MỞ ĐẦU 4H-benzopyran là nhóm các hợp chất quan trọng trong hóa học dị vòng, hiện nay đƣợc các nhà khoa học dành sự quan tâm nhiều vì những hoạt tính sinh học đáng chú ý của chúng. Các hợp chất hữu cơ có chứa vòng 4H-pyran hoặc 4H- benzopyran (hay 4H-chromen) có nhiều hoạt tính sinh học nhƣ kháng khuẩn [1], chống viêm [38], chống ung thƣ [9], chống oxy hoá , gây độc tế bào [12], chống HIV, chống sốt rét ,… Hơn thế nữa, các hợp chất chứa vòng 4H-Chromen là cơ sở hình thành cho một số loại thuốc đang đƣợc sử dụng trong điều trị các bệnh khác nhau, chẳng hạn nhƣ tăng huyết áp, hen suyễn, thiếu máu cục bộ và tiểu đƣờng không tự chủ. Các phƣơng pháp tổng hợp dẫn xuất 2-amino-4H-chromen ngày càng phát triển. Trong những năm gần đây, việc tổng hợp các dƣợc liệu có liên quan các phân tử dị vòng bằng kĩ thuật tổ hợp đƣợc chứng minh là một chiến lƣợc đầy hứa hẹn trong việc tìm kiếm những sản phẩm mới.
Phản ứng click là phản ứng mạnh mẽ để tạo liên kết carbon-dị tố-carbon trong môi trƣờng nƣớc với nhiều loại hóa chất khác nhau để tạo các chất có ứng dụng sinh học trong các lĩnh vực khác nhau [26, 27, 38]. Mặt khác, các dẫn xuất triazol là những hợp chất có những tính chất hữu ích nhƣ hoạt tính sinh học, tính hoạt động bề mặt, vì vậy chúng đã và đang là mối quan tâm nghiên cứu của các nhà hoá học trong và ngoài nƣớc [6, 13]. Có nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng triazol có khả năng kháng lao và chống nấm rất tốt, đặc biệt khả năng chống nấm bội nhiễm, căn bệnh khá phổ biến ở những nƣớc có khí hậu nóng ẩm nhƣ Việt Nam. Các dẫn xuất của carbohydrat nói chung và của monosaccharide nói riêng cũng có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp.
Hơn nữa, nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccharide làm cho các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực nhƣ nƣớc, ethanol… tạo hiệu quả cao cho sự thâm nhập của thuốc vào màng vi khuẩn [Error! Reference source not found. Do vậy, chúng tôi đã thực hiện luận án về đề tài “ Nghiên cứu hóa học click của các 2- amino-4H-chromen-3- carbonitril” 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ CHROMEN 1. Cấu trúc của chromen Chromen (hay benzopyran) cũng là một trong các thành phần cấu trúc quan trọng trong các hợp chất thiên nhiên, và đƣợc đặc biệt quan tâm bởi nhiều hoạt tính sinh học hữu ích của nó [1, 3, 5, 10].
Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với một vòng pyran. Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc nhƣ chroman, 2H-chromen và 4H-chromen [23]. O O O Chroman 2H-Chromen 4H-Chromen Mặc dù bản thân các chromen ít có ý nghĩa trong hóa học, song nhiều dẫn xuất của chúng lại là các phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn nhƣ các pyranoflavonoid [56]. Hoạt tính sinh học của các chromen Việc phân lập 2H-chromen trong tự nhiên đã đƣợc công bố trong rất nhiều công trình nghiên cứu.
Gần đây, các hợp chất đƣợc công bố bao gồm 5,7- dimethoxy-2-methyl-2H-chromen (1) và 5,7-dimethoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen (2). Cả hai hợp chất này đều đƣợc phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh [36]. CH3 CH3 CH3 O O CH3 O O CH3 O O H3C H3C 2 1 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com H3C CH3 H3C CH3 O O O H3C CH3 HO O H3C CH3 O O O H3C O 3 4 Trái ngƣợc với 2H-chromen, chỉ có một vài hợp chất thiên nhiên có chứa cấu trúc 4H-chromen đƣợc phân lập, chẳng hạn, 7-hydroxy-6-methoxy-4H-chromen (3) là một ví dụ về 4H-chromen thiên nhiên, từ hoa của cây Wisteria sinensis [7]. Ngoài ra, trong tự nhiên còn có 4H-chromen là Uvafzlelin (4) đƣợc phân lập từ thân cây Uvaria ufielii, có phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn Gram dƣơng.
Hợp chất Conrauinone A (5) là một vòng chromen thiên nhiên, đã đƣợc phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng đƣợc sử dụng để điều trị kí sinh trùng đƣờng ruột [14]. Một hợp chất tự nhiên khác là Erysenegalensein C (6) đã đƣợc phân lập từ vỏ cây Erythrina senegalensis và có tiềm năng sử dụng trong điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu CH3 O CH3 CH3 HO O OH CH3 O O O CH3 OH O O O CH3 O CH3 O H3C O 5 H3C CH3 6 Trong các nghiên cứu gần đây, các 2H-chromen, đặc biệt là các dẫn xuất 2,2- dimethylchromen đƣợc phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali, có tác dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp. 8 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com O N N O OH O CH3 O CH3 7 8 Ngoài ra, các dẫn xuất amin của chromen đƣợc sử dụng rộng rãi nhƣ là mĩ phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng. Dihydropyrano[3,2-c]chromen (8) cũng là một dị vòng quan trọng đã đƣợc sử dụng nhƣ là chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington cũng nhƣ để điều trị tâm thần phân liệt và rung giật cơ Nhiều nghiên cứu của Cai và cộng sự nhận thấy rằng 4H-chromen (9) với nhóm đẩy electron nhƣ nhóm dimethylamino ở C-7 (10) làm tăng hiệu quả trong việc ức chế sự polime hóa tubulin trong khi nhóm hút electron ở vị trí này lại giảm hiệu quả ức chế.
OMe OMe MeO Br MeO Br CN CN H3C O NH2 N O NH2 CH3 9 10 Cai và đồng nghiệp còn nhận thấy rằng 4-phenyl-4H-chromen 11 với vòng pyrrol có hiệu quả hơn chính bản thân khung phân tử ban đầu. Việc thay thế nhóm amino tự do ở C-2 của 9 bằng succinimide hoặc ure dẫn đến việc làm giảm hoạt tính sinh học. Mặt khác, việc thay thế nhóm amino ở C-2 của 9 bằng hydro lại làm tăng hoạt tính sinh học. Cho đến nay, việc nghiên cứu đã tạo ra hợp chất 9 nhƣ là tác nhân chống ung thƣ mạnh nhất trong loại này [23, 24].
9 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Một số 4H-chromen với sự thay thế ethyl cyanoacetat ở vị trí C-4 đƣợc đánh giá có hoạt tính gây độc tế bào. Xing và đồng nghiệp [10] nhận ra rằng C-4 chromen 12 có khả năng vƣợt qua sự kháng thuốc gây ra từ trên biểu hiện chống tế bào tự chết protein OMe OMe MeO Br MeO Br CN CN HN O NH2 H3C N O H 11 12 Một số dimer của 4H-chromen đƣợc đánh giá là có hoạt tính chống nấm, chẳng hạn 13. Sự kết hợp của 2H-chromen và 4H-chromen ở 14 có tiềm năng chống lại loài nấm Aspergillus. Một số dẫn xuất 4-phenyl-4H-chromen từ 2-naphthol đƣợc đánh giá có hoạt tính kháng khuẩn.
Nói chung, hợp chất 15 cho hoạt tính tƣơng tự với thuốc kháng sinh β-lactam tiêu chuẩn Ampicillin [21]. MeO CH3 O CH3 CN EtOOC CN HN H3C NH2 N CN NC O CN O NH2 O NH2 OMe 13 14 15 1. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-chromen 1. Phản ứng với acid formic Sự ngƣng tụ giữa 2-amino-chromen-3-carbonitril (16) dẫn đến sự hình thành của pyrimidinon 17 và dihydrocoumarin 18 [22].
10 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com O CN CN HCOOH NH + O NH2 O N O O 16 17 18 1. Phản ứng với phenylisocyanat Việc đun nóng hồi lƣu chromen 16 với phenyl isocyanat trong pyridin cho sản phẩm là pyrimidinthion 19 [22, 40]. NH CN Ph PhNCS N pyridin O N S O NH2 H 16 19 1. Phản ứng với anhydride acetic Hỗn hợp của chromen 16 với anhydride acetic và acid phosphoric đƣợc đun nóng hồi lƣu trong nhiều giờ cho pyrimidin 20, đồng thời có thêm sản phẩm thủy phân là dihydrocoumarin 21.
Mặt khác, khi thay acid phosphoric bằng pyridin thì sản phẩm thu đƣợc là oxazinon 22 [22]. O NH O N CH3 O 20 CN Ac2O/H3PO4 Ac2O/pyridin O + O NH2 O N CH3 CN 16 22 O CH3 21 1. Phản ứng với ure, thioure, semicarbazide, thiosemicarbazide Sự kết hợp của chromen 16 với ure, thioure, semicarbazide và thiosemicarbazide tƣơng ứng cho các aminopyrimidin 23 [22]. 11 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com X NH2 CN H2N C NH2 N X=O,S O NH2 nãng ch¶y O N X H 23 1.
Phản ứng với formamide Việc đun hồi lƣu hỗn hợp gồm chromen 16 với formamide trong DMF thu đƣợc aminopyrimidin 24 [22, 40]. NH2 CN HCONH2 N O NH2 DMF, håi lu O N 16 24 1. Phản ứng với cyclohexanon Sự ngƣng tụ của chromen 16 với cyclohexanon sẽ cho hợp chất pyridin 25 [22]. NH2 CN cyclohexanon O NH2 O N 16 25 1.
Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin Việc đun nóng hồi lƣu của chromen 16 với CS2 trong pyridin; sau đó đóng vòng tiếp theo bằng cách đun nóng lâu hơn sẽ cho sản phảm cuối là thiazin 27 [22]. NH CN CS / pyridin CN 2 HS pyridin S O NH2 O NH S O N S håi lu H 16 26 27 1. Phản ứng với malononitril Đun hồi lƣu chromen 16 với malononitril trong DMF/piperidin cho các hợp chất 4-pyridinon 28 [22]. 12 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CH2(CN)2 / O CN DMF,piperidin CN O NH2 O N NH2 H 16 28 1.
Tổng hợp 2-amino-4H-chromen 1. Đi từ phenol Phản ứng ba thành phần bao gồm phenol giàu electron, aldehyde thơm và malononitril sẽ tạo thành 2-amino-3-cyano-4-phenyl-4H-chromen [15,16,18]. Sự đa dạng của nhiều chất có tính acid/ base nhẹ làm chất xúc tác cho phản ứng nhiều thành phần này là phƣơng pháp tiết kiệm nguyên tử (atom-economic). Trƣớc hết, sản phẩm ngƣng tụ Knoevenagel đƣợc tạo thành từ malononitril và aldehyde thơm.
Sau đó, phản ứng click bao gồm phenol và sản phẩm ngƣng tự Knoevenagel tạo ra 4H- chromen 29. Y OH CHO CN CN Base/ Acid + + CN X Y X O NH2 29 Sơ đồ 1. Tổng hợp 2-amino-4H-chromen từ các phenol. Quá trình MCR xảy ra ra dƣới nhiều điều kiện môi trƣờng khác nhau.
Trong môi trƣờng nƣớc và một lƣợng chất xúc tác tetrabutylammoni bromide (TBAB), sử dụng chiếu xạ vi sóng (MW, microwaves irradiation) nhận đƣợc 30]. Hỗn hợp phản ứng đƣợc khuấy dƣới các điều kiện siêu âm với chất xúc tác chuyển pha cetyltriethylammonium bromide (CATB) nhận đƣợc 33 [19] hoặc với cetyltriethylammonium chloride (CTACl) nhận đƣợc 32 trong các điều kiện không-dung môi, khi có mặt dung dịch natri hydroxide. Thậm chí, các base yếu nhƣ piperidin, triethylamin hoặc chất lỏng ion có tính base cũng xúc tiến cho quá trình MCR. 13 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.