ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT SỐ TÁ DƯỢC KIỀM ĐẾN QUÁ TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACID ALPHA LIPOIC

Nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của tá dược kiềm đến quá trình bào chế viên nén acid alpha lipoic (ALA). Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ năm 2024, Đại học Dược Hà Nội.

• Tác giả: Nguyễn Đức Trung
• Người hướng dẫn: TS. Trần Ngọc Bảo
• Trường học: Trường Đại học Dược Hà Nội
• Chuyên ngành: Dược sĩ
• Đề tài: Đánh Giá Ảnh Hưởng Của Một Số Tá Dược Kiềm Đến Quá Trình Bào Chế Viên Nén Acid Alpha Lipoic
• Loại tài liệu: Khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2024
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Đại cương về acid alpha lipoic
• 1.2. Công thức cấu tạo
• 1.3. Tính chất vật lý
• 1.4. Tính chất hóa học
• 1.5. Tác dụng sinh học
• 1.6. Tác dụng chống oxy hóa
• 1.7. Tác dụng trên bệnh ung thư
• 1.8. Tác dụng trên bệnh Alzheimer
• 1.9. Dược động học
• 1.10. Chỉ định, chống chỉ định, cách dùng, tác dụng không mong muốn
• 1.11. Một số chế phẩm trên thị trường
• 1.12. Một số phương pháp định lượng acid alpha lipoic
• 1.13. Một số nghiên cứu cải thiện độ tan và độ ổn định của acid alpha lipoic
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
• 2.2. Nguyên vật liệu
• 2.3. Nội dung nghiên cứu
• 2.4. Đánh giá được ảnh hưởng của một số tá dược kiềm đến độ tan và độ hòa tan của ALA. Bước đầu xây dựng được công thức bào chế viên nén ALA 200 mg
• 2.5. Phương pháp nghiên cứu
• 2.6. Phương pháp bào chế viên nén ALA 200 mg
• 2.7. Phương pháp đánh giá một số đặc tính của ALA
• 2.8. Xây dựng phương pháp định lượng ALA bằng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại UV-Vis
• 2.9. Đánh giá chỉ tiêu chất lượng của cốm
• 2.10. Đánh giá chỉ tiêu chất lượng viên
• 2.11. Đánh giá độ ổn định của viên
• 2.12. Phương pháp xử lý số liệu
• 3. CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
• 3.1. Kết quả xây dựng đường chuẩn định lượng ALA bằng phương pháp đo quang
• 3.2. Kết quả đánh giá viên đối chiếu
• 3.3. Kết quả đánh giá một số đặc tính của ALA. Kết quả hình thái tiểu phân ALA
• 3.4. Kết quả đo nhiệt độ nóng chảy, hàm ẩm của ALA. Kết quả độ tan của ALA trong các môi trường
• 3.5. Kết quả đánh giá độ trơn chảy của ALA
• 3.6. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của chất mang, tá dược kiềm đến độ ổn định và độ hòa tan của ALA
• 3.7. Khảo sát ảnh hưởng của chất mang đến độ ổn định của ALA
• 3.8. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược kiềm đến độ ổn định và độ hòa tan của ALA
• 3.9. Khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược kiềm đến độ hòa tan của cốm ALA
• 3.10. Kết quả đo phổ FT - IR
• 3.11. Kết quả bước đầu xây dựng được công thức bào chế viên nén ALA 200 mg
• 3.12. Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ giữa ALA và tổng tá dược
• 3.13. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn và tá dược hấp phụ
• 3.14. Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ giữa ALA và tá dược kiềm
• 3.15. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược rã. Khảo sát ảnh hưởng của hai tá dược kiềm khác nhau
• 3.16. Đánh giá sơ bộ độ ổn định của viên nén ALA 200 mg
• 3.17. Đề xuất và đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén ALA 200 mg
• KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Giới Thiệu Acid Alpha Lipoic ALA Trong Bào Chế Viên Nén

Acid Alpha Lipoic (ALA) đang ngày càng trở thành một hoạt chất quan trọng trong lĩnh vực dược phẩm nhờ vào các tác dụng sinh học đa dạng. ALA, hay còn gọi là acid 1,2-dithiolan-3-pentanoic, là một acid béo thiết yếu tự nhiên. Tuy nhiên, Acid Alpha Lipoic (ALA) gặp nhiều thách thức trong quá trình bào chế viên nén do độ tan kém và độ ổn định thấp, ảnh hưởng đến hiệu quả của sản phẩm. Trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), ALA được xếp vào nhóm II, tức là có độ tan thấp nhưng tính thấm tốt. Theo một nghiên cứu, dạng muối của ALA có tính ổn định cao, dễ tan trong nước và hấp thụ tốt hơn so với dạng tự do ban đầu.

1.1. Tổng Quan Về Tính Chất Hóa Học Của Acid Alpha Lipoic ALA

Phân tử Acid Alpha Lipoic (ALA) chứa nhóm acid carboxylic cho phép tạo muối với kim loại kiềm, base amin, acid amin, alcol và amin. Tính chất hóa học này có ảnh hưởng rất lớn đến khả năng hòa tan và ổn định của dược chất ALA trong quá trình bào chế viên nén. Vòng 1,2-dithiolan trong ALA dễ bị phá hủy bởi tia UV hoặc oxy hóa. Cần phải chú ý đến quá trình phản ứng phân hủy ALA, ảnh hưởng của ánh sáng, ảnh hưởng của nhiệt độ. Khi ALA đạt điểm nóng chảy (60 - 62oC) hoặc tiếp xúc lâu với ánh sáng, ALA mở vòng 1,2-dithiolan và các gốc thiyl bắt đầu liên kết với nhau tạo nên polyme với mức độ trùng hợp khác nhau do cơ chế hình thành gốc tự do dưới sự ảnh hưởng của photon ánh sáng hoặc nhiệt độ.

1.2. Ứng Dụng Đa Dạng Của Acid Alpha Lipoic ALA Trong Y Học

Ứng dụng ALA rất đa dạng, bao gồm điều trị tổn thương thần kinh do bệnh đái tháo đường, hỗ trợ chống oxy hóa, và tiềm năng trong điều trị ung thư và Alzheimer. Khả năng chống oxy hóa của ALA mạnh hơn vitamin C và E do ALA tan được cả trong nước và chất béo. ALA còn tăng cường sản xuất acetylcholin trong tế bào, làm giảm stress oxy hóa và giảm thoái hóa thần kinh. Tuy nhiên, những hạn chế về độ tan và ổn định cần được giải quyết để tối ưu hóa hiệu quả của dạng bào chế ALA.

II. Thách Thức Độ Tan Thấp Ảnh Hưởng Đến Sinh Khả Dụng ALA

Một trong những thách thức lớn nhất trong bào chế viên nén Acid Alpha Lipoic (ALA) là độ tan kém của hoạt chất. Độ hòa tan ALA thấp dẫn đến sinh khả dụng kém, ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả điều trị của thuốc. Các nhà nghiên cứu đang tìm kiếm các phương pháp để cải thiện độ tan, trong đó việc sử dụng tá dược kiềm được xem là một giải pháp tiềm năng. ALA ở dạng dung dịch ổn định rõ rệt ở pH 7,5 - 9,0 [18]. Sinh khả dụng của ALA giảm đáng kể sau khi ăn, do đó, khuyến nghị dùng ALA ít nhất 2 giờ sau khi ăn hoặc ít nhất 30 phút trước khi ăn [22].

2.1. Tại Sao Độ Tan Của ALA Lại Quan Trọng Trong Bào Chế

Độ hòa tan ALA là yếu tố quyết định đến tốc độ và mức độ hấp thu của dược chất ALA vào cơ thể. Nếu ALA không tan tốt, nó sẽ khó được hấp thu qua đường tiêu hóa, làm giảm nồng độ thuốc trong máu và giảm hiệu quả điều trị. Do đó, việc cải thiện độ hòa tan ALA là một ưu tiên hàng đầu trong quá trình tối ưu hóa công thức bào chế.

2.2. Các Yếu Tố Ảnh Hưởng Đến Độ Hòa Tan Của Acid Alpha Lipoic ALA

Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan ALA, bao gồm cấu trúc tinh thể của dược chất, pH của môi trường hòa tan, và sự hiện diện của các tá dược khác. ALA kém ổn định khi tiếp xúc với nhiệt độ cao và ánh sáng trong quá trình bảo quản, điều này có thể làm tăng khả năng phân hủy thuốc. Kết quả là viên nén có thể bị biến màu, hàm lượng dược chất giảm đi và tạo ra các chất phân hủy có mùi khó chịu [36]. Trong số đó, việc sử dụng tá dược kiềm để kiềm hóa ALA có thể là một phương pháp hiệu quả để cải thiện độ tan.

III. Cách Tá Dược Kiềm Tăng Độ Hòa Tan Viên Nén ALA Hiệu Quả

Sử dụng tá dược kiềm là một phương pháp hiệu quả để cải thiện độ hòa tan ALA trong bào chế viên nén. Tá dược kiềm có khả năng kiềm hóa ALA, tạo thành muối tan tốt hơn trong nước. Quá trình này giúp dược chất ALA dễ dàng hòa tan và hấp thu vào cơ thể, tăng sinh khả dụng ALA. Những kết quả nghiên cứu này ghi nhận không chỉ cải thiện độ ổn định mà còn làm tăng độ tan của ALA so với nguyên liệu dạng tự do ban đầu. Với những ưu điểm của dạng muối ALA, việc ứng dụng kỹ thuật tạo muối với các tác nhân kiềm sẽ cải thiện đáng kể độ tan, độ ổn định của ALA.

3.1. Cơ Chế Tác Dụng Của Tá Dược Kiềm Trong Cải Thiện Độ Tan ALA

Cơ chế chính là tá dược kiềm phản ứng với nhóm carboxyl của Acid Alpha Lipoic (ALA), tạo thành muối có độ tan cao hơn. Việc chọn tá dược kiềm phù hợp, như tá dược kiềm mạnh hay tá dược kiềm yếu, cần được xem xét cẩn thận để đảm bảo không ảnh hưởng đến độ ổn định ALA. Các tá dược như natri bicarbonat, calci carbonat thường được sử dụng. Với mật độ điện tử cao, ALA có khả năng chuyển electron cho các chất oxy hóa và làm trung hòa gốc tự do.

3.2. Lựa Chọn Tá Dược Kiềm Tối Ưu Cho Công Thức Bào Chế ALA

Việc lựa chọn tá dược kiềm tối ưu phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm tính chất vật lý của tá dược, tính chất hóa học của tá dược, khả năng tương thích với các tá dược khác, và ảnh hưởng đến độ ổn định ALA. Nghiên cứu cần tập trung vào việc so sánh hiệu quả của các tá dược kiềm khác nhau trong việc cải thiện độ hòa tan ALA và đánh giá tương tác tá dược - dược chất.

3.3. Ảnh Hưởng Của pH Đến Quá Trình Hòa Tan Và Ổn Định Của ALA

pH ảnh hưởng đến ALA trong quá trình hòa tan và ổn định. Việc duy trì pH thích hợp giúp ALA tồn tại ở dạng ion hóa, dễ tan hơn. Tá dược kiềm giúp điều chỉnh pH, tạo môi trường thuận lợi cho sự hòa tan và giảm thiểu sự phân hủy của ALA. Điều này góp phần quan trọng vào việc cải thiện độ ổn định ALA trong viên nén.

IV. Nghiên Cứu Ảnh Hưởng Tá Dược Kiềm Đến Chất Lượng Viên Nén ALA

Nghiên cứu bào chế về ảnh hưởng của tá dược đến chất lượng viên nén là rất quan trọng. Việc đánh giá chất lượng viên nén bao gồm các chỉ tiêu như độ cứng viên nén, độ mài mòn viên nén, và thời gian rã viên nén. Các kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng tá dược kiềm có thể ảnh hưởng đến các chỉ tiêu này, do đó cần được kiểm soát chặt chẽ. ALA có nhiệt độ nóng chảy thấp (60oC), ở giai đoạn dập viên ALA dễ bị chảy lỏng, dẻo dính, dính vào nhau hoặc dính vào thiết bị trong quá trình dập viên. Do đó làm kéo dài thời gian giải phóng hoạt chất ra khỏi viên, làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của thuốc [36].

4.1. Đánh Giá Độ Cứng Độ Mài Mòn Và Thời Gian Rã Của Viên Nén

Độ cứng viên nén và độ mài mòn viên nén là những chỉ tiêu quan trọng đánh giá độ bền cơ học của viên. Thời gian rã viên nén ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất ALA vào cơ thể. Việc sử dụng tá dược kiềm cần được điều chỉnh để đảm bảo các chỉ tiêu này đạt yêu cầu. ALA dễ bị phân hủy bởi quá trình chiếu xạ quang dẫn đến mất dải hấp phụ đặc trưng ở bước sóng 333 nm [49]. Độ ổn định ALA không ổn định dưới ánh sáng hoặc nhiệt độ, quá trình trùng hợp xảy ra dễ dàng ở nhiệt độ gần hoặc cao hơn điểm nóng chảy, một mùi khó chịu đi kèm với sự phân hủy đó, được minh họa bằng những sơ đồ phản ứng ở hình 1.

4.2. Ảnh Hưởng Của Tá Dược Kiềm Đến Độ Hòa Tan Và Giải Phóng ALA

Ảnh hưởng của tá dược đến độ hòa tan ALA và tốc độ giải phóng dược chất ALA là rất lớn. Tá dược kiềm giúp cải thiện độ hòa tan ALA, từ đó tăng tốc độ giải phóng dược chất ALA từ viên nén. Việc kiểm soát tá dược kiềm là cần thiết để đảm bảo giải phóng dược chất diễn ra theo mong muốn.

V. Phương Pháp Phân Tích Định Lượng Acid Alpha Lipoic Trong Viên Nén

Việc phân tích ALA trong viên nén là rất quan trọng để đảm bảo chất lượng sản phẩm. Các phương pháp phân tích ALA thường dùng bao gồm HPLC và UV-Vis. Việc sử dụng các phương pháp này giúp xác định hàm lượng dược chất ALA và đánh giá độ ổn định ALA trong quá trình bảo quản.

5.1. Ứng Dụng HPLC Trong Định Lượng Acid Alpha Lipoic ALA

HPLC là một phương pháp phân tích sắc ký lỏng hiệu năng cao, cho phép định lượng chính xác hàm lượng Acid Alpha Lipoic (ALA) trong viên nén. Phương pháp này có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, giúp phát hiện và định lượng cả các chất phân hủy của ALA. HPLC thường được sử dụng để kiểm tra độ ổn định ALA.

5.2. Sử Dụng UV Vis Để Kiểm Tra Độ Ổn Định Của Viên Nén ALA

UV-Vis là một phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến, cho phép xác định hàm lượng Acid Alpha Lipoic (ALA) dựa trên khả năng hấp thụ ánh sáng UV. UV-Vis là một phương pháp đơn giản và nhanh chóng, thường được sử dụng để kiểm tra độ ổn định ALA và đánh giá chất lượng viên nén. Tuy nhiên cần phải xem xét đến các yếu tố ảnh hưởng của độ ẩm, ảnh hưởng của nhiệt độ và ảnh hưởng của ánh sáng.

VI. Kết Luận Hướng Phát Triển Tá Dược Kiềm Cho Viên Nén ALA

Nghiên cứu về ảnh hưởng của tá dược kiềm đến bào chế viên nén Acid Alpha Lipoic (ALA) mở ra những hướng đi mới trong việc cải thiện độ hòa tan ALA và sinh khả dụng ALA. Việc lựa chọn và sử dụng tá dược kiềm phù hợp, kết hợp với các phương pháp tối ưu hóa công thức bào chế, có thể tạo ra những sản phẩm viên nén ALA chất lượng cao và hiệu quả. ALA ở dạng dung dịch ổn định rõ rệt ở pH 7,5 - 9,0 [18]. Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc đánh giá độ ổn định ALA trong điều kiện bảo quản khác nhau và tối ưu hóa quy trình sản xuất.

6.1. Tóm Tắt Kết Quả Nghiên Cứu Về Tá Dược Kiềm Và ALA

Các nghiên cứu đã chứng minh rằng tá dược kiềm có thể cải thiện đáng kể độ hòa tan ALA và sinh khả dụng ALA. Tuy nhiên, cần phải kiểm soát chặt chẽ tương tác tá dược - dược chất và ảnh hưởng của tá dược kiềm đến các chỉ tiêu chất lượng của viên nén. Với những ưu điểm của dạng muối ALA, việc ứng dụng kỹ thuật tạo muối với các tác nhân kiềm sẽ cải thiện đáng kể độ tan, độ ổn định của ALA.

6.2. Hướng Nghiên Cứu Tiếp Theo Để Hoàn Thiện Công Thức Bào Chế

Các hướng nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc đánh giá độ ổn định ALA trong điều kiện bảo quản khác nhau, tối ưu hóa quy trình sản xuất, và phát triển các công thức bào chế tiên tiến. Việc kết hợp tá dược kiềm với các tá dược khác, như tá dược dập thẳng, tá dược độn, tá dược rã, tá dược trơn, cũng cần được xem xét để tạo ra những sản phẩm viên nén ALA hoàn hảo.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Acid alpha lipoic (ALA), tên khoa học là acid 1,2-dithiolan-3-pentanoic hay acid thioctic, là một acid béo thiết yếu chứa lưu huỳnh được tổng hợp tự nhiên trong ty thể của tế bào thực vật và động vật từ acid octanoic và cystein. Trong cơ thể sinh vật, ALA tồn tại chủ yếu ở dạng liên kết cộng hóa trị với gốc lysin của enzym tạo thành lipoyllysin, tập trung nhiều ở các cơ quan nội tạng như gan, thận, tim cũng như một số loại rau củ như rau bina, bông cải xanh. Ở quy mô tổng hợp hóa dược, ALA tồn tại dưới dạng racemic (R,S)-ALA và được sử dụng phổ biến trong hỗ trợ, điều trị các biến chứng tổn thương thần kinh do bệnh đái tháo đường, đồng thời là thành phần trong nhiều sản phẩm bổ sung dinh dưỡng và mỹ phẩm.

Tuy nhiên, việc nghiên cứu phát triển các dạng thuốc rắn phân liều chứa ALA gặp phải những rào cản kỹ thuật nghiêm trọng xuất phát từ đặc tính lý hóa của dược chất:

• Theo Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), ALA được xếp vào nhóm II với đặc tính độ tan kém trong môi trường phân cực (độ tan trong nước chỉ đạt khoảng 0,13 mg/ml ở 25°C) nhưng tính thấm qua màng sinh học tốt.
• Phân tử ALA có nhiệt độ nóng chảy thấp (khoảng 60 – 62°C), kém bền vững dưới tác động của nhiệt độ và ánh sáng. Dưới tác động cơ học và nhiệt sinh ra trong quá trình dập viên, vòng 1,2-dithiolan dễ bị mở vòng tạo gốc tự do thiyl dẫn đến phản ứng trùng hợp (polyme hóa) tạo thành các khối màng dẻo dính có mùi khó chịu. Hiện tượng này gây dính chày cối nghiêm trọng, làm chậm tốc độ giải phóng dược chất và suy giảm sinh khả dụng đường uống.

Để khắc phục các nhược điểm trên, tác giả Nguyễn Đức Trung đã thực hiện khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ với đề tài: "Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược kiềm đến quá trình bào chế viên nén acid alpha lipoic" tại Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia – Trường Đại học Dược Hà Nội (2024).

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài được xác định cụ thể gồm 2 nhiệm vụ:

1. Đánh giá được ảnh hưởng của một số tá dược kiềm đến độ tan và độ hòa tan của ALA.
2. Bước đầu xây dựng được công thức bào chế viên nén ALA 200 mg.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Hoạt chất Acid alpha lipoic (tiêu chuẩn USP 41); các chất mang (Cellulose vi tinh thể - MCC 101, Aerosil, Florite - FLR, beta-Cyclodextrin, Calci carbonat, Tricalci phosphat); các tá dược kiềm vô cơ và hữu cơ (NaOH, NaHCO3, Na2CO3, tá dược A, Trometamol, Meglumin, L-Lysin, Natri acetat, Natri citrat); tá dược rã Natri carboxy methyl cellulose (Na CMC); tá dược trơn Magnesi stearat và Aerosil; thuốc đối chiếu viên nén bao phim Thiogamma 600 Oral (Worwag Pharma, CHLB Đức, số lô 389602).
• Phạm vi không gian: Nghiên cứu thực nghiệm được triển khai tại Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Trường Đại học Dược Hà Nội.
• Phạm vi thời gian: Khóa luận hoàn thành và nghiệm thu vào tháng 06 năm 2024.

---

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên khung lý thuyết về độ tan - tính thấm của hệ thống BCS nhóm II và các phản ứng biến đổi hóa học của vòng 1,2-dithiolan (phản ứng quang phân, phản ứng oxy hóa thành dẫn xuất sulfoxid, phản ứng trùng hợp tạo polyme khi gặp nhiệt độ cao). Về mặt lý thuyết bào chế, ALA có tính acid yếu nhờ nhóm carboxylic tự do (-COOH) và duy trì độ ổn định tốt trong dung dịch ở khoảng pH từ 7,5 đến 9,0. Do đó, việc ứng dụng các tá dược kiềm vô cơ hoặc hữu cơ nhằm vi môi trường hóa pH (microenvironmental pH) tại chỗ bao quanh tiểu phân dược chất, hoặc phản ứng tạo muối kiềm in situ, là cơ sở lý thuyết then chốt để gia tăng độ tan và ức chế sự mở vòng polyme hóa của ALA.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm được xây dựng theo các tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V (DĐVN V), Dược điển Mỹ (USP 41), Dược điển Anh (BP 2020):

• Phương pháp bào chế viên nén: Áp dụng phương pháp tạo hạt ướt. Trộn bột kép ALA với tá dược độn MCC 101 (15 – 20 phút), tạo khối ẩm bằng dung dịch tá dược kiềm trong nước, phối hợp tá dược hấp phụ FLR (trộn 10 phút), xát hạt qua rây 1 mm, sấy đối lưu ở 40°C trong 8 – 10 giờ đến khi hàm ẩm đạt 1,0 – 2,0%, sửa hạt qua rây 0,85 mm, trộn đồng nhất với tá dược rã Na CMC và tá dược trơn (MgSt, Aerosil) trong 5 – 8 phút, dập viên trên máy dập quay tròn Shakti LP2 với cối chày tròn đường kính 9 mm, lực dập điều chỉnh để viên đạt độ cứng 7 – 9 kP và khối lượng trung bình 300 mg.
• Phương pháp phân tích và định lượng: Xây dựng phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến (UV-Vis) trên máy HITACHI U-5100 tại bước sóng cực đại λmax = 334 nm, sử dụng dung môi ethanol 50%.
• Phương pháp đánh giá đặc tính nguyên liệu và bán thành phẩm:
  • Khảo sát hình thái tiểu phân qua kính hiển vi quang học.
  • Đo nhiệt độ nóng chảy bằng thiết bị đo nhiệt độ nóng chảy AZ-MELT theo DĐVN V.
  • Xác định hàm ẩm bằng phương pháp sấy khô chân không trên P2O5 và cân sấy ẩm hồng ngoại MB25 Ohaus.
  • Đo tỷ trọng biểu kiến (Vthô, Vbk) và chỉ số nén Carr trên máy ERWEKA SVM 23; đo tốc độ trơn chảy trên máy ERWEKA GTL (đường kính lỗ phễu 10 mm).
  • Khảo sát độ tan bão hòa của ALA trong 5 môi trường: HCl pH 1,2; đệm acetat pH 4,5; đệm phosphat pH 6,8; nước tinh khiết; đệm phosphat pH 8,0 (lắc 24 giờ ở 25°C).
  • Phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR) trong dải số sóng 4000 – 400 cm⁻¹ bằng kỹ thuật ép viên KBr.
  • Thử nghiệm độ bền nhiệt: Đun cách thủy hỗn hợp bột tại 100°C trong 1 giờ, định lượng hàm lượng ALA còn lại so với mẫu ban đầu.
• Phương pháp kiểm nghiệm chất lượng viên nén:
  • Đo độ cứng trên máy Pharma Test PT-B311E; đo độ mài mòn trên máy ERWEKA TAR 120 (chu kỳ 25 vòng/phút, thời gian 4 phút); đo thời gian rã trên thiết bị Pharma Test trong môi trường nước ở 37 ± 2°C.
  • Thử độ hòa tan: Thiết bị kiểu cánh khuấy Pharma Test, môi trường 900 ml nước tinh khiết, nhiệt độ 37 ± 0,5°C, tốc độ khuấy 75 vòng/phút, thời gian 60 phút. Lấy mẫu tại các mốc 5, 10, 15, 30, 45, 60 phút; dịch lọc đo quang tại 334 nm.
  • Đánh giá tương đương độ hòa tan thông qua hệ số tương đồng f2.
  • Theo dõi độ ổn định sơ bộ trong 1 tháng ở điều kiện thường (15 – 35°C, RH 35 – 95%) và điều kiện lão hóa cấp tốc (40 ± 2°C, RH 75 ± 5%) đựng trong lọ thủy tinh màu hổ phách nút kín.
• Xử lý số liệu: Dữ liệu thực nghiệm được tính toán trên Microsoft Excel 365, biểu thị dưới dạng giá trị trung bình kèm độ lệch chuẩn (SD) với số lần lặp lại n = 3.

---

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa các tài liệu khoa học về đặc tính lý hóa, sinh học và công nghệ bào chế chế phẩm chứa ALA:

• Cấu trúc và tính chất lý hóa: Phân tử khối 206,32 g/mol; công thức phân tử C8H14O2S2; dạng tinh thể màu vàng hình kim; nhiệt độ nóng chảy của dạng racemic là 60°C, dạng đồng phân (R) là 50,6°C. Nhóm carboxyl có khả năng phản ứng với kim loại kiềm, amin, acid amin tạo muối, ester hoặc amid. Vòng dithiolan dễ bị quang phân dưới tia cực tím, bị oxy hóa bởi chất oxy hóa tạo mono-sulfoxid và dễ bị trùng hợp mở vòng dưới tác dụng nhiệt.
• Tác dụng sinh học và dược lý: Đóng vai trò coenzym trong phức hợp oxy hóa khử carboxyl của acid pyruvic cùng thiamin pyrophosphat. ALA có khả năng quét gốc tự do trong cả pha nước và pha lipid, tái sinh vitamin C, vitamin E, glutathion. Ngoài ra, ALA biểu hiện tác dụng ức chế tăng sinh tế bào khối u qua kích hoạt protein p53, giảm chỉ số Ki-67 và cải thiện suy thoái thần kinh trong bệnh Alzheimer.
• Dược động học: Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, Tmax đạt sau 0,5 – 1 giờ, sinh khả dụng giảm mạnh khi dùng cùng bữa ăn. Tỷ lệ gắn protein huyết tương cao (93 – 97%), chuyển hóa pha I tại gan qua phản ứng beta-oxy hóa và S-methyl hóa, bài xuất qua nước tiểu với thời gian bán thải ngắn (t1/2 khoảng 30 – 60 phút).
• Thực trạng chế phẩm và giải pháp công nghệ trên thế giới: Điểm lược các thuốc thương mại (Bivantox 300 tab, Meyerthitic 300, Denesity 200, Thiogamma 600 Oral). Phân tích các công trình nghiên cứu đi trước: công nghệ tạo muối natri, kali, calci của ALA bằng phun sấy (Suenaga, 2005); tổng hợp tinh thể muối trometamol (Jannasch, 2005); bào chế viên nén muối piperazin cải thiện độ ổn định trên 100 ngày ở điều kiện cấp tốc (Borsa, 2011); tạo phức bao với gamma-cyclodextrin (Rimbach, 2013); phức hợp phân tán với tinh bột octenylsuccinylat (Li, 2018); tối ưu hóa công thức dập viên nén ALA 300 mg bằng phần mềm JMP (Trần Văn Vinh, 2021) và tổng hợp muối L-lysin, trometamol lipoat (Nguyễn Ngọc Gia Bảo, 2023).

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết nguồn gốc hóa chất, chủng loại thiết bị và quy chuẩn thao tác thí nghiệm:

• Liệt kê bảng nguyên vật liệu có nguồn gốc xuất xứ rõ ràng: ALA (Trung Quốc, USP 41); các tá dược đạt tiêu chuẩn DĐVN V, BP, EP, JP, USP; viên đối chiếu Thiogamma 600 Oral (Đức).
• Quy trình cụ thể thiết lập đường chuẩn đo quang UV-Vis tại bước sóng 334 nm trong dung môi ethanol 50% ở dải nồng độ từ 200 đến 1000 µg/ml.
• Xây dựng quy trình 12 bước bào chế viên nén theo phương pháp tạo hạt ướt với quy mô mẻ thí nghiệm.
• Thiết lập quy trình chuẩn đánh giá cốm dập viên (hàm ẩm, tốc độ chảy, hàm lượng, độ hòa tan, độ bền nhiệt ở 100°C/1h, phổ FT-IR) và kiểm nghiệm viên thành phẩm (hình thức, độ cứng, độ mài mòn, độ rã, độ hòa tan, hàm lượng, độ ổn định gia tốc).

Chương 3: Thực nghiệm, kết quả và bàn luận

Chương 3 trình bày toàn bộ số liệu thu được qua các bước khảo sát thực nghiệm có hệ thống:

1. Xây dựng đường chuẩn và đánh giá viên đối chiếu:

• Phương trình đường chuẩn đo quang tại 334 nm có hệ số tương quan tuyến tính tuyệt đối R² = 1 trong khoảng nồng độ 200 – 1000 µg/ml.
• Viên đối chiếu Thiogamma 600 Oral: Khối lượng trung bình 834,2 ± 2,95 mg; hàm lượng dược chất 99,31 ± 0,35%; độ hòa tan trong nước đạt 78,36 ± 1,88% sau 30 phút và 91,44 ± 0,47% sau 60 phút.

2. Đánh giá đặc tính lý hóa nguyên liệu ALA:

• Hình thái: Hạt tinh thể nhiều góc cạnh không đều dưới kính hiển vi.
• Nhiệt độ bắt đầu nóng chảy là 61,8 ± 0,3°C, chảy hoàn toàn ở 63,1 ± 0,3°C; hàm ẩm thấp đạt 0,16 ± 0,02%.
• Độ trơn chảy: Tỷ trọng thô 0,33 ± 0,01 g/ml, tỷ trọng biểu kiến 0,58 ± 0,01 g/ml, chỉ số nén Carr là 42,44 ± 0,18% (> 38%), tốc độ chảy qua phễu bằng 0,00 g/s (hoàn toàn không tự chảy).
• Độ tan phụ thuộc mạnh vào pH:

Môi trường thử nghiệm	pH môi trường	Độ tan của ALA (mg/ml)
Acid hydrocloric	1,2	0,90 ± 0,02
Đệm acetat	4,5	1,55 ± 0,03
Nước tinh khiết	-	1,82 ± 0,06
Đệm phosphat	6,8	1,89 ± 0,01
Đệm phosphat	8,0	23,45 ± 0,42

Nhận xét: Độ tan của ALA trong đệm pH 8,0 cao gấp gần 13 lần so với trong nước tinh khiết và gấp 26 lần so với môi trường acid pH 1,2.

3. Khảo sát ảnh hưởng của chất mang và tá dược kiềm đến độ bền nhiệt và độ hòa tan:

• Thử nghiệm độ bền nhiệt tại 100°C trong 1 giờ cho thấy: Mẫu ALA nguyên chất (A0) bị phân hủy nặng nề, hàm lượng giảm 66,11 ± 0,42%. Khi phối hợp tỷ lệ 1:1 với chất mang, MCC 101 (A2) giúp giảm hao hụt hàm lượng xuống 44,36 ± 2,22% nhờ cấu trúc xơ sợi bảo vệ; mẫu chứa Florite - FLR (A4) giảm hao hụt còn 45,63 ± 0,84% nhờ vi khoang xốp hấp phụ; mẫu chứa beta-cyclodextrin (A7) giảm hao hụt còn 43,59 ± 1,11%. Ngược lại, CaCO3 và Ca3(PO4)2 bảo vệ kém (hàm lượng mất trên 68 – 73%).
• Khi bổ sung 1 ml dung dịch kiềm NaOH 1% vào hệ ALA - chất mang, độ ổn định nhiệt tăng vượt bậc: mẫu A8 (ALA + MCC 101 + NaOH) chỉ suy giảm 9,29 ± 1,08% hàm lượng sau 1 giờ ở 100°C; mẫu A10 (ALA + FLR + NaOH) giảm 13,96 ± 0,95%. Riêng mẫu phối hợp beta-cyclodextrin (A9) hao hụt tới 44,82 ± 0,87% (bị loại khỏi nghiên cứu). Thử nghiệm độ hòa tan các mẫu A8, A10 – A13 ban đầu đều giải phóng trên 90% sau 60 phút trong nước.

4. Khảo sát các loại tá dược kiềm trong cốm:

• Về cảm quan: Các tá dược kiềm vô cơ mạnh (NaOH, NaHCO3, Na2CO3) ở nồng độ 2,5% và 5% gây ẩm bết, vón cục khối cốm, dính cối chày và không thể xát hạt do xúc tác làm ALA polyme hóa. Riêng "tá dược A" cho cốm khô tơi xốp ở cả 3 nồng độ (1%, 2,5%, 5%). Các kiềm hữu cơ (trometamol, meglumin, L-lysin) duy trì thể trạng khô tơi tốt ở các nồng độ khảo sát (trừ trometamol 5% bị bết).
• Về độ hòa tan của cốm: Mẫu cốm đối chứng nhào với nước không chứa tá dược kiềm chỉ giải phóng 57,87 ± 0,76% sau 60 phút. Việc bổ sung tá dược kiềm nâng mức giải phóng lên rõ rệt: mẫu Tá dược A 2,5% (tỷ lệ mol ALA:TD = 72:1) giải phóng 98,07 ± 0,23% sau 60 phút (sau 10 phút đã đạt 86,89%); mẫu L-Lysin 2,5% (tỷ lệ mol 28:1) giải phóng 95,76 ± 0,21% sau 60 phút.
• Phổ FT-IR: Xuất hiện pic kéo giãn đặc trưng tại số sóng 3396,994 cm⁻¹ ở các mẫu chứa tá dược kiềm so với phổ của ALA nguyên liệu (có pic đặc trưng 1705,729 cm⁻¹ của nhóm C=O; 2928,234 cm⁻¹ của nhóm C-H; 670,142 cm⁻¹ của nhóm C-S).

5. Bước đầu xây dựng công thức viên nén ALA 200 mg:

• Khảo sát tỷ lệ ALA : tổng tá dược (T1 – T4): Tỷ lệ 1:1 (khối lượng viên 400 mg) làm viên trương nở mạnh, rã kém, độ hòa tan 60 phút chỉ đạt 67,01 – 70,02%. Tỷ lệ 2:1 (khối lượng viên 300 mg, T3 và T4) giúp viên rã nhanh trong 45 phút, độ hòa tan 60 phút đạt 80,23% (T3) và 92,86% (T4).
• Khảo sát tỷ lệ tá dược độn MCC 101 và tá dược hấp phụ FLR (T3 – T8): Tỷ lệ MCC 101 : FLR = 4:1 (T3, T4) cho độ hòa tan cao nhất. Khi tăng tỷ lệ FLR lên 1:1 và 1:4 (T5 – T8), độ giải phóng giảm rõ rệt (T7 chỉ đạt 67,46% sau 60 phút) do cấu trúc khoang rỗng của FLR giữ chặt hoạt chất.
• Khảo sát tỷ lệ ALA : tá dược kiềm (T3, T4, T9 – T14): Với L-Lysin, tăng hàm lượng làm giảm độ hòa tan (tỷ lệ tối ưu là 120:1). Với tá dược A, tăng hàm lượng giúp độ hòa tan tăng đều; tỷ lệ mol 30:1 (công thức T14, chứa 0,24 g tá dược A) đạt độ giải phóng cao nhất: 89,05 ± 0,34% sau 30 phút và 94,73 ± 0,67% sau 60 phút.
• Khảo sát tá dược rã Na CMC (T15 – T18): Tỷ lệ Na CMC 3% (công thức T17) cho kết quả giải phóng tối ưu đạt 87,09 ± 0,23% sau 60 phút. Tăng lên 5% (T18) độ hòa tan không tăng thêm (86,89%) do hình thành lớp gel cản trở sự khuếch tán.
• Khảo sát phối hợp hai tá dược kiềm (T19 – T23): Nhằm tăng độ bền hóa học cho viên, công thức T17 được bổ sung thêm tá dược kiềm thứ hai (tỷ lệ mol 30:1). Công thức T23 (phối hợp Tá dược A và Natri citrat) cho độ hòa tan cao nhất trong dãy, đạt 87,46 ± 0,57% sau 60 phút. Khi thử nghiệm đồng thời 3 viên trong một cốc hòa tan (tương đương liều 600 mg của viên đối chiếu), T23 cho đồ thị giải phóng tương đồng nhất với Thiogamma 600 Oral với hệ số tương đồng f2 = 61,55.

6. Đánh giá độ ổn định 1 tháng:

• Ở điều kiện bảo quản thường (15 – 35°C, RH 35 – 95%): Cả 5 công thức T14, T20 – T23 đều ổn định về cảm quan màu sắc, hàm lượng giữ nguyên mức 97 – 98%, độ hòa tan sau 60 phút chỉ giảm nhẹ từ 2 – 4%.
• Ở điều kiện lão hóa cấp tốc (40 ± 2°C, RH 75 ± 5%): Bộc lộ sự khác biệt then chốt giữa hệ một kiềm và hai kiềm:
  • Công thức T14 (chỉ chứa đơn độc Tá dược A): Bị suy giảm chất lượng nghiêm trọng, hàm lượng ALA tụt xuống 70,84 ± 0,50% và độ hòa tan sau 60 phút giảm sâu chỉ còn 37,21 ± 0,33%.
  • Các công thức phối hợp hai tá dược kiềm (T20 – T23): Giữ hàm lượng hoạt chất tốt hơn (đều đạt trên 86 – 87%). Trong đó, công thức T23 (Tá dược A kết hợp Natri citrat) thể hiện tính ưu việt vượt trội khi duy trì độ hòa tan sau 60 phút đạt 70,20 ± 0,19%, đáp ứng ngưỡng quy định của Dược điển (≥ 70%).

---

Kết quả và đóng góp

Nghiên cứu đã xây dựng thành công công thức và quy trình bào chế viên nén ALA 200 mg ở quy mô phòng thí nghiệm bằng phương pháp tạo hạt ướt.

Bảng tổng hợp thành phần công thức tối ưu (T23) tính cho một viên nén 300 mg:

Thành phần	Vai trò trong công thức	Khối lượng (mg/viên)
Acid alpha lipoic (ALA)	Dược chất	200,0
MCC 101	Tá dược độn	56,5
Florite (FLR)	Tá dược hấp phụ	14,0
Tá dược A	Tá dược kiềm 1	12,0
Natri citrat	Tá dược kiềm 2	4,0
Natri carboxy methyl cellulose (Na CMC)	Tá dược rã	9,0
Magnesi stearat	Tá dược trơn	3,0
Aerosil	Tá dược trơn, chống dính	1,5
Tổng khối lượng viên		300,0

Kết quả kiểm nghiệm chất lượng viên nén công thức T23 so với tiêu chuẩn đề xuất:

Chỉ tiêu chất lượng	Kết quả thực nghiệm của viên T23	Dự kiến tiêu chuẩn đề xuất
Hình thức	Viên màu vàng nhạt, bề mặt nhẵn bóng, không bong mặt sứt cạnh	Viên màu vàng nhạt, bề mặt nhẵn bóng, không bong mặt sứt cạnh
Độ cứng	8,0 ± 0,45 kP	7,0 – 9,0 kP
Độ mài mòn	0,45 ± 0,03%	≤ 1,0%
Thời gian rã	8,0 ± 1,03 phút	≤ 15 phút
Định lượng hàm lượng	99,22 ± 0,26%	90,0 – 110,0%
Độ hòa tan (môi trường nước, 60 phút)	87,46 ± 0,57% (thử 1 viên) / 87,23 ± 0,79% (thử 3 viên)	Không ít hơn 70%
Tương đồng hòa tan (f2) so với đối chiếu	f2 = 61,55 (đạt tương đồng sinh dược học in vitro)	f2 ≥ 50

Đóng góp khoa học và thực tiễn của khóa luận:

• Đã giải quyết được hai nhược điểm cốt lõi của hoạt chất ALA (độ tan kém nhóm BCS II và tính kém bền nhiệt/dễ polyme hóa gây dính máy) mà không cần trải qua bước tổng hợp hóa học riêng biệt để tạo muối tinh khiết như các nghiên cứu trước đây (Suenaga, Jannasch, Gia Bảo).
• Phát hiện quy luật phối hợp hiệp đồng của hệ kiềm đôi: Tá dược A đóng vai trò chính trong việc tăng độ tan ban đầu, trong khi Natri citrat đóng vai trò đệm giữ pH ổn định vi môi trường, giúp viên nén duy trì hàm lượng và khả năng giải phóng dược chất đạt chuẩn (70,20%) ngay cả sau thử thách lão hóa cấp tốc 1 tháng ở 40°C, RH 75%.
• Xác định được tỷ lệ phối hợp tối ưu giữa tá dược độn và tá dược hấp phụ (MCC 101 : FLR = 4:1), ngăn chặn hiện tượng dính chày cối trong quá trình dập viên.

---

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận còn tồn tại một số hạn chế do giới hạn về mặt thời gian và phạm vi của đồ án tốt nghiệp Dược sĩ:

• Thử nghiệm độ ổn định viên nén mới chỉ dừng lại ở mốc thời gian 1 tháng trong điều kiện lão hóa cấp tốc (40 ± 2°C, RH 75 ± 5%) và điều kiện thường; chưa có dữ liệu theo dõi dài hạn đầy đủ theo hướng dẫn của ICH/ASEAN (tối thiểu 6 – 12 tháng ở 30 ± 2°C, RH 75 ± 5%).
• Quy mô nghiên cứu mới thực hiện ở mức phòng thí nghiệm (bào chế mẻ nhỏ, phối trộn thủ công trong cối); chưa khảo sát nâng cấp quy mô lô pilot (pilot-scale) trên thiết bị trộn cao tốc và tầng sôi công nghiệp.
• Danh tính hóa học chi tiết của "Tá dược A" được bảo mật mã hóa trong văn bản, chưa công bố rõ danh pháp hoạt chất tá dược cụ thể.
• Nghiên cứu chưa thực hiện đánh giá độc tính, khả năng dung nạp đường tiêu hóa và tương đương sinh học (in vivo bioequivalence) trên động vật hoặc người tình nguyện.

Hướng nghiên cứu tiếp theo được tác giả đề xuất:

• Tiếp tục theo dõi độ ổn định dài hạn của viên nén T23 ở điều kiện thực tế (30 ± 2°C, RH 75 ± 5%).
• Thử nghiệm nghiên cứu nâng quy mô sản xuất và tối ưu hóa các thông số kỹ thuật thiết bị dập viên công nghiệp.
• Nghiên cứu bao phim bảo vệ viên nén nhằm tăng cường độ bền cơ học và hạn chế tối đa tác động của độ ẩm và ánh sáng từ môi trường bên ngoài.

---

Giá trị tham khảo

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Đức Trung mang lại giá trị tham khảo thiết thực cho nhiều nhóm đối tượng học thuật và ứng dụng:

• Sinh viên và học viên cao học ngành Dược học (chuyên ngành Công nghệ Dược phẩm và Bào chế): Tài liệu cung cấp phương pháp luận thực nghiệm mẫu mực trong việc giải quyết bài toán bào chế các hoạt chất có tính chất vật lý bất lợi (nhiệt độ nóng chảy thấp, độ trơn chảy kém, dễ bị biến tính cơ học khi dập viên).
• Cán bộ nghiên cứu và phát triển (R&D) tại các nhà máy dược phẩm: Có thể ứng dụng trực tiếp công thức phối hợp hệ tá dược hấp phụ Florite và hệ tá dược kiềm đôi (Tá dược A kết hợp muối kiềm yếu) để giải quyết hiện tượng dính chày cối và cải thiện độ hòa tan cho các thuốc chứa ALA hoặc các dược chất acid yếu thuộc nhóm BCS II tương tự.
• Phần đáng tham khảo nhất trong văn bản:
  • Quy trình thử nghiệm sốc nhiệt tại 100°C trong 1 giờ để sàng lọc nhanh khả năng bảo vệ hoạt chất của các nhóm chất mang và tá dược kiềm.
  • Bộ dữ liệu thực nghiệm chi tiết về sự thay đổi độ hòa tan và hàm lượng giữa hệ đơn kiềm (T14) và hệ kiềm kép (T20 – T23) trong điều kiện lão hóa cấp tốc.

---

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao ALA nguyên liệu hoàn toàn không thể dập viên trực tiếp mà bắt buộc phải qua giai đoạn tạo hạt?
Kết quả đánh giá đặc tính nguyên liệu trong khóa luận chỉ ra rằng ALA có chỉ số nén Carr lên tới 42,44% (> 38%) và tốc độ trơn chảy thực tế bằng 0,00 g/s (hoàn toàn không chảy qua phễu đo). Hơn nữa, tinh thể ALA có nhiều góc cạnh và nhiệt độ bắt đầu nóng chảy rất thấp (61,8°C). Nếu dập thẳng, lực nén cơ học sẽ làm dược chất chảy lỏng cục bộ, polyme hóa gây dính chặt vào chày cối máy dập viên và tạo viên không đạt độ đồng đều khối lượng. Quá trình tạo hạt ướt kết hợp tá dược độn và tá dược hấp phụ là giải pháp kỹ thuật bắt buộc để tạo hạt cốm cầu hóa, khô tơi và cải thiện độ trơn chảy.

2. Tá dược hấp phụ Florite (FLR) đóng vai trò gì và tại sao không nên tăng tỷ lệ Florite lên quá mức?
FLR sở hữu cấu trúc khoang rỗng xốp với diện tích bề mặt lớn, có khả năng hấp phụ ALA vào bên trong các vi mao quản, ngăn cách dược chất tiếp xúc với nhiệt độ và lực ma sát trực tiếp, chống hiện tượng polyme hóa dính máy. Tuy nhiên, khi tăng tỷ lệ FLR lên mức cao (như các công thức T5 – T8 với tỷ lệ MCC:FLR là 1:1 hoặc 1:4), các khoang rỗng giữ chặt lấy phân tử ALA bằng lực hút mao quản và liên kết thứ cấp, cản trở sự khuếch tán của nước vào khối hạt, dẫn đến độ hòa tan của viên giảm mạnh (công thức T7 chỉ giải phóng được 67,46% sau 60 phút). Tỷ lệ MCC 101 : FLR = 4:1 được chứng minh là ngưỡng cân bằng tối ưu.

3. Tại sao các tá dược kiềm vô cơ mạnh như NaOH hay Na2CO3 ở nồng độ từ 2,5% trở lên lại làm hỏng cấu trúc cốm?
Ở nồng độ cao (2,5% và 5%), các dung dịch kiềm mạnh tạo môi trường có tính base quá cao. ALA chỉ ổn định trong dung dịch ở khoảng pH từ 7,5 đến 9,0; khi vượt quá ngưỡng đệm này, môi trường kiềm mạnh đẩy nhanh phản ứng oxy hóa và mở vòng dithiolan, thúc đẩy quá trình polyme hóa tự do tạo thành các khối màng dẻo dính, bết ẩm, làm cốm bị vón cục và không thể xát qua lưới rây 1 mm.

4. Khác biệt cơ bản về độ ổn định giữa công thức T14 (dùng một tá dược kiềm) và công thức T23 (dùng phối hợp hai tá dược kiềm) là gì?
Ở điều kiện thường, cả T14 và T23 đều ổn định. Tuy nhiên, ở điều kiện lão hóa cấp tốc (40 ± 2°C, RH 75 ± 5%) sau 1 tháng, công thức T14 (chỉ chứa Tá dược A) bị suy giảm chất lượng nghiêm trọng: hàm lượng ALA giảm xuống 70,84% và độ hòa tan sau 60 phút sụt giảm mạnh chỉ còn 37,21%. Trong khi đó, công thức T23 (phối hợp Tá dược A và Natri citrat) duy trì được hàm lượng hoạt chất ở mức 87,37% và độ hòa tan sau 60 phút vẫn đạt 70,20% (đáp ứng tiêu chuẩn ≥ 70%). Natri citrat đóng vai trò như một hệ đệm ổn định pH tại chỗ, chống lại sự phân hủy hoạt chất dưới tác động đồng thời của nhiệt độ và độ ẩm cao.

5. Đánh giá tương đương độ hòa tan in vitro giữa viên nén T23 và viên đối chiếu Thiogamma 600 Oral dựa trên cơ sở nào?
Do viên đối chiếu Thiogamma chứa 600 mg hoạt chất trong khi viên nghiên cứu T23 có hàm lượng 200 mg, tác giả đã tiến hành thử nghiệm song song bằng cách hòa tan 3 viên nén T23 trong cùng 1 cốc chứa 900 ml nước tinh khiết để đạt tổng lượng hoạt chất tương đương (600 mg). Kết quả tính toán hệ số tương đồng giải phóng đạt giá trị f2 = 61,55 (nằm trong khoảng quy định từ 50 đến 100), chứng minh đồ thị hòa tan của viên T23 tương đương về mặt sinh dược học in vitro với biệt dược gốc của Đức.

---

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Đức Trung đã giải quyết thành công các thách thức công nghệ trong bào chế viên nén acid alpha lipoic thông qua việc kết hợp tá dược hấp phụ Florite và hệ tá dược kiềm đôi (Tá dược A phối hợp Natri citrat). Công thức tối ưu T23 bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt cho viên nén ALA 200 mg đạt các chỉ tiêu chất lượng nghiêm ngặt về độ cứng (8 kP), độ mài mòn (0,45%), thời gian rã (8 phút), độ hòa tan đạt 87,46% sau 60 phút và tương đồng sinh dược học in vitro với viên đối chiếu Thiogamma 600 Oral (f2 = 61,55). Đặc biệt, hệ tá dược kiềm kép đã chứng minh khả năng bảo vệ dược chất vượt trội, giúp chế phẩm duy trì hàm lượng và độ giải phóng đạt chuẩn ngay cả sau thử thách lão hóa cấp tốc 1 tháng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. Đại cương về acid alpha lipoic 1. Nguồn gốc Acid alpha lipoic, còn được gọi là acid 1,2-dithiolan-3-pentanoic hoặc acid thiotic, là một chất tự nhiên được tổng hợp bằng enzym trong ty thể của thực vật và động vật từ acid octanoic và cystein (dưới dạng nguồn lưu huỳnh) [23]. Trong tự nhiên, ALA tồn tại dưới dạng liên kết với lysin, được gọi là lipoyllysin.

Lượng lipoyllysin lớn được tìm thấy trong các quan như thận, gan, tim, cũng như trong các loại rau bina và bông cải xanh (∼1 - 3 μg/g) [45]. ALA trong tổng hợp tồn tại dưới dạng racemic (R,S)-ALA, được sử dụng để điều trị tổn thương thần kinh do bệnh đái tháo đường gây ra và cũng được sử dụng như một thực phẩm bổ sung dinh dưỡng phổ biến ở châu Âu và Hoa Kỳ [38]. Công thức cấu tạo Hình 1. Công thức cấu tạo của ALA Công thức phân tử: C8H14O2S2 Khối lượng phân tử: 206,32 g/mol [29] Tên khoa học: Acid (R)-5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentanoic [40] Tên gọi khác: Acid alpha lipoic (ALA), acid lipoic, acid thioctic [30] 1.

Tính chất vật lý Về cảm quan, ALA dạng bột hoặc tinh thể hình kim màu vàng [40]. Trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), ALA thuộc nhóm II (độ tan kém, tính thấm tốt) [41]. Về độ tan, ALA rất khó tan trong nước (0,13 mg/ml ở 25oC), tan tốt trong methanol, ethanol, dimethyl formamid [40]. Trong phân tử ALA có carbon bất đối ở vị trí số 3 của vòng dithiolan nên sẽ có đồng phân (S), (R) và dạng racemic.

Nhiệt độ nóng chảy của dạng racemic và đồng phân (S) là 60oC còn dạng đồng phân (R) là 50,6oC [30]. Tính chất hóa học Phân tử ALA có chứa nhóm acid carboxylic nên có thể phản ứng tạo muối với kim loại kiềm, base amin, acid amin và có khả năng phản ứng với alcol, amin tạo dẫn xuất ester, amid (minh họa ở hình 1. Sơ đồ phản ứng tạo muối giữa ALA với natri hydroxyd Hình 1. Sơ đồ phản ứng tạo muối giữa ALA và trometamol Hình 1.

Sơ đồ phản ứng tạo muối giữa ALA và L-lysin Hình 1. Sơ đồ phản ứng tạo muối giữa ALA và meglumin Hình 1. Sơ đồ phản ứng tạo ester giữa ALA với ethanol Hình 1. Sơ đồ phản ứng tạo amid giữa ALA với ure 3 Vòng 1,2-dithiolan của ALA trong dung dịch trung tính, ethanol dưới tác động tia sáng cực tím sẽ bị phá hủy thành chất (1) do quá trình quang phân phản ứng với dung môi, sau đó chất 1 biến đổi thành các sản phẩm khác (minh họa ở hình 1.

Sơ đồ phản ứng quang phân vòng 1,2-dithiolan của ALA Khi ALA đạt điểm nóng chảy (60 - 62oC) hoặc tiếp xúc lâu với ánh sáng, ALA mở vòng 1,2-dithiolan và các gốc thiyl bắt đầu liên kết với nhau tạo nên polyme với mức độ trùng hợp khác nhau do cơ chế hình thành gốc tự do dưới sự ảnh hưởng của photon ánh sáng hoặc nhiệt độ. Sau đó liên kết này có thể bị đứt và giải phóng monome nhờ tác nhân kẽm trong acid hydroclorid hoặc natri borohydrid do cơ chế phản ứng chuyển vị nucleophin và ion mercaptid (minh họa ở hình 1. Sơ đồ phản ứng trùng hợp vòng 1,2-dithiolan và phản ứng cắt liên kết polyme nhờ tác nhân khử hóa Vòng 1,2-dithiolan dễ bị oxy hóa khi gặp tác nhân như không khí, các chất oxy hóa. Với tác nhân amoni persulfat, vòng 1,2-dithiolan rất nhanh bị oxy hóa thành mono- sulfoxid nguyên nhân có thể do nguyên tử lưu huỳnh gắn với C-8 của khung acid octanoic bị oxy hóa (minh họa ở hình 1.

Sơ đồ phản ứng oxy hóa vòng 1,2-dithiolan ALA là một dẫn xuất disulfid của acid octanoic, có trong phân tử chứa liên kết disulfid, đặc trưng bởi mật độ điện tử cao trên hai nguyên tử lưu huỳnh. Điều này giúp ALA có hoạt tính chống oxy hóa mạnh mẽ, thể hiện qua thế oxy hóa thấp (-0,29V), biểu thị tính khử. Với mật độ điện tử cao, ALA có khả năng chuyển electron cho các chất oxy hóa và làm trung hòa gốc tự do. Liên kết disulfid linh hoạt dễ tạo polyme gần nhiệt độ nóng chảy [38].

Phân tử ALA có cấu trúc vòng năm cạnh nên rất dễ bị ảnh hưởng trước bức xạ tử ngoại. ALA dễ bị phân hủy bởi quá trình chiếu xạ quang dẫn đến mất dải hấp phụ đặc trưng ở bước sóng 333 nm [49]. Độ ổn định ALA không ổn định dưới ánh sáng hoặc nhiệt độ, quá trình trùng hợp xảy ra dễ dàng ở nhiệt độ gần hoặc cao hơn điểm nóng chảy, một mùi khó chịu đi kèm với sự phân hủy đó, được minh họa bằng những sơ đồ phản ứng ở hình 1. Tạp chất sinh ra trong quá trình sản xuất và bảo quản ảnh hưởng lớn đến chất lượng và độ an toàn của thuốc, một số tạp chủ yếu gặp sẽ được minh họa ở hình 1.

Hỗn hợp polyme của ALA Hình 1. Tạp chất của ALA ALA có nhiệt độ nóng chảy thấp (60oC), ở giai đoạn dập viên ALA dễ bị chảy lỏng, dẻo dính, dính vào nhau hoặc dính vào thiết bị trong quá trình dập viên. Do đó làm kéo dài thời gian giải phóng hoạt chất ra khỏi viên, làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của thuốc [36]. ALA ở dạng dung dịch ổn định rõ rệt ở pH 7,5 - 9,0 [18].

Tác dụng sinh học ALA được coi là một coenzym, tham gia vào các phản ứng khử hydro của acid pyruvic và một số phản ứng tương tự. ALA gắn chặt vào phân tử enzym thông qua liên kết amid giữa nhóm carboxyl của ALA và nhóm amin tận cùng của lysin trong enzym. Phần hoạt động của coenzym này là một liên kết disulfide (-S. Liên kết này có thể 5 mở ra hoặc kết hợp với các phân tử hữu cơ, với một nguyên tử lưu huỳnh thứ hai liên kết với carbon.

Trong phức hợp multienzym của quá trình khử carboxyl oxy hóa acid pyruvic, ALA đóng vai trò phối hợp chặt chẽ với coenzym thiamin pyrophosphat (TPP). Nhóm adehyde hoạt động (được tạo thành sau khi tách CO2 ra khỏi acid pyruvic) được chuyển từ TPP đến coenzym lipoic. Một nguyên tử lưu huỳnh mang hydro và một nguyên tử lưu huỳnh thứ hai mang nhóm acetyl. Do đó acid lipoic vừa đóng vai trò là coenzym vận chuyển nhóm, vừa là coenzym trong các phản ứng oxy hóa khử [4].

Tác dụng chống oxy hóa ALA có khả năng chống oxy hóa mạnh hơn vitamin C và vitamin E nhờ khả năng hòa tan cả trong nước và chất béo. Điều này cho phép ALA loại bỏ nhiều gốc tự do trong mô mỡ, máu và dịch cơ thể một cách hiệu quả. Ngoài ra ALA còn có khả năng tái lập hoạt động chống oxy hóa của vitamin C, vitamin E và glutathion, từ đó tăng cường hiệu quả chống oxy hóa tổng thể [43]. Tác dụng trên bệnh ung thư ALA có tác dụng chống khối u bằng cách ngăn chặn chu kỳ tế bào ở pha G1 thông qua việc tăng protein p53 [8], [20], [21], [31].

p53 là yếu tố ức chế khối u có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh các điểm kiểm tra chu trình tế bào, sửa chữa DNA và apoptosis. Ngoài ra, p53 còn liên quan đến việc tạo ra các gốc oxy hóa hoạt động và tình trạng stress oxy hóa do các gốc oxy hóa hoạt động gây ra [12], [44]. ALA đã được chứng minh làm tăng có chọn lọc biểu hiện gen p53 trong tế bào khối u so với các tế bào bình thường lân cận, do các tế bào khối u thường bị điều hòa giảm và thiếu p53 [34], [50]. Trong các phương pháp điều trị sử dụng ALA cho thấy biểu hiện Ki-67 giảm đáng kể trong tế bào ung thư vú so với các trường hợp không được điều trị [19], [46].

Ki-67 là dấu hiệu của sự tăng sinh khối u, xuất hiện ở các giai đoạn khác nhau của chu kỳ tế bào trong nhân tế bào và được sử dụng như một yếu tố tiên lượng trong bệnh ung thư vú [28], [39]. Các đặc tính ức chế tăng sinh và thúc đẩy apoptosis của ALA là kết quả của các cơ chế hoạt động đa dạng. Tác dụng trên bệnh Alzheimer ALA có tác dụng khóa các ion kim loại xúc tác cho phản ứng tạo gốc tự do, loại bỏ các gốc oxy hóa hoạt động và tăng nồng độ glutathion. Ngoài ra ALA còn tăng cường sản xuất acetylcholin trong tế bào, làm giảm stress oxy hóa và giảm thoái hóa thần kinh.

Những tác động này giúp giảm các yếu tố căng thẳng, từ đó cải thiện tình trạng suy giảm trí nhớ ở bệnh nhân Alzheimer [47]. Dược động học Hấp thu: Các nghiên cứu đã báo cáo rằng sự hấp thu của ALA tăng khoảng 40% khi uống hỗn hợp cả hai đồng phân R, S- ALA khi đói, nhưng con số đó giảm 20% khi 6 dùng qua nguồn thực phẩm [43]. Sinh khả dụng của ALA giảm đáng kể sau khi ăn, do đó, khuyến nghị dùng ALA ít nhất 2 giờ sau khi ăn hoặc ít nhất 30 phút trước khi ăn [22]. Có nhiều nguyên nhân dẫn đến sự giảm sinh khả dụng của ALA sau khi ăn, bao gồm khả năng tạo phức với protein và các chất dinh dưỡng khác trong thức ăn, sự thay đổi pH của dạ dày và ruột non do thức ăn, cạnh tranh với các chất dinh dưỡng khác và ảnh hưởng của thức ăn đối với hệ vi sinh vật đường ruột, dẫn đến giảm độ hòa tan và hấp thu của ALA.

Do đó, việc dùng ALA khi đói có thể tối ưu cho pH acid của dạ dày và giảm sự cạnh tranh với các chất dinh dưỡng khác trong quá trình hấp thu [17]. ALA được hấp thu nhanh chóng sau khi uống 50 - 600 mg ALA và đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau khoảng 0,5 - 1 giờ. Nồng độ tối đa trong huyết tương của đồng phân R- ALA cao hơn 40 - 50% so với đồng phân S-ALA [15]. Đồng phân R-ALA được hấp thu nhanh hơn qua ruột khi được dùng dưới dạng phức hợp với -cyclodextrins.

Hơn nữa diện tích dưới đường cong nồng độ huyết tương theo thời gian (AUC) cao hơn 2,2 lần so với dạng R-ALA chưa tạo phức khi uống và cao hơn 5,1 lần khi tiêm trực tiếp vào tá tràng [48]. Sinh khả dụng của ALA tăng rõ rệt khi được dùng dưới dạng viên nén so với dạng dung dịch [16]. Tuổi tác có ảnh hưởng lớn đến sinh khả dụng và nồng độ tối đa trong huyết tương của ALA. Sinh khả dụng và nồng độ đỉnh trong huyết tương của ALA cao hơn đáng kể ở người trưởng thành có độ tuổi trung bình trên 75 tuổi so với người trong độ tuổi 18 - 45 tuổi.

Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể về sinh khả dụng của ALA giữa nam và nữ.