Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu tổng hợp hợp chất quinolin và D-glucose bằng phản ứng click

Luận án tiến sĩ nghiên cứu hus nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất có chứa vòng quinolin và hợp phần d glucose bằng phản ứng, phân tích chuyên sâu, xây dựng mô hình lý thuyết, đề

• Tác giả: Lê Thế Duẩn
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Đình Thành
• Trường học: Trường đại học khoa học tự nhiên
• Chuyên ngành: Hoá hữu cơ
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất có chứa vòng quinolin và hợp phần D-glucose bằng phản ứng click
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu hợp chất quinolin và D glucose

Nghiên cứu tổng hợp hợp chất quinolin và D-glucose bằng phản ứng click đang thu hút sự chú ý trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Hợp chất quinolin có nhiều ứng dụng trong dược phẩm và hóa học, trong khi D-glucose là một monosaccharide quan trọng trong sinh học. Việc kết hợp hai hợp chất này có thể tạo ra những sản phẩm mới với tính chất hóa học độc đáo.

1.1. Giới thiệu về hợp chất quinolin và D glucose

Hợp chất quinolin là một vòng thơm có chứa nitơ, được biết đến với nhiều tính chất hóa học đặc biệt. D-glucose là một loại đường đơn giản, có vai trò quan trọng trong quá trình trao đổi chất của cơ thể. Sự kết hợp giữa hai hợp chất này có thể tạo ra những sản phẩm mới với nhiều ứng dụng tiềm năng.

1.2. Tính chất hóa học của quinolin và D glucose

Hợp chất quinolin có tính chất hóa học đa dạng, bao gồm khả năng tham gia vào các phản ứng oxi hóa khử và phản ứng tạo liên kết. D-glucose cũng có tính chất hóa học đặc biệt, như khả năng tham gia vào phản ứng glycosyl hóa, tạo ra các polysaccharide. Sự hiểu biết về tính chất hóa học của hai hợp chất này là cần thiết để phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả.

II. Thách thức trong nghiên cứu tổng hợp hợp chất quinolin và D glucose

Mặc dù có nhiều tiềm năng, việc tổng hợp hợp chất quinolin và D-glucose bằng phản ứng click gặp phải một số thách thức. Các vấn đề như độ chọn lọc trong phản ứng, điều kiện phản ứng và hiệu suất tổng hợp cần được giải quyết để đạt được sản phẩm mong muốn.

2.1. Vấn đề độ chọn lọc trong phản ứng click

Độ chọn lọc trong phản ứng click là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp. Việc kiểm soát các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, áp suất và thời gian có thể giúp cải thiện độ chọn lọc và giảm thiểu sản phẩm phụ không mong muốn.

2.2. Điều kiện phản ứng và hiệu suất tổng hợp

Điều kiện phản ứng như loại xúc tác, dung môi và nồng độ phản ứng có thể ảnh hưởng lớn đến hiệu suất tổng hợp. Nghiên cứu cần tìm ra các điều kiện tối ưu để đạt được hiệu suất cao nhất trong việc tổng hợp hợp chất quinolin và D-glucose.

III. Phương pháp tổng hợp hợp chất quinolin và D glucose

Phương pháp tổng hợp hợp chất quinolin và D-glucose bằng phản ứng click đã được nghiên cứu và phát triển. Các phương pháp này bao gồm việc sử dụng các xúc tác khác nhau và điều chỉnh các điều kiện phản ứng để tối ưu hóa hiệu suất.

3.1. Phương pháp tổng hợp quinolin

Có nhiều phương pháp tổng hợp quinolin, bao gồm phương pháp Skraup, Friedlander và Vilsmeier-Haack. Mỗi phương pháp có những ưu điểm và nhược điểm riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp là rất quan trọng để đạt được sản phẩm mong muốn.

3.2. Phản ứng click trong tổng hợp D glucose

Phản ứng click là một phương pháp hiệu quả để tổng hợp các hợp chất hữu cơ phức tạp. Việc áp dụng phản ứng này trong tổng hợp D-glucose có thể tạo ra các sản phẩm mới với tính chất hóa học độc đáo, mở ra nhiều cơ hội nghiên cứu mới.

IV. Ứng dụng thực tiễn của hợp chất quinolin và D glucose

Hợp chất quinolin và D-glucose có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học. Việc tổng hợp thành công các hợp chất này có thể dẫn đến sự phát triển của các loại thuốc mới và các sản phẩm hóa học có giá trị.

4.1. Ứng dụng trong dược phẩm

Hợp chất quinolin được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm khả năng kháng vi sinh vật và chống ung thư. D-glucose cũng có vai trò quan trọng trong việc cung cấp năng lượng cho cơ thể. Sự kết hợp giữa hai hợp chất này có thể tạo ra các loại thuốc mới với hiệu quả cao hơn.

4.2. Ứng dụng trong hóa học hữu cơ

Hợp chất quinolin và D-glucose có thể được sử dụng trong nhiều phản ứng hóa học khác nhau, từ tổng hợp hữu cơ đến phát triển vật liệu mới. Việc nghiên cứu và phát triển các ứng dụng này có thể mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu hợp chất quinolin và D glucose

Nghiên cứu tổng hợp hợp chất quinolin và D-glucose bằng phản ứng click có nhiều tiềm năng và thách thức. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và ứng dụng thực tiễn sẽ là hướng đi quan trọng trong tương lai.

5.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng việc tổng hợp hợp chất quinolin và D-glucose bằng phản ứng click có thể đạt được với hiệu suất cao. Các phương pháp tổng hợp đã được tối ưu hóa để giảm thiểu sản phẩm phụ và tăng cường độ chọn lọc.

5.2. Hướng nghiên cứu trong tương lai

Hướng nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, cải thiện hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng. Ngoài ra, việc khám phá các ứng dụng mới của hợp chất quinolin và D-glucose trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học cũng là một lĩnh vực tiềm năng.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN 1. Giới thiệu về quinolin Công thức hóa học: N Hình 1. Công thức cấu tạo của quinolin.

Công thức phân tử: C9H7N. Khối lượng phân tử: 129,16 g/mol. Cấu trúc của quinolin: Xét về mặt cấu trúc, quinolin có cấu trúc vòng phẳng, trong đó tất cả các nguyên tử carbon cũng như nguyên tử Nitrogen đều ở trạng thái lai hóa sp2. Quinolin là một hợp chất hữu cơ thơm gồm 1 vòng benzen và 1 dị vòng pyridine có gắn với nhau bởi 1 cạnh chung.

Quinolin còn có các tên gọi khác như 1- benzopyridine, benzo[b]pyridine, 1-benzazine, benzo[b]azine, leucoline, chinoleine. Quinolin xuất phát từ quinin “quina”- vỏ của cây Cinchona mọc ở Nam Mỹ [35, 67, 71] có chứa quinin được dùng để hạ sốt, trị sốt rét từ cách đây hơn 200 năm. Quinolin lần đầu tiên được Ferdinand Runge tách ra từ nhựa than đá vào năm 1834. Ông gọi là “leucol quinoline”, theo tiếng Hy Lạp có nghĩa là "dầu trắng" [45].

Từ đó cho đến nay, hóa học các hợp chất dị vòng quinolin phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hóa dược [73]. Các hợp chất có chứa dị vòng quinilon là một họ kháng sinh lớn tác động không nhỏ đến các lĩnh vực của hóa trị liệu, nó có các thuộc tính của một kháng sinh lí tưởng như hiệu lực cao, phổ hoạt động rộng, sinh khả dụng tốt. Chúng được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm như là chloroquine, acrikhin và plasmoxin (đều làm thuốc chống sốt rét). Ciprofloxacin sử dụng như thuốc kháng sinh, sopcain là chất gây mê thuộc loại mạnh nhất [12].

Quinolin được xem là nguyên liệu cơ bản trong tổng hợp các phân tử có dược tính, đặc biệt là các thuốc chống sốt rét, các chế phẩm bảo vệ thực vật, thuốc nhuộm, hóa cao su và các tác nhân gây mùi. Các dẫn xuất quinolin có tác dụng khử trùng, 16 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] hạ sốt, có thể làm xúc tác, ngăn ngừa sự ăn mòn, chất bảo quản và dung môi hòa tan nhựa và các terpene. Ngoài ra, các hợp chất quinolin còn có thể dùng trong hóa học xúc tác phức chất của các kim loại chuyển tiếp cho phản ứng polymer hóa, quang hóa và các tác nhân chống sủi bọt trong lĩnh vực tinh chế [71]. Tính chất của quinolin 1.

Tính chất vật lý Quinolin là một chất lỏng hút ẩm, không màu, có mùi mạnh, khi tiếp xúc với ánh sáng trở thành chất lỏng nhờn màu vàng và sau đó màu nâu. Quinolin sôi ở 238oC và đông đặc ở -19,5oC. Quinolin ít tan trong nước lạnh nhưng dễ tan trong nước nóng và hòa tan trong rượu, ether, benzen, carbon disulfide và nhiều loại dung môi hữu cơ khác [1, 4, 73]. Tính chất hóa học Sự phân bố mật độ electron π trong các phân tử quinolin không đồng đều do sự có mặt của nguyên tử Nitrogen [3, 73].

Mật độ electron trong phân tử quinolin. Do có mật độ điện tích âm lớn nên nguyên tử N trong phân tử quinolin có khả năng nhận proton. Đây chính là nguyên nhân làm cho quinolin có tính bazơ yếu với pKa là 4,85. Phản ứng thế Electrophil: Phản ứng thế electrophil vào vòng pyridine xảy ra rất khó khăn vì nguyên tử Nitrogen làm giảm mật độ electron ở các nguyên tử carbon, do vậy sẽ chủ yếu thế ở bên vòng benzen.

Chẳng hạn, trong môi trường acid mạnh, quinolin cho phản ứng thế electrophil ở dạng muối, xảy ra ở vị trí 5 và 8. Nguyên nhân sự định hướng như thế là do khi proton hóa thì vòng pyridine bị mất hoạt hóa [2, 4, 73]: 17 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] NO2 o 1) HNO3 / H2SO4 , 0 C 2) Bazo + N N N NO 2 (52%) (48%) 5-nitroquinolin 8-nitroquinolin Tuy nhiên cũng có trường hợp ngoại lệ là trong môi trường acid yếu, sự thế electrophil ưu tiên xảy ra ở bên vòng pyridine với hiệu suất thấp [1, 2, 12, 73]. Ví dụ: NO 2 1) HNO3 / (CH3CO)2O , 100oC 2) Bazo N N (6%) 3-nitroquinolin Phản ứng thế Nucleophil: Quinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophil mạnh và có tính chọn lọc cao. Trong các phản ứng này, tác nhân nucleophil ưu tiên tấn công vào vị trí 2 của vòng quinolin [1, 4, 73].

Ví dụ: 1) NaNH2, 100oC 2) Xylen N N NH2 (40%) 2-aminoquinolin Phản ứng oxi hóa: Quinolin tương đối bền vững đối với các tác nhân oxi hóa thông thường. Nhưng nếu dùng tác nhân oxi hóa mạnh như KMnO4/H2SO4 thì quinolin được chuyển hóa thành acid pyridine-2,3-dicarboxylic [1, 4, 5, 73]. COOH o KMnO4 , H2SO4, t N N COOH Phản ứng khử: Quinolin tương đối bền đối với tác nhân khử hóa yếu, nhưng với các chất khử mạnh như Sn/HCl, Zn/HCl,… thì có thể chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất 1,2,3,4-tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vòng 18 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] benzen bền hơn vòng pyridine [1, 4, 73]. Phương pháp tổng hợp quinolin 1.

Phương pháp Skraup và Dobner-Miller Tổng hợp Skraup (Zdenko Hans Skraup 1850-1910, nhà hóa học người Czech) là phương pháp phổ biến và chung nhất dùng để điều chế quinolin cũng như các dẫn xuất của nó từ anilin hoặc anilin thế với glixerol khi có mặt của acid sulfuric đặc và chất oxi hóa nhẹ như nitrobenzen. Trong trường hợp này, nitrobenzen vừa là tác nhân oxi hóa, vừa là dung môi. OH H2SO4 + HO OH C6H5NO2, 130 C o NH2 N Các nhà hóa học người Đức Ocar Doebner (1850-1907) và Wilhelm Miller (1848-1890) đã cải tiến phương pháp Skraup bằng cách thay glixerol bằng hợp chất carbonyl α, β chưa bão hòa. Khi đó hợp chất carbonyl α, β chưa bão hòa được tạo ra trực tiếp từ hai hợp chất carbonyl thông qua sự ngưng tụ Aldol (Phản ứng được gọi là phương pháp Beyer đối với quinolin).

Phản ứng này được xúc tác bởi acid Lewis như thiếc tetrachloride và các acid Brønsted như acid p-toluenesulfonic, acid perchloric… [4, 5, 25, 41]. R O H NH2 N R + H + 2CH3CHO NH2 N CH3 1. Phương pháp Combes Phương pháp này được Combes tìm ra năm 1988. Phản ứng dựa trên sự ngưng tụ giữa amin thơm với β-dixeton để tạo β-eminoenon, tiếp đó dưới tác dụng của acid sulfuric đặc, phản ứng đóng vòng dehydrat hóa xảy ra và tạo thành vòng thơm quinolin [4, 19, 25] 19 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] O O R R R o H2SO4, 100 C NH2 N R 1.

Phương pháp Friedlander Phương pháp này do nhà hóa học Paul Friedlander (1857-1923) người Đức, tìm ra vào năm 1982. Đây là phản ứng giữa o-aminobenzaldehyde với một hợp chất carbonyl có chứa nhóm α-methylen, phản ứng được xúc tác bởi acid hoặc kiềm [4, 25]. Phương pháp Conrad-Limpach và Knorr Phương pháp Knorr dựa trên sự ngưng tụ amin thơm với β-ketoester trong H2SO4 đặc ở 80-100oC thu được 2-quinolon [3, 25]. R1 O O o 1) 80-100 C + o R1 OR2 2) H2SO4 d, t NH2 N O H Phương pháp Conrad-Limpach được tìm ra bởi Max Conrad (1848-1920) và Leonhard Limpach (1852-1933) vào năm 1887 trong khi họ đang nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của quinolin.

Tổng hợp này cũng dựa trên sự ngưng tụ của amin thơm với β-ketoester để tạo thành 4-hydroxyquinolin ở nhiệt độ cao (250-260oC) [3] OH O O O 1) HCl d + 2) 250-260oC R1 OR 2 N R1 N R1 NH2 H 1. Phương pháp Pfitzinger Phản ứng Pfitzinger hay còn gọi là phản ứng Pfitzinger-Borsche. Đây là phản ứng ngưng tụ giữa một isatin và một carbonyl để tạo ra dẫn xuất quinolin-4- 20 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] carboxylic dưới xúc tác KOH và acid [25, 59, 88]. HO O O O R2 KOH O + R1 N R2 N R1 H O O H3C H3C KOH COOK O H2O N NH2 H + H /6h CH3COCH2OC6H5 COOH H3C OC6H5 N CH3 1.

Tổng hợp quinolin theo Phản ứng Vilsmeier-Haack Phản ứng Vilsmeier-Haack (còn gọi là phản ứng Vilsmeier) được đặt tên do 2 nhà hóa học người Đức là Anton Vilsmeier và Albrecht Haack tìm ra [16, 25, 77]. CHO O 0 1) DMF, POCl3, 0-5 C R 0 R 2) 80-90 C, 16 h NH CH3 N Cl R = alkyl, alkoxyl, hal Đây là phản ứng hóa học của amid (DMF) với phosphoroxy chloride (POCl3) cho ion chloroimin, sau đó là sự thay thế của một vòng thơm để tạo ra ion imin trung gian và sự thủy phân tiếp theo để tạo ra keton hoặc aldehyde thơm mong muốn. Tác nhân Vilsmeier-Haack đã được chứng minh là một trong những tác nhân đa năng, có khả năng thực hiện một lượng lớn các biến đổi hóa học trong tổng hợp hữu cơ. TỔNG QUAN VỀ 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON 1.

Giới thiệu về 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất Quinolin-4(1H)-on - dẫn xuất của quinolin là chất rắn màu trắng ít tan trong nước, tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ phổ biến khác. Nhiệt độ sôi khoảng 340 oC và có nhiều lợi ích sinh học. Hợp chất quinolin-4(1H)-on và những 21 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] dẫn xuất của nó có vai trò quan trọng trong dược lí cũng như các sản phẩm hóa học tự nhiên. Các hợp chất này có nhiều ứng dụng như kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuốc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim mạch.

Ngoài ra các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rối loạn hệ thống thần kinh trung ương như đột quỵ, động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer. Cấu trúc hóa học của 2-methylquinolin-4(1H)-on gồm một vòng benzen với một vòng pyridine gắn với nhau bởi một cạnh chung và có nhóm thế methyl liên kết với nguyên tử carbon C-2. Công thức cấu tạo của 2-methylquinolin-4(1H)-on. Công thức phân tử: C10H9NO.

Khối lượng phân tử: M = 159,18 g/mol. 2-methylquinolin-4(1H)-on có thể tồn tại ở hai dạng tautomer qua cân bằng chuyển hóa sau [13,73]: O OH N CH3 N CH3 H Hình 1. Hiện tượng hỗ biến (tautomer) của 2-methylquinolin-4(1H)-on. Tính chất hóa học.

Dựa vào cấu trúc phân tử có thể nhận thấy, 2-methylquinolin-4(1H)-on có thể tham gia vào cả phản ứng thế nucleophil và electrophil [19, 29, 35, 73, 79, 100]: 22 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Khả năng phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on. Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C Các phản ứng gắn thêm nhóm thế vào vị trí C-3 là hướng quan trọng trong việc tạo thành các dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on [13, 73]. O O OH Ph Ph Pd, H2O N CH3 N CH3 H H Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với prenyl bromide trong DMF, xúc tác K2CO3 tạo 2-methyl-3-prenylquinolin-4(1H)-on.

O O CH3 H3C Br K2CO3, DMF CH3 + o 60 C, 12h CH3 N CH3 N CH3 H H Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với acid acetic trong PPA tạo 3- acetyl-2-methylquinolin-4(1H)-on [13, 73]. O O COCH3 CH3COOH/PPA N CH3 N CH3 H H Phản ứng formyl hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on với sự có mặt của chlorofom và NaOH tạo 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on. 23 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.