hơn. Việc chọn tá dược kiềm phù hợp, như tá dược kiềm mạnh hay tá dược kiềm yếu, cần được xem xét cẩn thận để đảm bảo không ảnh hưởng đến độ ổn định ALA. Các tá dược như natri bicarbonat, calci carbonat thường được sử dụng. Với mật độ điện tử cao, ALA có khả năng chuyển electron cho các chất oxy hóa và làm trung hòa gốc tự do.

3.2. Lựa Chọn Tá Dược Kiềm Tối Ưu Cho Công Thức Bào Chế ALA

Việc lựa chọn tá dược kiềm tối ưu phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm tính chất vật lý của tá dược, tính chất hóa học của tá dược, khả năng tương thích với các tá dược khác, và ảnh hưởng đến độ ổn định ALA. Nghiên cứu cần tập trung vào việc so sánh hiệu quả của các tá dược kiềm khác nhau trong việc cải thiện độ hòa tan ALA và đánh giá tương tác tá dược - dược chất.

3.3. Ảnh Hưởng Của pH Đến Quá Trình Hòa Tan Và Ổn Định Của ALA

pH ảnh hưởng đến ALA trong quá trình hòa tan và ổn định. Việc duy trì pH thích hợp giúp ALA tồn tại ở dạng ion hóa, dễ tan hơn. Tá dược kiềm giúp điều chỉnh pH, tạo môi trường thuận lợi cho sự hòa tan và giảm thiểu sự phân hủy của ALA. Điều này góp phần quan trọng vào việc cải thiện độ ổn định ALA trong viên nén.

IV. Nghiên Cứu Ảnh Hưởng Tá Dược Kiềm Đến Chất Lượng Viên Nén ALA

Nghiên cứu bào chế về ảnh hưởng của tá dược đến chất lượng viên nén là rất quan trọng. Việc đánh giá chất lượng viên nén bao gồm các chỉ tiêu như độ cứng viên nén, độ mài mòn viên nén, và thời gian rã viên nén. Các kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng tá dược kiềm có thể ảnh hưởng đến các chỉ tiêu này, do đó cần được kiểm soát chặt chẽ. ALA có nhiệt độ nóng chảy thấp (60oC), ở giai đoạn dập viên ALA dễ bị chảy lỏng, dẻo dính, dính vào nhau hoặc dính vào thiết bị trong quá trình dập viên. Do đó làm kéo dài thời gian giải phóng hoạt chất ra khỏi viên, làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của thuốc [36].

4.1. Đánh Giá Độ Cứng Độ Mài Mòn Và Thời Gian Rã Của Viên Nén

Độ cứng viên nén và độ mài mòn viên nén là những chỉ tiêu quan trọng đánh giá độ bền cơ học của viên. Thời gian rã viên nén ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất ALA vào cơ thể. Việc sử dụng tá dược kiềm cần được điều chỉnh để đảm bảo các chỉ tiêu này đạt yêu cầu. ALA dễ bị phân hủy bởi quá trình chiếu xạ quang dẫn đến mất dải hấp phụ đặc trưng ở bước sóng 333 nm [49]. Độ ổn định ALA không ổn định dưới ánh sáng hoặc nhiệt độ, quá trình trùng hợp xảy ra dễ dàng ở nhiệt độ gần hoặc cao hơn điểm nóng chảy, một mùi khó chịu đi kèm với sự phân hủy đó, được minh họa bằng những sơ đồ phản ứng ở hình 1.

4.2. Ảnh Hưởng Của Tá Dược Kiềm Đến Độ Hòa Tan Và Giải Phóng ALA

Ảnh hưởng của tá dược đến độ hòa tan ALA và tốc độ giải phóng dược chất ALA là rất lớn. Tá dược kiềm giúp cải thiện độ hòa tan ALA, từ đó tăng tốc độ giải phóng dược chất ALA từ viên nén. Việc kiểm soát tá dược kiềm là cần thiết để đảm bảo giải phóng dược chất diễn ra theo mong muốn.

V. Phương Pháp Phân Tích Định Lượng Acid Alpha Lipoic Trong Viên Nén

Việc phân tích ALA trong viên nén là rất quan trọng để đảm bảo chất lượng sản phẩm. Các phương pháp phân tích ALA thường dùng bao gồm HPLC và UV-Vis. Việc sử dụng các phương pháp này giúp xác định hàm lượng dược chất ALA và đánh giá độ ổn định ALA trong quá trình bảo quản.

5.1. Ứng Dụng HPLC Trong Định Lượng Acid Alpha Lipoic ALA

HPLC là một phương pháp phân tích sắc ký lỏng hiệu năng cao, cho phép định lượng chính xác hàm lượng Acid Alpha Lipoic (ALA) trong viên nén. Phương pháp này có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, giúp phát hiện và định lượng cả các chất phân hủy của ALA. HPLC thường được sử dụng để kiểm tra độ ổn định ALA.

5.2. Sử Dụng UV Vis Để Kiểm Tra Độ Ổn Định Của Viên Nén ALA

UV-Vis là một phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến, cho phép xác định hàm lượng Acid Alpha Lipoic (ALA) dựa trên khả năng hấp thụ ánh sáng UV. UV-Vis là một phương pháp đơn giản và nhanh chóng, thường được sử dụng để kiểm tra độ ổn định ALA và đánh giá chất lượng viên nén. Tuy nhiên cần phải xem xét đến các yếu tố ảnh hưởng của độ ẩm, ảnh hưởng của nhiệt độ và ảnh hưởng của ánh sáng.

VI. Kết Luận Hướng Phát Triển Tá Dược Kiềm Cho Viên Nén ALA

Nghiên cứu về ảnh hưởng của tá dược kiềm đến bào chế viên nén Acid Alpha Lipoic (ALA) mở ra những hướng đi mới trong việc cải thiện độ hòa tan ALA và sinh khả dụng ALA. Việc lựa chọn và sử dụng tá dược kiềm phù hợp, kết hợp với các phương pháp tối ưu hóa công thức bào chế, có thể tạo ra những sản phẩm viên nén ALA chất lượng cao và hiệu quả. ALA ở dạng dung dịch ổn định rõ rệt ở pH 7,5 - 9,0 [18]. Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc đánh giá độ ổn định ALA trong điều kiện bảo quản khác nhau và tối ưu hóa quy trình sản xuất.

6.1. Tóm Tắt Kết Quả Nghiên Cứu Về Tá Dược Kiềm Và ALA

Các nghiên cứu đã chứng minh rằng tá dược kiềm có thể cải thiện đáng kể độ hòa tan ALA và sinh khả dụng ALA. Tuy nhiên, cần phải kiểm soát chặt chẽ tương tác tá dược - dược chất và ảnh hưởng của tá dược kiềm đến các chỉ tiêu chất lượng của viên nén. Với những ưu điểm của dạng muối ALA, việc ứng dụng kỹ thuật tạo muối với các tác nhân kiềm sẽ cải thiện đáng kể độ tan, độ ổn định của ALA.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Để Hoàn Thiện Công Thức Bào Chế

Các hướng nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc đánh giá độ ổn định ALA trong điều kiện bảo quản khác nhau, tối ưu hóa quy trình sản xuất, và phát triển các công thức bào chế tiên tiến. Việc kết hợp tá dược kiềm với các tá dược khác, như tá dược dập thẳng, tá dược độn, tá dược rã, tá dược trơn, cũng cần được xem xét để tạo ra những sản phẩm viên nén ALA hoàn hảo.

ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT SỐ TÁ DƯỢC KIỀM ĐẾN QUÁ TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACID ALPHA LIPOIC