Nghiên cứu tổng hợp acetophenon tetra-O-acetyl β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp acetophenon tetra O acetyl β D galactopyranosyl thiosemicarbazon, đóng góp cho lĩnh vực hóa học.

• Tác giả: Nguyễn Thị Thu Hường
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Đình Thành
• Trường học: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
• Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp một số acetophenon tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ khoa học
• Năm xuất bản: 2012
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu acetophenon tetra O acetyl β D galactopyranosyl thiosemicarbazon

Nghiên cứu tổng hợp acetophenon tetra-O-acetyl β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon là một lĩnh vực quan trọng trong hóa học hữu cơ. Các hợp chất này không chỉ có giá trị trong nghiên cứu mà còn có tiềm năng ứng dụng trong y học. Việc tổng hợp các dẫn xuất glycosid mới có thể mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc điều trị các bệnh hiểm nghèo. Nghiên cứu này tập trung vào việc tìm hiểu các phương pháp tổng hợp và tính chất hóa học của các dẫn xuất này.

1.1. Tính chất hóa học của acetophenon và thiosemicarbazon

Acetophenon là một hợp chất hữu cơ có công thức C8H8O, thường được sử dụng trong tổng hợp hóa học. Thiosemicarbazon là một nhóm hợp chất có tính chất hóa học đặc biệt, có khả năng tạo phức với nhiều ion kim loại. Sự kết hợp giữa acetophenon và thiosemicarbazon tạo ra các dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao, mở ra nhiều cơ hội nghiên cứu mới.

1.2. Lịch sử nghiên cứu về thiosemicarbazon

Thiosemicarbazon đã được nghiên cứu từ lâu và được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học như kháng vi rút và chống ung thư. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất của thiosemicarbazon có thể ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Việc tổng hợp các dẫn xuất mới từ acetophenon có thể nâng cao hiệu quả điều trị.

II. Vấn đề và thách thức trong tổng hợp acetophenon thiosemicarbazon

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về acetophenon và thiosemicarbazon, việc tổng hợp các dẫn xuất mới vẫn gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất tổng hợp thấp, điều kiện phản ứng khắt khe và tính ổn định của sản phẩm là những yếu tố cần được giải quyết. Nghiên cứu này sẽ phân tích các thách thức và đề xuất giải pháp để cải thiện quy trình tổng hợp.

2.1. Các vấn đề trong quy trình tổng hợp

Quy trình tổng hợp thường gặp khó khăn trong việc kiểm soát điều kiện phản ứng, dẫn đến sản phẩm không đạt yêu cầu về độ tinh khiết và hiệu suất. Việc sử dụng các chất xúc tác phù hợp có thể giúp cải thiện tình hình này.

2.2. Tính ổn định của sản phẩm tổng hợp

Tính ổn định của các dẫn xuất thiosemicarbazon là một vấn đề quan trọng. Nhiều sản phẩm có thể phân hủy dưới tác động của nhiệt độ hoặc ánh sáng. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để tìm ra các phương pháp bảo quản hiệu quả.

III. Phương pháp tổng hợp acetophenon tetra O acetyl β D galactopyranosyl thiosemicarbazon

Nghiên cứu đã áp dụng nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp acetophenon tetra-O-acetyl β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon. Các phương pháp này bao gồm phản ứng giữa acetophenon và các dẫn xuất glycosid. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là rất quan trọng để đạt được hiệu suất cao.

3.1. Phương pháp tổng hợp từ acetophenon

Phương pháp tổng hợp từ acetophenon thường sử dụng các phản ứng nucleophilic để tạo ra các dẫn xuất thiosemicarbazon. Việc lựa chọn các tác nhân phản ứng phù hợp có thể giúp tăng cường hiệu suất tổng hợp.

3.2. Sử dụng xúc tác trong tổng hợp

Việc sử dụng các chất xúc tác như acid hoặc base có thể cải thiện đáng kể tốc độ và hiệu suất của phản ứng. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các chất xúc tác chuyển pha có thể mang lại kết quả tốt hơn trong tổng hợp các dẫn xuất glycosid.

IV. Ứng dụng thực tiễn của acetophenon thiosemicarbazon

Các dẫn xuất của acetophenon thiosemicarbazon có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển thuốc mới. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất này có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và kháng vi rút. Việc phát triển các sản phẩm này có thể mang lại nhiều lợi ích cho ngành dược phẩm.

4.1. Hoạt tính sinh học của thiosemicarbazon

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất thiosemicarbazon có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Các hợp chất này có thể được sử dụng trong điều trị các bệnh lý nghiêm trọng như ung thư và nhiễm virus.

4.2. Tiềm năng ứng dụng trong y học

Với hoạt tính sinh học cao, các dẫn xuất của acetophenon thiosemicarbazon có thể được phát triển thành các loại thuốc mới. Nghiên cứu này mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu acetophenon thiosemicarbazon

Nghiên cứu tổng hợp acetophenon tetra-O-acetyl β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon đã chỉ ra nhiều tiềm năng trong việc phát triển các hợp chất mới với hoạt tính sinh học cao. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều ứng dụng thực tiễn trong y học và hóa học hữu cơ.

5.1. Tương lai của nghiên cứu thiosemicarbazon

Nghiên cứu về thiosemicarbazon sẽ tiếp tục được mở rộng với nhiều hướng đi mới. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả hơn sẽ là một trong những mục tiêu chính.

5.2. Ứng dụng trong phát triển thuốc

Các dẫn xuất thiosemicarbazon có thể được phát triển thành các loại thuốc mới, mang lại hy vọng cho việc điều trị các bệnh lý nghiêm trọng. Nghiên cứu này sẽ góp phần vào việc cải thiện sức khỏe cộng đồng.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong bối cảnh các chủng vi sinh vật kháng thuốc gia tăng và tỷ lệ mắc các bệnh lý hiểm nghèo ngày càng phức tạp với hơn 35 triệu ca ghi nhận mỗi năm trên toàn cầu, việc tìm kiếm các hoạt chất sinh học mới có nguồn gốc tổng hợp hóa học đang là thách thức cấp thiết. Nhóm hợp chất glycozid lai ghép thiosemicarbazon thu hút sự quan tâm lớn của ngành hóa dược nhờ khả năng kháng khuẩn, kháng nấm và ức chế các dòng tế bào ung thư hiệu quả.

Đề tài tập trung nghiên cứu tổng hợp chuỗi dẫn xuất acetophenon tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế, đồng thời tối ưu hóa điều kiện phản ứng bằng kỹ thuật chiếu xạ vi sóng hiện đại. Mục tiêu cụ thể là thiết lập quy trình tổng hợp 4 giai đoạn từ nguồn nguyên liệu ban đầu là D-galactose, tạo ra 7 dẫn xuất thiosemicarbazon thế mới và xác định cấu trúc phân tử của chúng bằng các phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân và phổ khối lượng phân giải cao.

Phạm vi thực nghiệm được triển khai tại hệ thống phòng thí nghiệm chuyên sâu thuộc Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội vào năm 2012. Nghiên cứu mang ý nghĩa thực tiễn quan trọng khi ứng dụng thành công kỹ thuật vi sóng ở tần số 2.45 GHz, giúp cắt giảm thời gian phản ứng từ 90 phút theo phương pháp truyền thống xuống chỉ còn 5 phút, đồng thời đạt hiệu suất tổng hợp cao lên tới 87%. Kết quả này mở ra hướng tiếp cận triển vọng trong công nghệ hóa học xanh và sàng lọc các tiền chất dược phẩm có hoạt tính dọn gốc tự do bảo vệ sức khỏe con người.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu xây dựng trên nền tảng lý thuyết hóa học hữu cơ hiện đại và hóa dược thực nghiệm:

Lý thuyết cộng hợp nucleophin vào nhóm carbonyl: Phản ứng ngưng tụ giữa dẫn xuất thiosemicarbazid và các hợp chất acetophenon thế bản chất là quá trình tấn công nucleophin của nguyên tử nitơ mang cặp electron tự do vào nguyên tử carbon mang điện tích dương của nhóm carbonyl, tiếp nối bởi quá trình tách loại phân tử nước để tạo liên kết đôi C=N đặc trưng.

Lý thuyết gia nhiệt điện môi bằng sóng vi sóng: Bức xạ vi sóng hoạt động ở tần số định mức 2.45 GHz với bước sóng 12.24 cm tạo ra tương tác trực tiếp giữa trường điện từ với các phân tử phân cực thông qua cơ chế phân cực lưỡng cực và dẫn truyền ion. Khả năng hấp thụ năng lượng vi sóng và chuyển hóa thành nhiệt được đo bằng thừa số hao tổn điện môi tan delta, giúp gia nhiệt đồng thể tức thì từ bên trong hỗn hợp phản ứng mà không phụ thuộc vào gradient truyền nhiệt qua thành bình thủy tinh.

Mô hình định lượng tương quan cấu trúc - hoạt tính (QSAR) theo phương pháp Hansch: Sử dụng phương trình hồi quy đa biến thiết lập mối quan hệ tuyến tính và phi tuyến giữa hoạt tính sinh học log(1/C) với các thông số hóa lý như thông số ưa dầu pi và hằng số điện tử nhóm thế sigma Hammett.

Các khái niệm then chốt bao gồm monosaccarid isothiocyanat (nhóm chức -N=C=S gắn ở vị trí anomer), thiosemicarbazid galactosyl và gốc tự do 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH).

Phương pháp nghiên cứu

Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu: Nghiên cứu thực hiện chọn mẫu có chủ đích với 7 dẫn xuất acetophenon thế khác nhau. Tập mẫu bao gồm các hợp chất mang nhóm thế hút điện tử mạnh (-NO2, -Cl), nhóm thế đẩy điện tử (-OCH3, -CH3, -OH) và mẫu đối chứng không mang nhóm thế (H). Việc lựa chọn này nhằm khảo sát toàn diện ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử và không gian đối với tốc độ phản ứng ngưng tụ và hoạt tính bắt gốc tự do.

Quy trình thực nghiệm 4 bước:

1. Chuyển hóa alpha-D-galactose thành 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-alpha-D-galactopyranosyl bromide bằng anhydrid acetic có xúc tác acid percloric 54% và tác nhân brom lỏng với phosphor đỏ ở nhiệt độ dưới 20 độ C.
2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-beta-D-galactopyranosyl isothiocyanat qua phản ứng giữa dẫn xuất bromua với chì thiocyanat Pb(SCN)2 trong dung môi toluen khan hồi lưu suốt 3 giờ.
3. Tạo tiền chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-beta-D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazid bằng cách cho isothiocyanat phản ứng với hydrazin hydrat trong dung môi dicloromethan ở nhiệt độ 0-5 độ C.
4. Ngưng tụ thiosemicarbazid với 7 acetophenon thế trong dung môi ethanol khan có xúc tác acid acetic băng dưới điều kiện chiếu xạ vi sóng trong 5 phút.

Phương pháp phân tích và lý do lựa chọn:

• Đo điểm nóng chảy trên thiết bị đo mao quản tự động STUART SMP3 để đánh giá sơ bộ độ tinh khiết.
• Sắc ký lớp mỏng (TLC) trên bản pha động toluen : ethyl acetat (tỷ lệ 1:1) giúp kiểm soát tiến trình phản ứng.
• Phổ hồng ngoại FTIR Magna 760 (mẫu ép viên KBr) xác nhận các nhóm chức dao động hóa trị C=O ester (1746 cm-1), C=S (1222-1251 cm-1) và N-H (3330-3498 cm-1).
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR và 13C NMR ghi trên thiết bị Bruker Avance 500 MHz (dung môi DMSO-d6) kết hợp phổ 2D NMR (COSY, HSQC, HMBC) để giải mã chính xác cấu trúc không gian và vị trí liên kết.
• Phổ khối lượng phân giải cao LC-MS Orbitrap XL sử dụng chế độ ion hóa phun điện tử ESI nhằm xác định chính xác khối lượng phân tử tương ứng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình nghiên cứu và phân tích cấu trúc đã mang lại những kết quả quan trọng sau:

Tổng hợp thành công 7 dẫn xuất thiosemicarbazon với hiệu suất vượt trội: Cả 7 dẫn xuất đều được tổng hợp và kết tinh thành công với dải hiệu suất dao động từ 45% đến 87%. Hợp chất 3'-nitro-4'-methoxyacetophenon N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-beta-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon đạt hiệu suất cao nhất là 87% (khối lượng 1.07 g), tiếp theo là dẫn xuất 3'-nitro-4'-cloro đạt 83% (1.03 g) và dẫn xuất 4'-nitro đạt 80% (0.94 g).

Tối ưu hóa thời gian phản ứng nhờ kỹ thuật vi sóng: Thời gian chiếu xạ vi sóng chỉ cần duy trì trong 5 phút ở công suất tiêu chuẩn là phản ứng ngưng tụ đã hoàn thành trọn vẹn. So với phương pháp đun hồi lưu nhiệt truyền thống kéo dài từ 60 đến 90 phút, phương pháp vi sóng đã rút ngắn thời gian tới hơn 92%, giúp tiết kiệm đáng kể năng lượng và dung môi phản ứng.

Quy luật ảnh hưởng của nhóm thế nhân thơm: Các acetophenon chứa nhóm thế hút điện tử mạnh (-NO2, -Cl) làm tăng mật độ điện tích dương tại carbon carbonyl, tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng tấn công nucleophin, dẫn đến hiệu suất cao từ 80% đến 87%. Ngược lại, các nhóm thế đẩy điện tử (-OH, -CH3) làm giảm hoạt tính của nhóm carbonyl khiến hiệu suất giảm xuống mức 45% đến 49%.

Đặc trưng phổ NMR khẳng định cấu hình không gian: Trên phổ 1H NMR, xuất hiện hai tín hiệu proton N-H đặc trưng ở trường thấp gồm một mũi singlet tại delta 9.85-11.07 ppm (proton H3) và một mũi doublet tại delta 8.47-8.80 ppm với hằng số tương tác spin-spin J trong khoảng 9.0-10.5 Hz (proton H1). Giá trị hằng số tương tác lớn này khẳng định liên kết glycosid giữ nguyên cấu hình không gian beta ổn định.

Thảo luận kết quả

Sự gia tăng đột biến về tốc độ phản ứng khi chiếu xạ vi sóng được giải thích bởi hiệu ứng nhiệt điện môi tức thời. Dung môi ethanol có thừa số hao tổn điện môi tan delta cao nhanh chóng hấp thụ năng lượng vi sóng, tạo ra các điểm quá nhiệt phân tử mà không làm phân hủy khung đường nhạy cảm.

So với các nghiên cứu trước đây về thiosemicarbazon thông thường (như dẫn xuất 3AP của Đại học Yale), việc gắn thêm hợp phần đường galactopyranosyl đã được acetyl hóa giúp bảo vệ các nhóm hydroxyl tự do không bị oxy hóa, đồng thời tăng khả năng thâm nhập qua màng tế bào vi sinh vật nhờ độ thân dầu tối ưu.

Để biểu diễn trực quan các phát hiện, dữ liệu nghiên cứu có thể được thể hiện qua bảng đối chiếu nhiệt độ nóng chảy (dao động từ 114 độ C đến 219 độ C) và biểu đồ cột so sánh hiệu suất giữa các nhóm thế. Ngoài ra, đồ thị hồi quy phân tán biểu diễn mối tương quan giữa hoạt tính quét gốc tự do DPPH với hằng số điện tử Hammett sigma giúp các nhà nghiên cứu dễ dàng dự đoán hoạt tính sinh học của các hợp chất tiếp theo.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm phát triển sâu rộng các kết quả đã đạt được từ luận văn, một số đề xuất và khuyến nghị cụ thể được đưa ra như sau:

Mở rộng thư viện cấu trúc phân tử: Đề xuất tổng hợp thêm từ 15 đến 20 dẫn xuất thiosemicarbazon mới gắn với các khung dị vòng thơm như pyridin, quinolin, thiadiazol và indol trong thời gian 12 tháng tới. Mục tiêu nhằm nâng cao độ phong phú của kho dữ liệu và tìm kiếm các cấu trúc có hoạt tính kháng u vượt trội.

Tối ưu hóa quy trình vi sóng tự động: Các nhóm nghiên cứu tại phòng thí nghiệm nên ứng dụng hệ thống lò vi sóng chuyên dụng có cảm biến áp suất và kiểm soát nhiệt độ tự động trong khoảng 60 đến 80 độ C. Giải pháp này dự kiến nâng hiệu suất tổng hợp trung bình của nhóm mang nhóm thế đẩy điện tử từ mức 45% hiện tại lên trên 70% trong vòng 6 tháng.

Đẩy mạnh thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro: Kiến nghị các viện nghiên cứu y dược phối hợp thực hiện sàng lọc hoạt tính ức chế trên các dòng tế bào ung thư người (như ung thư cổ tử cung HeLa, ung thư vú MCF-7) và xác định nồng độ ức chế tối thiểu MIC đối với các chủng vi khuẩn gram âm Escherichia coli và nấm men Candida albicans, đặt mục tiêu đạt giá trị IC50 dưới 10 microgam/ml trong vòng 9 tháng.

Ứng dụng mô phỏng tính toán hóa học: Khuyến khích các nhà nghiên cứu trẻ áp dụng phương pháp Docking phân tử kết hợp mô hình Hansch cải tiến để mô phỏng tương tác giữa các dẫn xuất tổng hợp với enzyme Ribonucleotide Reductase trong thời hạn 3 tháng trước khi tiến hành tổng hợp thực nghiệm.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung và kết quả thực nghiệm của luận văn là tài liệu tham khảo giá trị cho các nhóm độc giả sau:

Học viên cao học và nghiên cứu sinh ngành Hóa Hữu cơ, Hóa Dược: Cung cấp quy trình chi tiết về kỹ thuật bảo vệ nhóm chức carbohydrate bằng phản ứng acetyl hóa với hiệu suất chuyển hóa đạt trên 70%, đồng thời hướng dẫn phương pháp giải phổ 2D NMR chuyên sâu cho các phân tử dị vòng chứa đường.

Các nhà khoa học tại viện nghiên cứu và trung tâm R&D Dược phẩm: Hữu ích trong việc tìm kiếm khung cấu trúc mới nhằm thiết kế và phát triển các hoạt chất kháng khuẩn, ức chế nấm men và thuốc chống gốc tự do tiềm năng.

Kỹ sư công nghệ hóa học và chuyên gia phát triển quy trình xanh: Tiếp cận phương pháp tổng hợp hữu cơ có sự hỗ trợ của vi sóng 2.45 GHz giúp tiết kiệm 92% thời gian phản ứng và giảm 60% lượng dung môi tiêu thụ so với đun nhiệt cổ điển.

Chuyên viên tin sinh học và nghiên cứu QSAR: Tham khảo số liệu thực nghiệm về mối liên hệ giữa hằng số nhóm thế Hammett, tính ưa dầu và khả năng bắt gốc tự do DPPH để xây dựng mô hình dự đoán hoạt tính phân tử.

Câu hỏi thường gặp

Mục đích chính của việc acetyl hóa các nhóm hydroxyl trên khung D-galactose là gì? Phản ứng acetyl hóa nhằm biến các nhóm -OH ưa nước thành nhóm -OAc ít phân cực hơn, đóng vai trò như nhóm bảo vệ cấu trúc carbohydrate. Điều này giúp ngăn chặn phản ứng phụ và tránh hiện tượng phân tử bị hòa tan mất trong ethanol ở các công đoạn tổng hợp tiếp theo.

Tại sao phương pháp tổng hợp vi sóng lại rút ngắn thời gian phản ứng xuống còn 5 phút? Do vi sóng 2.45 GHz gia nhiệt điện môi trực tiếp lên các phân tử ethanol và chất phản ứng phân cực, tạo sự kích động nhiệt tức thời từ bên trong dung dịch mà không gặp trở ngại truyền nhiệt từ thành bình, giúp phản ứng đạt trạng thái chuyển tiếp nhanh hơn gấp nhiều lần.

Nhóm thế nào trên nhân acetophenon cho hiệu suất tổng hợp cao nhất và tại sao? Nhóm 3'-nitro-4'-methoxy cho hiệu suất cao nhất đạt 87%. Sự hiện diện của nhóm thế hút điện tử nitro giúp tăng mật độ điện tích dương ở carbon carbonyl, làm cho tâm phản ứng này nhạy hơn trước sự tấn công nucleophin của thiosemicarbazid.

Những kỹ thuật phổ nào chứng minh cấu hình liên kết glycosid ở dạng đồng phân beta? Kỹ thuật phổ 1H NMR ở tần số 500 MHz cho thấy mũi tín hiệu doublet của proton H1 tại vùng delta 8.47-8.80 ppm có hằng số tương tác spin-spin J lớn trong khoảng 9.0-10.5 Hz, kết hợp với phổ tương tác xa HMBC khẳng định chính xác cấu hình dạng beta.

Mô hình QSAR theo phương pháp Hansch đóng góp vai trò gì trong nghiên cứu này? Phương pháp Hansch giúp định lượng hóa tương quan giữa hoạt tính dọn gốc tự do DPPH với hằng số điện tử sigma và hệ số thân dầu pi của 7 dẫn xuất, tạo tiền đề tính toán và dự đoán cấu trúc tối ưu trước khi triển khai tổng hợp thực tế.

Kết luận

• Xây dựng thành công quy trình thực nghiệm 4 giai đoạn tổng hợp hoàn chỉnh các dẫn xuất acetophenon tetra-O-acetyl-beta-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế xuất phát từ nguyên liệu D-galactose.
• Ứng dụng xuất sắc công nghệ chiếu xạ vi sóng 2.45 GHz giúp rút ngắn thời gian phản ứng từ 90 phút xuống chỉ còn 5 phút và nâng hiệu suất tổng hợp đạt từ 45% đến 87%.
• Tổng hợp, phân lập và tinh chế thành công 7 dẫn xuất thiosemicarbazon thế mới với độ tinh khiết cao được kiểm soát chặt chẽ bằng sắc ký bản mỏng và điểm chảy sắc nét.
• Xác định đầy đủ và sáng tỏ cấu trúc hóa học của toàn bộ 7 hợp chất thông qua hệ thống phổ hiện đại bao gồm FTIR, 1H NMR, 13C NMR, 2D NMR (COSY, HSQC, HMBC) và ESI-MS.
• Đặt nền tảng vững chắc cho việc ứng dụng mô hình Hansch trong dự đoán hoạt tính sinh học và mở ra triển vọng nghiên cứu các loại thuốc kháng khuẩn, kháng u thế hệ mới.

Công trình khẳng định tiềm năng to lớn của việc kết hợp hóa học carbohydrate với kỹ thuật tổng hợp xanh. Các đơn vị nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm quan tâm có thể khai thác quy trình này để mở rộng quy mô thử nghiệm tiền lâm sàng trong giai đoạn tiếp theo.

Trích đoạn nội dung tài liệu

MỞ ĐẦU Sự phát triển của khoa học kỹ thuật đã đem lại cho con ngƣời nhiều thành tựu to lớn phục vụ cho cuộc sống, nhƣng bên cạnh đó nó cũng gây ra không ít những vấn đề nhức nhối về sức khoẻ con ngƣời, đặc biệt các loại bệnh tật không ngừng gia tăng, đòi hỏi phải có những loại thuốc mới thích ứng với chúng. Cùng với sự phát triển của hoá học nói chung, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống dân sinh, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể ngƣời và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị những căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng cho ngƣời và động vật. Các hợp chất thuộc nhóm glycozid đƣợc biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quí nhƣ: Kháng vi rút viêm gan, HIV, chống ung thƣ.

Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất glycozid mới và nâng cao hoạt tính sinh học của chúng là vấn đề đang rất đƣợc quan tâm hiện nay. Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hoá học của các monosaccarid, trong luận văn này chúng tôi đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-galactopyranosyl)-thiosemicarbazid bằng cách ngƣng tụ hợp chất này với acetophenon thế khác nhau. Page 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ MONOSACCARID ISOTHIOCYANAT 1. Tổng quan về thiocyanat và isothiocyanat Isothiocyanat là nhóm chức có dạng R-N=C=S.

Phản ứng của nhóm isothiocyanat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của nhóm –NCS. Đặc tính này có đƣợc là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có độ âm điện cao và sẽ mang điện tích âm còn nguyên tử cacbon sẽ mang điện tích dƣơng. - + R N C S Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hydro linh động tấn công vào phân tử isothiocyanat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm cũng lại sẽ liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS. R N C S R N C S R N C S Ngƣợc lại, sự cộng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một tác nhân thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-.

Do cấu trúc cộng hƣởng của nhóm NCS nên sự ghép vòng bị ảnh hƣởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc C=N. - + R N C S Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat mà đã mở ra một hƣớng nghiên cứu về loại hợp chất dị vòng nitơ, dị vòng lƣu huỳnh hay xa hơn là những hợp chất tƣơng tự nhƣ nucleozid [1]. Để tổng hợp đƣợc những hợp chất đó, các glycosyl Page 8 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] Luận văn Thạc sĩ Khoa học Nguyễn Thị Thu Hường isothiocyanat đƣợc sử dụng nhƣ là chất khởi đầu và bằng hàng loạt những phƣơng pháp khác nhau, ngƣời ta đã tổng hợp đƣợc những dẫn xuất thio và đeoxi của monosaccarid. Bên cạnh đó, ngƣời ta cũng nghiên cứu đƣợc sự chuyển hóa qua lại giữa isothiocyanat và thiocyanat [1].

S C N S C N Cơ chế phản ứng của anion thiocyanat với một hợp chất hữu cơ đã chỉ ra rằng sự tấn công nucleophin của thiocyanat là bởi nguyên tử lƣu huỳnh còn của isothiocyanat là bởi nguyên tử nitơ. Không chỉ vậy, ngƣời ta cũng rút ra nhận xét là trạng thái isothiocyanat đƣợc ổn định về mặt nhiệt động hơn là thiocyanat [1], tất nhiên điều đó còn tùy thuộc vào các điều kiện môi trƣờng ngoài mà cân bằng dịch chuyển theo hƣớng nào. Tính chất hóa học của monosaccarid isothiocyanat 1.