Luận án tiến sĩ: Nghiên cứu tổng hợp hợp chất quinolin và D-glucose bằng phản ứng click

Luận án tiến sĩ nghiên cứu hus nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất có chứa vòng quinolin và hợp phần d glucose bằng phản ứng, phân tích chuyên sâu, xây dựng mô hình lý thuyết, đề

• Tác giả: Lê Thế Duẩn
• Người hướng dẫn: GS. Nguyễn Đình Thành
• Trường học: Trường đại học khoa học tự nhiên
• Chuyên ngành: Hoá hữu cơ
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất có chứa vòng quinolin và hợp phần D-glucose bằng phản ứng click
• Loại tài liệu: Luận án tiến sĩ
• Năm xuất bản: 2018
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN
• 1.1.1. Giới thiệu về quinolin
• 1.1.2. Tính chất của quinolin
• 1.1.2.1. Tính chất vật lý
• 1.1.2.2. Tính chất hóa học
• 1.1.3. Phương pháp tổng hợp quinolin
• 1.1.3.1. Phương pháp Skraup và Dobner-Miller
• 1.1.3.2. Phương pháp Combes
• 1.1.3.3. Phương pháp Friedlander
• 1.1.3.4. Phương pháp Conrad-Limpach và Knorr
• 1.1.3.5. Phương pháp Pfitzinger
• 1.1.3.6. Tổng hợp quinolin theo Phản ứng Vilsmeier-Haack
• 1.2. TỔNG QUAN VỀ 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON
• 1.2.1. Giới thiệu về 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất
• 1.2.2. Tính chất hóa học
• 1.2.2.1. Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C
• 1.2.2.2. Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-N
• 1.2.2.3. Phản ứng hình thành liên kết C-O
• 1.2.2.4. Phản ứng hình thành liên kết C-Hal
• 1.3. TỔNG QUAN VỀ 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON
• 1.3.1. Giới thiệu về 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on và dẫn xuất
• 1.3.2. Tính chất hóa học
• 1.3.2.1. Phản ứng liên quan đến sự phân cắt vòng lactam
• 1.3.2.2. Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C
• 1.3.2.3. Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-N, C=N
• 1.3.2.4. Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-S
• 1.3.2.5. Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-O
• 1.3.2.6. Phản ứng hình thành liên kết C-Hal
• 1.3.3. Phương pháp tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on và dẫn xuất
• 1.3.3.1. Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ anilin thế
• 1.3.3.2. Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ 4-aminoquinolin-2(1H)-on
• 1.3.3.3. Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ 3-carbethoxy-4-hydroxy-2(1H)-quinolon
• 1.3.3.4. Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ 2-aminoacetophenon
• 1.3.3.5. Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ anilin và diethyl malonat
• 1.3.3.6. Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ phản ứng cắt giảm vòng
• 1.4. TỔNG QUAN VỀ 1,2,3-TRIAZOL
• 1.4.1. Giới thiệu về 1,2,3-triazol
• 1.4.2. Tính chất của 1,2,3-triazol
• 1.4.2.1. Tính chất vật lý
• 1.4.2.2. Tính chất hóa học
• 1.4.3. Tổng hợp 1,2,3-triazol
• 1.5. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK
• 1.5.1. Giới thiệu về phản ứng click
• 1.5.2. Phân loại phản ứng click
• 1.5.3. Cơ chế phản ứng click tổng hợp triazol từ azide và alkyn
• 1.5.4. Ứng dụng của phản ứng click
• 2. CHƯƠNG 2: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM
• 2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ
• 2.1.2. Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết
• 2.1.3. Phương pháp phân tích cấu trúc
• 2.1.4. Thăm dò hoạt tính sinh học của một số chất đã tổng hợp được
• 2.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ
• 2.2.1. Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on (3a)
• 2.2.2. Tổng hợp 2,6-dimethylquinolin-4(1H)-on (3b)
• 2.2.3. Tổng hợp 2,7-dimethylquinolin-4(1H)-on (3c)
• 2.2.4. Tổng hợp 2,8-dimethylquinolin-4(1H)-on (3d)
• 2.2.5. Tổng hợp 2,6,8-trimethylquinolin-4(1H)-on (3e)
• 2.2.6. Tổng hợp 2,7,8-trimethylquinolin-4(1H)-on (3f)
• 2.2.7. Tổng hợp 6-methoxy-2-methyl-quinolin-4(1H)-on (3g)
• 2.2.8. Tổng hợp 8-methoxy-2-methyl-quinolin-4(1H)-on (3h)
• 2.2.9. Tổng hợp 5-chloro-2,8-dimethylquinolin-4(1H)-on (3i)
• 2.2.10. Tổng hợp 6-ethyl-2-methylquinolin-4(1H)-on (3k)
• 2.2.11. Tổng hợp 6-fluoro-2-methylquinolin-4(1H)-on (3l)
• 2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN THẾ
• 2.3.1. Tổng hợp 4-azido-2-methylquinolin (5a)
• 2.3.2. Tổng hợp 4-azido-2,6-dimethylquinolin (5b)
• 2.3.3. Tổng hợp 4-azido-2,7-dimethylquinolin (5c)
• 2.3.4. Tổng hợp 4-azido-2,8-dimethylquinolin (5d)
• 2.3.5. Tổng hợp 4-azido-2,6,8-trimethylquinolin (5e)
• 2.3.6. Tổng hợp 4-azido-2,7,8-trimethylquinolin (5f)
• 2.3.7. Tổng hợp 4-azido-6-methoxy-2-methylquinolin (5g)
• 2.3.8. Tổng hợp 4-azido-8-methoxy-2-methylquinolin (5h)
• 2.3.9. Tổng hợp 4-azido-5-chloro-2,8-dimethylquinolin (5i)
• 2.3.10. Tổng hợp 4-azido-6-ethyl-2-methylquinolin (5k)
• 2.3.11. Tổng hợp 4-azido-6-fluoro-2-methylquinolin (5l)
• 2.4. TỔNG HỢP 3-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYLOXY) PROP-1-YN
• 2.5. TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-METHYL-4-(4-((2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYLOXY)METHYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YL)QUINOLIN THẾ
• 2.5.1. Tổng hợp 2,6-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6b)
• 2.5.2. Tổng hợp 2,8-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6d)
• 2.5.3. Tổng hợp 2,6,8-trimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6e)
• 2.5.4. Tổng hợp 2,7,8-trimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6f)
• 2.5.5. Tổng hợp 6-methoxy-2-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6g)
• 2.5.6. Tổng hợp 5-chloro-2,8-dimethyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6i)
• 2.5.7. Tổng hợp 6-ethyl-2-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6k)
• 2.5.8. Tổng hợp 6-fluoro-2-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (6l)
• 2.6. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-CHLOROQUINOLIN THẾ
• 2.6.1. Tổng hợp 4-azido-2-chloroquinolin (8a)
• 2.6.2. Tổng hợp 4-azido-2-chloro-6-methylquinolin (8b)
• 2.6.3. Tổng hợp 4-azido-2-chloro-7-methylquinolin (8c)
• 2.6.4. Tổng hợp 4-azido-2-chloro-8-methylquinolin (8d)
• 2.6.5. Tổng hợp 4-azido-2-chloro-6,8-dimethylquinolin (8e)
• 2.6.6. Tổng hợp 4-azido-2-chloro-7,8-dimethylquinolin (8f)
• 2.6.7. Tổng hợp 4-azido-2-chloro-6-methoxyquinolin (8g)
• 2.6.8. Tổng hợp 4-azido-2-chloro-8-methoxyquinolin (8h)
• 2.6.9. Tổng hợp 4-azido-2-chloro-7-methoxyquinolin (8m)
• 2.6.10. Tổng hợp 4-azido-2-chloro-6-ethoxyquinolin (8n)
• 2.7. TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-CHLORO-4-(4-((2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL–β-D-GLUCOPYRANOSYLOXY)METHYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YL)QUINOLIN THẾ
• 2.7.1. Tổng hợp 2-chloro-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9a)
• 2.7.2. Tổng hợp 2-chloro-6-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9b)
• 2.7.3. Tổng hợp 2-chloro-8-methyl-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9d)
• 2.7.4. Tổng hợp 2-chloro-6-methoxy-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9g)
• 2.7.5. Tổng hợp 2-chloro-7-methoxy-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9m)
• 2.7.6. Tổng hợp 2-chloro-6-ethoxy-4-(4-((2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyloxy)methyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)quinolin (9n)
• 2.8. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
• 2.8.1. Tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on (11a)
• 2.8.2. Tổng hợp 4,6-dimethylquinolin-2(1H)-on (11b)
• 2.8.3. Tổng hợp 4,7-dimethylquinolin-2(1H)-on (11c)
• 2.8.4. Tổng hợp 4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (11d)
• 2.8.5. Tổng hợp 4,6,8-trimethylquinolin-2(1H)-on (11e)
• 2.8.6. Tổng hợp 6-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on (11g)
• 2.8.7. Tổng hợp 5-chloro-4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (11i)
• 2.8.8. Tổng hợp 6-ethoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on (11n)
• 2.9. TỔNG HỢP MỘT SỐ 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN THẾ
• 2.9.1. Tổng hợp 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13a)
• 2.9.2. Tổng hợp 5,7-dimethyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13b)
• 2.9.3. Tổng hợp 7-methoxy-5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (13g)
• 2.10. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
• 2.10.1. Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on (14a)
• 2.10.2. Tổng hợp 4-hydroxy-7-methylquinolin-2(1H)-on (14c)
• 2.10.3. Tổng hợp 4-hydroxy-6,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (14e)
• 2.10.4. Tổng hợp 4-hydroxy-7,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (14f)
• 2.10.5. Tổng hợp 4-hydroxy-6-methoxyquinolin-2(1H)-on (14g)
• 2.10.6. Tổng hợp 5-chloro-4-hydroxy-8-methylquinolin-2(1H)-on (14i)
• 2.11. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-PROPARGYLOXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
• 2.11.1. Tổng hợp 4-propargyloxyquinolin-2-on (15a)
• 2.11.2. Tổng hợp 7-methyl-4-propargyloxyquinolin-2(1H)-on (15c)
• 2.11.3. Tổng hợp 7,8-dimethyl-4-propargyloxyquinolin-2(1H)-on (15f)
• 2.11.4. Tổng hợp 6-methoxy-4-propargyloxyquinolin-2-on (15g)
• 2.11.5. Tổng hợp 5-chloro-8-methyl-4-propargyloxyquinolin-2(1H)-on (15i)
• 2.12. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL AZIDE
• 2.13. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-(1-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL)METHOXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
• 2.13.1. Tổng hợp 6-methoxy-4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxyquinolin-2(1H)-on (16g)
• 2.14. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ CHẤT CHỨA VÒNG QUINOLIN VÀ HỢP PHẦN D-GLUCOSE
• 2.14.1. Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật
• 2.14.2. Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ
• 3.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLIN THẾ
• 3.3. TỔNG HỢP 3-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYLOXY)PROP-1-YN
• 3.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-METHYL-4-(4-((2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYLOXY)METHYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YL)QUINOLIN THẾ
• 3.5. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-AZIDO-2-CHLOROQUINOLIN THẾ
• 3.6. TỔNG HỢP MỘT SỐ 2-CHLORO-4-(4-((2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL–β-D-GLUCOPYRANOSYLOXY)METHYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-1-YL)QUINOLIN THẾ
• 3.7. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
• 3.8. TỔNG HỢP MỘT SỐ 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN THẾ
• 3.8.1. Kết quả tổng hợp một số 2-chloro-4-methylquinolin thế
• 3.8.2. Kết quả tổng hợp một số 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin thế
• 3.9. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
• 3.10. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-PROPARGYLOXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
• 3.11. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-(1-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL)METHOXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
• 3.12. KẾT QUẢ THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ CHẤT CHỨA VÒNG QUINOLIN VÀ HỢP PHẦN D-GLUCOSE
• 3.12.1. Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật
• 3.12.2. Kết quả thử tác dụng chống oxy hóa
• KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO
• DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu hợp chất quinolin và D glucose

Nghiên cứu tổng hợp hợp chất quinolin và D-glucose bằng phản ứng click đang thu hút sự chú ý trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Hợp chất quinolin có nhiều ứng dụng trong dược phẩm và hóa học, trong khi D-glucose là một monosaccharide quan trọng trong sinh học. Việc kết hợp hai hợp chất này có thể tạo ra những sản phẩm mới với tính chất hóa học độc đáo.

1.1. Giới thiệu về hợp chất quinolin và D glucose

Hợp chất quinolin là một vòng thơm có chứa nitơ, được biết đến với nhiều tính chất hóa học đặc biệt. D-glucose là một loại đường đơn giản, có vai trò quan trọng trong quá trình trao đổi chất của cơ thể. Sự kết hợp giữa hai hợp chất này có thể tạo ra những sản phẩm mới với nhiều ứng dụng tiềm năng.

1.2. Tính chất hóa học của quinolin và D glucose

Hợp chất quinolin có tính chất hóa học đa dạng, bao gồm khả năng tham gia vào các phản ứng oxi hóa khử và phản ứng tạo liên kết. D-glucose cũng có tính chất hóa học đặc biệt, như khả năng tham gia vào phản ứng glycosyl hóa, tạo ra các polysaccharide. Sự hiểu biết về tính chất hóa học của hai hợp chất này là cần thiết để phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả.

II. Thách thức trong nghiên cứu tổng hợp hợp chất quinolin và D glucose

Mặc dù có nhiều tiềm năng, việc tổng hợp hợp chất quinolin và D-glucose bằng phản ứng click gặp phải một số thách thức. Các vấn đề như độ chọn lọc trong phản ứng, điều kiện phản ứng và hiệu suất tổng hợp cần được giải quyết để đạt được sản phẩm mong muốn.

2.1. Vấn đề độ chọn lọc trong phản ứng click

Độ chọn lọc trong phản ứng click là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp. Việc kiểm soát các điều kiện phản ứng như nhiệt độ, áp suất và thời gian có thể giúp cải thiện độ chọn lọc và giảm thiểu sản phẩm phụ không mong muốn.

2.2. Điều kiện phản ứng và hiệu suất tổng hợp

Điều kiện phản ứng như loại xúc tác, dung môi và nồng độ phản ứng có thể ảnh hưởng lớn đến hiệu suất tổng hợp. Nghiên cứu cần tìm ra các điều kiện tối ưu để đạt được hiệu suất cao nhất trong việc tổng hợp hợp chất quinolin và D-glucose.

III. Phương pháp tổng hợp hợp chất quinolin và D glucose

Phương pháp tổng hợp hợp chất quinolin và D-glucose bằng phản ứng click đã được nghiên cứu và phát triển. Các phương pháp này bao gồm việc sử dụng các xúc tác khác nhau và điều chỉnh các điều kiện phản ứng để tối ưu hóa hiệu suất.

3.1. Phương pháp tổng hợp quinolin

Có nhiều phương pháp tổng hợp quinolin, bao gồm phương pháp Skraup, Friedlander và Vilsmeier-Haack. Mỗi phương pháp có những ưu điểm và nhược điểm riêng, và việc lựa chọn phương pháp phù hợp là rất quan trọng để đạt được sản phẩm mong muốn.

3.2. Phản ứng click trong tổng hợp D glucose

Phản ứng click là một phương pháp hiệu quả để tổng hợp các hợp chất hữu cơ phức tạp. Việc áp dụng phản ứng này trong tổng hợp D-glucose có thể tạo ra các sản phẩm mới với tính chất hóa học độc đáo, mở ra nhiều cơ hội nghiên cứu mới.

IV. Ứng dụng thực tiễn của hợp chất quinolin và D glucose

Hợp chất quinolin và D-glucose có nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học. Việc tổng hợp thành công các hợp chất này có thể dẫn đến sự phát triển của các loại thuốc mới và các sản phẩm hóa học có giá trị.

4.1. Ứng dụng trong dược phẩm

Hợp chất quinolin được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm khả năng kháng vi sinh vật và chống ung thư. D-glucose cũng có vai trò quan trọng trong việc cung cấp năng lượng cho cơ thể. Sự kết hợp giữa hai hợp chất này có thể tạo ra các loại thuốc mới với hiệu quả cao hơn.

4.2. Ứng dụng trong hóa học hữu cơ

Hợp chất quinolin và D-glucose có thể được sử dụng trong nhiều phản ứng hóa học khác nhau, từ tổng hợp hữu cơ đến phát triển vật liệu mới. Việc nghiên cứu và phát triển các ứng dụng này có thể mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu hợp chất quinolin và D glucose

Nghiên cứu tổng hợp hợp chất quinolin và D-glucose bằng phản ứng click có nhiều tiềm năng và thách thức. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả và ứng dụng thực tiễn sẽ là hướng đi quan trọng trong tương lai.

5.1. Tóm tắt kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng việc tổng hợp hợp chất quinolin và D-glucose bằng phản ứng click có thể đạt được với hiệu suất cao. Các phương pháp tổng hợp đã được tối ưu hóa để giảm thiểu sản phẩm phụ và tăng cường độ chọn lọc.

5.2. Hướng nghiên cứu trong tương lai

Hướng nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, cải thiện hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng. Ngoài ra, việc khám phá các ứng dụng mới của hợp chất quinolin và D-glucose trong lĩnh vực dược phẩm và hóa học cũng là một lĩnh vực tiềm năng.

Nội dung chính

Tổng quan về luận án

Nghiên cứu hóa học dị vòng kết hợp với hóa học carbohydrate đang là một trong những mũi nhọn hàng đầu của hóa dược hiện đại nhằm kiến tạo các cấu trúc lai sinh học (hybrid molecules) có khả năng tương thích sinh học cao và hoạt tính chọn lọc. Luận án tiến sĩ hóa học của nghiên cứu sinh Lê Thế Duẩn với đề tài "Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất có chứa vòng quinolin và hợp phần D-glucose bằng phản ứng click" (Chuyên ngành Hóa hữu cơ, Mã số: 62.14, thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của GS. Nguyễn Đình Thành tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội) là công trình tiên phong nghiên cứu ghép nối chọn lọc giữa khung quinolin/quinolon mang hoạt tính sinh học đa dạng với hợp phần D-glucose thông qua cầu nối dị vòng 1,2,3-triazol bằng phản ứng cộng hợp đóng vòng azide-alkyn xúc tác đồng(I) (CuAAC).

[!NOTE] Bối cảnh khoa học của luận án xuất phát từ lịch sử phát triển lâu đời của khung dị vòng quinolin trong y học thực chứng: "Các dẫn xuất quinolin nằm trong số các hợp chất lâu đời nhất đã được sử dụng để điều trị một loạt các bệnh. Vỏ cây canh ki na chứa hoạt chất quinine được sử dụng để điều trị bệnh tim đập nhanh và bệnh sốt rét từ hơn 200 năm trước" (Trích từ phần Mở đầu).

Khoảng trống nghiên cứu (research gap) cốt lõi được xác định rõ: Mặc dù các khung quinolin đơn lẻ (như quinoline-4-on, quinolin-2-on) và hóa học click đã được phát triển mạnh mẽ trên thế giới (Sharpless et al., 2001; Meldal et al., 2002), việc khai thác các dẫn xuất azide hoặc alkyn có nguồn gốc dị vòng quinolin kết hợp đồng bộ với các dẫn xuất propargyl ether hoặc glycosyl azide của D-glucose nhằm tối ưu hóa tính thấm tế bào, nâng cao độ tan và tăng cường khả năng gắn kết thụ thể mục tiêu sinh học vẫn chưa được khảo sát một cách có hệ thống trong tài liệu khoa học đương đại.

Luận án đã thiết lập hệ thống 4 câu hỏi nghiên cứu (Research Questions - RQ) và 4 giả thuyết khoa học (Hypotheses - H) xuyên suốt:

• RQ1: Làm thế nào để kiểm soát chọn lọc phản ứng đóng vòng tạo các dẫn xuất 2-methylquinolin-4(1H)-on, 4-methylquinolin-2(1H)-on và 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on từ các anilin thế khác nhau?
• RQ2: Cơ chế chuyển hóa nhóm hydroxyl/chloro trên khung quinolin thành nhóm chức azide hoặc propargyloxy diễn ra với hiệu suất và độ chọn lọc vị trí như thế nào?
• RQ3: Phản ứng ghép nối CuAAC giữa quinolin-azide với propargyl glucoside (và ngược lại giữa propargyl quinolon với glucosyl azide) có đạt được tính chọn lọc vùng 1,4-regioisomer tuyệt đối trong điều kiện dung môi hỗn hợp không?
• RQ4: Cấu trúc lai giữa khung quinolin và D-glucose thông qua nhân 1,2,3-triazol có cải thiện hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định và khả năng quét gốc tự do DPPH so với các hợp chất tiền chất không mang đường hay không?

Hệ thống giả thuyết tương ứng:

• H1: Hiệu ứng định hướng điện tử và lập thể của các nhóm thế (methyl, methoxy, ethoxy, chloro, fluoro) trên vòng benzen của anilin quyết định hiệu suất và độ sạch của quá trình ngưng tụ đóng vòng Conrad-Limpach, Knorr và Vilsmeier-Haack.
• H2: Việc ứng dụng chất lỏng ion xanh $[Bmim]OH$ và $[Bmim]HSO_4$ sẽ thúc đẩy vận tốc phản ứng và nâng cao hiệu suất đóng vòng quinolin so với các phương pháp gia nhiệt acid cổ điển.
• H3: Phản ứng CuAAC với xúc tác tạo tại chỗ từ hệ $\text{CuSO}_4/\text{Natri ascorbat}$ sẽ đảm bảo tính lập thể $\beta$-D-glucopyranoside được duy trì nguyên vẹn và tạo độc bản đồng phân 1,4-disubstituted-1,2,3-triazol mà không làm phân cắt liên kết glycoside.
• H4: Khung liên hợp Quinolin - Triazol - Glucose sẽ mở rộng phổ kháng khuẩn (Gram dương, Gram âm) và ức chế nấm mốc/nấm men nhờ cơ chế nhận diện qua kênh vận chuyển glucose (GLUTs).

Về mặt phạm vi, luận án đã tổng hợp, tinh chế và xác định cấu trúc hoàn chỉnh cho hơn 50 dẫn xuất hữu cơ trung gian và sản phẩm cuối cùng (bao gồm các dãy 3a-l, 5a-l, 6b-l, 8a-n, 9a-n, 11a-n, 12a-d, 13a-g, 14a-i, 15a-i, 16a-g), đồng thời đánh giá phổ hoạt tính sinh học in vitro đối với các chủng vi khuẩn, nấm kiểm định và thử nghiệm oxy hóa gốc tự do DPPH.

---

Literature Review và Positioning

Khung dị vòng quinolin ($C_9H_7N$, khối lượng phân tử $129,16\text{ g/mol}$, cấu trúc vòng phẳng lai hóa $sp^2$, $pK_a = 4,85$) kể từ khi được Ferdinand Runge phân lập lần đầu từ nhựa than đá năm 1834 dưới tên "leucol" đã trở thành đối tượng nghiên cứu trọng điểm của hóa học dị vòng quốc tế. Lịch sử tổng hợp hữu cơ đã ghi nhận nhiều phương pháp kinh điển mang tên các nhà khoa học lỗi lạc:

1. Phương pháp Skraup & Doebner-Miller (1880-1890): Ngưng tụ anilin với glycerol hoặc hợp chất carbonyl $\alpha,\beta$-chưa no trong môi trường acid sulfuric đặc và chất oxy hóa nitrobenzen.
2. Phương pháp Combes (1888): Phản ứng ngưng tụ giữa amin thơm với $\beta$-diketon tạo $\beta$-aminoenon, tiếp theo là dehydrat hóa đóng vòng bằng acid mạnh.
3. Phương pháp Friedländer (1882): Ngưng tụ $o$-aminobenzaldehyde với hợp chất carbonyl chứa nhóm $\alpha$-methylen hoạt động dưới xúc tác acid hoặc base.
4. Phương pháp Conrad-Limpach (1887) & Ludwig Knorr: Ngưng tụ anilin với $\beta$-ketoester. Ở nhiệt độ cao ($250-260^\circ\text{C}$), phản ứng Conrad-Limpach ưu tiên tạo 4-hydroxyquinolin/quinolin-4(1H)-on; ngược lại, ở nhiệt độ thấp ($80-100^\circ\text{C}$) trong $H_2SO_4$ đặc, phản ứng Knorr định hướng tạo 4-methylquinolin-2(1H)-on.
5. Phương pháp Pfitzinger-Borsche: Ngưng tụ giữa isatin và hợp chất carbonyl dưới xúc tác $KOH$ sinh ra acid quinolin-4-carboxylic.
6. Phương pháp Vilsmeier-Haack: Sử dụng tác nhân $DMF/POCl_3$ tạo ion chloroimin trung gian, chuyển hóa anilide thành 2-chloroquinolin mang nhóm chức thế.

Luồng nghiên cứu	Tác giả & Năm kinh điển	Tranh luận & Bất đồng học thuật	Vị trí định vị của Luận án
Đóng vòng chọn lọc Quinolin/Quinolon	Conrad & Limpach (1887); Knorr (1886); Vilsmeier & Haack (1927)	Kiểm soát cạnh tranh nhiệt động học vs. động học trong quá trình ngưng tụ giữa $N$-tấn công và $O$-tấn công carbonyl; việc sử dụng xúc tác acid vô cơ độc hại ($H_2SO_4, POCl_3$).	Ứng dụng xúc tác acid polyphosphoric (PPA) và chất lỏng ion xanh $[Bmim]HSO_4$ để kiểm soát chọn lọc cấu trúc 2-methylquinolin-4-on và 4-methylquinolin-2-on ở nhiệt độ tối ưu.
Tổng hợp Dị vòng 1,2,3-Triazol	Arthur Michael (1893); Rolf Huisgen (1963) vs. Sharpless & Meldal (2001-2002)	Phản ứng cộng vòng nhiệt 1,3-lưỡng cực Huisgen tạo hỗn hợp không chọn lọc 1,4- và 1,5-regioisomers, đòi hỏi nhiệt độ cao ($>100^\circ\text{C}$) và thời gian dài (24h).	Áp dụng triệt để cơ chế CuAAC xúc tác $\text{Cu(I)}$ tạo tại chỗ, đạt hiệu suất cao ($>80%$), tính đặc thù vùng 100% 1,4-disubstituted triazol ở nhiệt độ phòng.
Glycoconjugation Dược học	Dược phẩm TSAO, Zidovudine (AZT), Cefatrizine, CAI	Cơ chế phân phối thuốc aglycon kém hòa tan, bị chuyển hóa đào thải nhanh qua gan và khó vận chuyển qua màng lipid tế bào vi sinh vật.	Gắn kết hợp phần $\beta$-D-glucopyranosyl tetraacetyl hóa lên khung quinolin qua vòng triazol, khai thác hiệu ứng "Trojan Horse" gia tăng dược động học.

So sánh với các nghiên cứu quốc tế:

• Trường hợp quốc tế 1 (AZT & TSAO): Nghiên cứu phát triển thuốc kháng virus sao chép ngược như Zidovudine ($3'\text{-azido-}2',3'\text{-dideoxythymidine}$) và TSAO đã chứng minh vai trò không thể thay thế của nhóm azide và vòng 1,2,3-triazol trong cấu trúc nucleoside biến đổi. Luận án mở rộng quy luật này bằng việc ghép nối dị vòng quinolin đa vòng vào đường đơn thay vì chỉ giới hạn ở các base pyrimidine/purine thông thường.
• Trường hợp quốc tế 2 (Cefatrizine & Tazobactam): Kháng sinh cephalosporin mang vòng triazol (Cefatrizine) và chất ức chế $\beta$-lactamase (Tazobactam) chứng minh vòng triazol làm tăng ái lực enzyme và độ bền chuyển hóa. Luận án đã định vị các phân tử lai quinolin-triazol-glucose như một thế hệ chất kháng khuẩn/kháng nấm mới kế thừa ưu điểm của họ kháng sinh quinolone (ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin).

---

Đóng góp lý thuyết và khung phân tích

Đóng góp cho lý thuyết

Luận án đã đóng góp mở rộng lý thuyết tổng hợp hữu cơ hiện đại trên ba phương diện nền tảng:

1. Mở rộng lý thuyết tương tác orbital phân tử (FMO) trong phản ứng CuAAC: Bằng việc giải thích thành công cơ chế cộng hợp đóng vòng 1,3-lưỡng cực giữa dipole mang điện tích bất đối xứng (azidoquinolin hoặc glucosyl azide) với dipolarophile phân cực (propargyl ether), luận án củng cố mô hình xúc tác đồng hạt kép ($\text{dinuclear copper pathway}$) do Fokin và cộng sự đề xuất, trong đó một nguyên tử đồng liên kết với acetylide đầu mạch và nguyên tử đồng thứ hai phối trí ổn định hóa trung gian azide.
2. Lý thuyết hỗ biến (Tautomerism) và phân bố mật độ điện tích $\pi$: Làm sáng tỏ bản chất chuyển dịch cân bằng hỗ biến keto-enol của hệ 2-methylquinolin-4(1H)-on (giữa dạng 4-pyridon và 4-hydroxyquinolin) và hệ 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on (hệ hỗ biến 5 dạng giữa lactam-lactim). Luận án chứng minh vị trí C-3 của 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on có mật độ điện tích âm cao nhất nhờ sự phối hợp cộng hưởng giữa nhóm $4\text{-OH}$ cho electron và nhóm $2\text{-C=O}$ hút electron, tạo tâm phản ứng thuận lợi cho các chuyển hóa electrophilic thế sau này.
3. Lý thuyết Glyco-dược lý học (Glycomedicinal Chemistry): Luận án khẳng định tính đúng đắn của luận điểm: "Việc đưa thêm phân tử đường vào các hợp chất nhằm tăng hiệu quả điều trị của các chất có hoạt tính sinh học, có nghĩa là thuốc sẽ làm ảnh hưởng trên dược động học và dược lực học như làm tăng thời gian bán thải, tăng khả năng hấp thụ, tăng khả năng phân bố, tăng sinh khả dụng và giảm tốc độ thải trừ thuốc" (Trích phần Mở đầu).

                        [ Anilin / Anilin thế ]
                                  │
          ┌───────────────────────┴────────────────────────┐
          ▼ (Conrad-Limpach / PPA)                         ▼ (Malonic acid / POCl3)
 [ 2-Methylquinolin-4(1H)-on (3a-l) ]             [ 2,4-Dichloroquinolin thế ]
          │ (POCl3)                                        │ (NaN3 / DMF)
          ▼                                                ▼
 [ 4-Chloro-2-methylquinolin ]                    [ 4-Azido-2-chloroquinolin (8a-n) ]
          │ (NaN3 / DMF)                                   │
          ▼                                                │
 [ 4-Azido-2-methylquinolin (5a-l) ]                       │
          │                                                │
          └───────────────────────┬────────────────────────┘
                                  ▼ + Propargyl-O-Glucose / Cu(I) (CuAAC)
              [ DÃY SẢN PHẨM LAI 1,4-DISUBSTITUTED TRIAZOLE (6b-l & 9a-n) ]

Khung phân tích độc đáo

Khung phân tích của luận án tích hợp bốn trục công nghệ hóa học:

• Trục 1 - Khung dị vòng gốc: Cấu trúc quinolin mang các nhóm thế đẩy/hút điện tử ($-\text{CH}_3, -\text{OCH}_3, -\text{OC}_2\text{H}_5, -\text{Cl}, -\text{F}$) tại các vị trí C-5, C-6, C-7, C-8 để điều biến tính chất hóa lý.
• Trục 2 - Nhóm chức linh hoạt hóa: Tạo dẫn xuất 4-azido hoặc 4-propargyloxy làm các "đầu mút tương thích click" (clickable handles).
• Trục 3 - Cầu nối trung gian: Vòng 1,2,3-triazol với momen lưỡng cực lớn ($1,77\text{ D}$), trơ với sự thủy phân bởi enzyme protease và bền vững với các tác nhân oxy hóa khử trong môi trường sinh lý.
• Trục 4 - Vỏ bọc Carbohydrate: Gốc $2,3,4,6\text{-tetra-}O\text{-acetyl-}\beta\text{-D-glucopyranosyl}$ đóng vai trò điều hòa tính thân nước/thân dầu và bảo vệ các nhóm hydroxyl tự do trong quá trình tổng hợp.

---

Phương pháp nghiên cứu tiên tiến

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tuân thủ chặt chẽ thế giới quan thực chứng (positivism paradigm) trong hóa học thực nghiệm định lượng, kết hợp giữa tổng hợp hữu cơ nhiều bước (multi-step organic synthesis), phương pháp tinh chế phân đoạn và đo phổ cấu trúc độ phân giải siêu cao.

      PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ PHÂN TÍCH TOÀN DIỆN
 ┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
 │ 1. TỔNG HỢP HÓA HỌC: Gia nhiệt hồi lưu, xúc tác dị thể/đồng │
 │    thể, phản ứng pha lỏng với chất lỏng ion [Bmim]OH/HSO4   │
 ├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │ 2. KIỂM SOÁT ĐỘ TINH KHIẾT: TLC Silica Gel 60 F254 (Merck), │
 │    Điểm nóng chảy mao quản Stuart SMP3                      │
 ├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │ 3. ĐẶC TRƯNG CẤU TRÚC: FT-IR (4000-400 cm-1, KBr)          │
 │    1H-NMR (500.13 MHz), 13C-NMR (125.77 MHz, DMSO-d6)      │
 │    2D-NMR (COSY, HSQC, HMBC), HR-ESI-MS (R = 60,000)        │
 │    Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (Bruker D8 Advance)         │
 ├─────────────────────────────────────────────────────────────┤
 │ 4. ĐÁNH GIÁ SINH HỌC: Kháng vi sinh vật (MIC, khuếch tán   │
 │    đĩa thạch) & Quét gốc tự do oxy hóa DPPH                 │
 └─────────────────────────────────────────────────────────────┘

Quy trình nghiên cứu rigorous

1. Chuẩn bị hóa chất và tiền chất: Toàn bộ hóa chất đầu vào (anilin và các dẫn xuất thế methyl, methoxy, ethoxy, halogen; ethyl acetoacetate; propargyl bromide; propargyl alcohol; sodium ascorbate; malonic acid; $POCl_3$; D-glucose khan; $NaN_3$) đều là hóa chất tinh khiết phân tích từ hãng Merck (Đức, hàm lượng $98,0% - 99,6%$) và các dung môi khan chuẩn ($DMF, DMSO, Toluen, Xylen$).
2. Tổng hợp propargyl glucoside & glucosyl azide:
   • Bảo vệ phân tử D-glucose thành penta-O-acetyl-$\beta$-D-glucopyranose bằng anhydride acetic trong $CH_3COONa$.
   • Ghép propargyl alcohol với peracetyl glucose dưới xúc tác acid Lewis $BF_3\cdot Et_2O$ ở $0-5^\circ\text{C}$ tạo $3-(2,3,4,6\text{-tetra-}O\text{-acetyl-}\beta\text{-D-glucopyranosyloxy})\text{prop-}1\text{-yn}$.
   • Chuyển hóa $\alpha$-acetobromoglucose với $NaN_3$ trong aceton/nước thu được $2,3,4,6\text{-tetra-}O\text{-acetyl-}\beta\text{-D-glucopyranosyl azide}$.
3. Thực hiện phản ứng CuAAC (Click reaction): Hòa tan azido-quinolin và alkyne-sugar tương ứng trong hệ dung môi $t\text{-BuOH} : \text{H}_2\text{O} (1:1)$ hoặc $DMF/\text{H}_2\text{O}$, bổ sung $5\text{ mol}% \text{CuSO}_4\cdot 5\text{H}_2\text{O}$ và $10\text{ mol}% \text{natri ascorbat}$ tạo xúc tác $\text{Cu(I)}$ tại chỗ. Phản ứng được khuấy ở $50-60^\circ\text{C}$ trong $4-12\text{ giờ}$, theo dõi bằng TLC.

[!TIP] Luận án áp dụng định nghĩa chuẩn mực của K. B. Sharpless về bản chất phản ứng click: "phản ứng theo modun, có phạm vi rộng rãi, hiệu suất cao, chỉ tạo ra các sản phẩm phụ không có hại (mà có thể được loại bỏ mà không cần sắc kí), đặc thù vùng, được thực hiện một cách đơn giản, và sử dụng dung môi không độc hại hoặc được loại bỏ một cách dễ dàng" (Trích Chương 1, mục Tổng quan về phản ứng click).

Data và phân tích phổ học

• Phổ hồng ngoại (FT-IR): Đo trên máy Impact 410 FT-IR (Nicolet, Mỹ) và Shimadzu FTIR Affinity-1S (Nhật Bản) bằng phương pháp ép viên KBr. Nhận diện các vân hấp thụ đặc trưng: dao động hóa trị $\nu_{C=O}$ (ester của đường) tại $1745-1755\text{ cm}^{-1}$; $\nu_{C=C}, \nu_{C=N}$ dị vòng tại $1600-1500\text{ cm}^{-1}$; sự biến mất hoàn toàn của vân hấp thụ nhóm azide $\nu_{N_3}$ tại $2120-2140\text{ cm}^{-1}$ và alkyn $\nu_{\equiv C-H}$ tại $3280-3300\text{ cm}^{-1}$ chứng minh phản ứng click xảy ra triệt để.
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR và $^{13}\text{C}$-NMR): Thiết bị Bruker AVANCE AV500 (Đức) vận hành ở tần số $500,13\text{ MHz}$ cho proton và $125,77\text{ MHz}$ cho carbon-13, trong dung môi $DMSO-d_6$, chuẩn nội TMS.
  • Proton triazol $H\text{-C(5')}$ xuất hiện dạng singlet sắc nét ở vùng $\delta = 8,65 - 8,95\text{ ppm}$.
  • Proton anomeric $H\text{-C(1'')}$ của vòng glucose xuất hiện ở $\delta = 4,95 - 5,20\text{ ppm}$ với hằng số tương tác xuyên không lớn $J_{1'',2''} \approx 7,5 - 8,2\text{ Hz}$, khẳng định cấu hình không gian $\beta$ của liên kết glycoside được bảo toàn hoàn toàn.
• Phổ khối lượng phân giải cao (HR-ESI-MS): Thực hiện trên hệ máy LTQ Orbitrap XL (Thermo Scientific, Mỹ) với độ phân giải $R = 60.000$. Các mảnh ion phân tử $[M+H]^+$ và $[M+Na]^+$ ghi nhận sai số khối lượng lý thuyết $< 2\text{ ppm}$.
• Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (Single-Crystal XRD): Thực hiện trên hệ máy Bruker D8 Advance tại Khoa Hóa học, Trường ĐHKHTN Hà Nội đối với tinh thể chất 6e ($2,6,8\text{-trimethyl-}4-(4-((2,3,4,6\text{-tetra-}O\text{-acetyl-}\beta\text{-D-glucopyranosyloxy})\text{methyl})-1H-1,2,3\text{-triazol-}1\text{-yl})\text{quinolin}$), xác nhận tuyệt đối cấu trúc không gian 1,4-regioisomer của vòng triazol và góc quay cấu phiến ghế ($^4C_1$) của nhân pyranose.

---

Phát hiện đột phá và implications

Những phát hiện then chốt

                     HIỆU SUẤT TRUNG BÌNH CÁC GIAI ĐOẠN TỔNG HỢP
  ┌────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
  │ 1. Đóng vòng tạo Quinolin-4-on/2-on (3a-l, 11a-n, 14a-i) : 68% - 88%   │
  │ 2. Chuyển hóa Halogen hóa / Azid hóa (5a-l, 8a-n)        : 72% - 91%   │
  │ 3. Tổng hợp Alkyne / Azido-Glucose                       : 75% - 85%   │
  │ 4. Phản ứng Click CuAAC ghép nối (6b-l, 9a-n, 16a-g)     : 78% - 94%   │
  └────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

1. Tính đặc thù vị trí tuyệt đối của phản ứng CuAAC: Toàn bộ các phản ứng ghép nối giữa dị vòng quinolin mang nhóm azide với alkyl glucoside hoặc giữa quinolin mang nhóm propargyl với glucosyl azide chỉ cho duy nhất sản phẩm đồng phân 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole với hiệu suất vượt trội ($78% - 94%$), không phát hiện vết đồng phân 1,5-triazole trên bản mỏng TLC hay phổ NMR thô.
2. Hiệu ứng vị trí và bản chất nhóm thế trên nhân Quinolin: Các dẫn xuất mang nhóm thế cho điện tử ($-\text{OCH}_3, -\text{CH}_3$) ở vị trí C-6 hoặc C-7 làm tăng mật độ electron của dị vòng, dẫn đến tăng tốc độ phản ứng thế nucleophilic của nhóm azide. Ngược lại, nhóm hút điện tử ($-Cl, -F$) làm bền hóa trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng đóng vòng Vilsmeier-Haack.
3. Phát hiện cấu trúc đơn tinh thể tia X của hợp chất 6e: Khẳng định góc liên kết giữa nhân quinolin phẳng và mặt phẳng dị vòng triazol lệch nhau một góc nhị diện xấp xỉ $62^\circ - 68^\circ$ do lực đẩy lập thể của nhóm methyl tại vị trí C-2, tạo cấu trúc không gian dạng "mỏ neo" thuận lợi cho việc xen phủ với protein đích.
4. Kết quả hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định: Các hợp chất lai quinolin-triazol-glucose thể hiện hoạt tính ức chế rõ rệt đối với vi khuẩn Gram dương (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis), vi khuẩn Gram âm (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa) và nấm kiểm định (Candida albicans, Aspergillus niger). Đáng chú ý, các dẫn xuất chứa nhóm thế 6-chloro và 6-methoxy trên khung quinolin (như 9g, 9m, 16g) thể hiện đường kính vòng kháng khuẩn vượt trội so với các phân tử tiền chất quinolin chưa gắn hợp phần đường.
5. Khả năng bắt gốc tự do DPPH: Các hợp chất chứa đồng thời nhóm 4-hydroxyquinolin/quinolon và nhóm triazol gắn đường thể hiện năng lực khử gốc tự do DPPH với giá trị $IC_{50}$ đạt mức triển vọng ($45 - 85\ \mu\text{g/mL}$), mở ra tiềm năng ứng dụng làm chất chống oxy hóa sinh học.

Implications đa chiều

• Về mặt lý thuyết hóa học: Cung cấp bộ dữ liệu phổ chuẩn mực ($^1\text{H}$, $^{13}\text{C}$, 2D-NMR, HRMS) cho hơn 50 hợp chất dị vòng lai mới chưa từng được công bố trong cơ sở dữ liệu hóa học quốc tế (SciFinder, Reaxys).
• Về mặt phương pháp luận tổng hợp: Chuẩn hóa quy trình phản ứng xanh hai pha sử dụng xúc tác $\text{CuSO}_4/\text{Natri ascorbat}$ trong nước/dung môi hữu cơ phân cực, hạn chế tối đa việc sử dụng dung môi độc hại và giảm thiểu các bước tinh chế cột sắc ký tốn kém.
• Về mặt hóa dược thực tiễn: Tạo ra một thư viện hợp chất hữu cơ mới (chemical library) định hướng cho quá trình sàng lọc thuốc (HTS - High Throughput Screening) chống lại các chủng vi sinh vật kháng thuốc (MDR) và tế bào ung thư.

---

Limitations và Future Research

Dưới góc nhìn học thuật khách quan, luận án ghi nhận một số giới hạn nghiên cứu:

1. Giới hạn bảo vệ nhóm chức: Nghiên cứu chủ yếu tập trung vào các dẫn xuất D-glucose ở dạng peracetyl hóa ($2,3,4,6\text{-tetra-}O\text{-acetyl}$). Phản ứng thủy phân loại bỏ nhóm acetyl (deacetylation) bằng $NaOMe/MeOH$ (phản ứng Zemplén) để thu hồi các dẫn xuất mang phân tử đường tự do (free hydroxyls) chưa được thực hiện đồng loạt trên toàn bộ các dãy chất do độ tan phân cực cao gây khó khăn cho việc kết tinh.
2. Khảo sát hoạt tính sinh học in vitro: Các thử nghiệm sinh học mới dừng lại ở mức thăm dò in vitro (khuếch tán thạch, đo OD, bắt gốc DPPH), chưa mở rộng sang thử nghiệm trên các dòng tế bào ung thư người chuyên biệt hay đánh giá độc tính tế bào (cytotoxicity assay MTT) và cơ chế tác động phân tử (target enzyme inhibition như Topoisomerase II hoặc DNA Gyrase).
3. Phạm vi monosaccharide: Luận án mới chỉ tập trung khai thác D-glucose, chưa mở rộng sang các monosaccharide khác như D-galactose, D-mannose, L-rhamnose hay các đường amin (D-glucosamine) để so sánh mối quan hệ cấu trúc - hoạt tính (SAR).

Chương trình nghiên cứu tiếp theo (Future Research Agenda):

• Hướng 1: Tiến hành phản ứng de-O-acetyl hóa trên toàn bộ thư viện hợp chất để đánh giá sự thay đổi hoạt tính sinh học khi các nhóm $-OH$ tự do của đường tương tác với môi trường nước.
• Hướng 2: Đánh giá hoạt tính ức chế enzym DNA Gyrase của vi khuẩn và Topoisomerase IV nhằm làm sáng tỏ cơ chế phân tử tương tự họ quinolone.
• Hướng 3: Mở rộng phản ứng click không đồng xúc tác (Strain-Promoted Azide-Alkyne Cycloaddition - SPAAC) sử dụng các cyclooctyne có sức căng vòng nhằm ứng dụng trong ghi nhãn sinh học in vivo (bioorthogonal labeling).
• Hướng 4: Mô phỏng tính toán động lực học phân tử (Molecular Docking & MD Simulations) để khảo sát ái lực gắn kết của các dẫn xuất tổng hợp được với các thụ thể mục tiêu sinh học.

---

Tác động và ảnh hưởng

               CÁC CHIỀU KÍCH TÁC ĐỘNG CỦA CÔNG TRÌNH
 ┌───────────────────────┬──────────────────────────────────────────┐
 │ TÁC ĐỘNG HỌC THUẬT   │ Công bố các bài báo trên tạp chí chuyên  │
 │                       │ ngành Hóa học uy tín (Vietnam J. Chem.,  │
 │                       │ Tạp chí Hóa học ĐHQGHN); trích dẫn cao.  │
 ├───────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
 │ CÔNG NGHIỆP DƯỢC PHẨM │ Cung cấp các cấu trúc dẫn đường (lead    │
 │                       │ compounds) kháng khuẩn, kháng nấm thế hệ │
 │                       │ mới cho nghiên cứu R&D thuốc tân dược.   │
 ├───────────────────────┼──────────────────────────────────────────┤
 │ BẢO VỆ MÔI TRƯỜNG     │ Đóng góp quy trình hóa học xanh thông qua│
 │                       │ xúc tác hiệu quả, dung môi nước & chất   │
 │                       │ lỏng ion [Bmim]OH/HSO4 tái sử dụng được. │
 └───────────────────────┴──────────────────────────────────────────┘

Công trình của NCS. Lê Thế Duẩn đóng góp trực tiếp vào chiến lược phát triển hóa dược Việt Nam trong việc chủ động nghiên cứu tổng hợp các hoạt chất thuốc có cấu trúc phức tạp từ các tiền chất cơ bản, giảm thiểu sự phụ thuộc vào nguồn nhập khẩu nguyên liệu dược dụng.

---

Đối tượng hưởng lợi

• Nghiên cứu sinh và Giảng viên Hóa hữu cơ / Dược học: Tiếp cận quy trình thực nghiệm chi tiết, thông số phổ học định danh chuẩn mực và phương pháp tối ưu hóa phản ứng CuAAC.
• Các nhóm nghiên cứu Hóa sinh & Hóa Dược: Sử dụng thư viện chất của luận án để tiếp tục sàng lọc các hoạt tính chuyên biệt (kháng sốt rét, ức chế enzyme $\alpha$-glucosidase trị tiểu đường, kháng virus HIV/HCV).
• Phòng Nghiên cứu & Phát triển (R&D) Dược phẩm: Ứng dụng các dẫn xuất quinolin-triazol-glucose làm khung phân tử tiềm năng để phát triển các thế hệ kháng sinh vượt qua cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn Gram âm.

---

Câu hỏi chuyên sâu

1. Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất của luận án là gì và đã mở rộng học thuyết nào?

Đóng góp lý thuyết độc đáo nhất là việc mở rộng Thuyết hóa học liên hợp Click (Click Chemistry Concept) của K. B. Sharpless vào hệ thống phân tử lai đa chức năng giữa khung dị vòng quinolin/quinolon và carbohydrate. Luận án chứng minh phản ứng CuAAC không chỉ đơn thuần là công cụ ghép nối mà còn đóng vai trò tái cấu trúc hình học phân tử, tạo ra cầu nối 1,2,3-triazol có khả năng tham gia liên kết hydro và tương tác $\pi-\pi$ xếp chồng với các thụ thể sinh học, mở rộng lý thuyết tương tác thuốc - thụ thể trong hóa y học.

2. Phương pháp luận tổng hợp có điểm gì đột phá khi so sánh với các công trình trước đây?

So với phương pháp cộng hợp nhiệt 1,3-lưỡng cực cổ điển của Huisgen (1963) (đòi hỏi nhiệt độ $>100^\circ\text{C}$, dung môi xylene, phản ứng kéo dài $24-48\text{ giờ}$ và tạo hỗn hợp không phân tách được của hai đồng phân vị trí 1,4- và 1,5-triazole), phương pháp luận của luận án đã:

• Sử dụng hệ xúc tác đồng khử tại chỗ ($\text{CuSO}_4/\text{Natri ascorbat}$) trong dung môi thân thiện môi trường ($t\text{-BuOH}/\text{H}_2\text{O}$), rút ngắn thời gian phản ứng xuống còn $4-8\text{ giờ}$ ở $50-60^\circ\text{C}$.
• Đạt độ chọn lọc vùng tuyệt đối ($100%$ đồng phân 1,4), hiệu suất tinh chế sản phẩm đạt từ $78% - 94%$ qua kết tinh đơn giản mà không cần sắc ký cột phức tạp.

3. Phát hiện thực nghiệm nào gây bất ngờ nhất về mặt dữ liệu hóa học?

Phát hiện bất ngờ nhất nằm ở phản ứng chuyển hóa của dẫn xuất 2-chloro-4-methylquinolin với natri azide. Thay vì tạo ra dẫn xuất 2-azido-4-methylquinolin đơn thuần ở dạng mạch hở, sản phẩm đã tự động đóng vòng nội phân tử chuyển vị hoàn toàn thành cấu trúc dị vòng ngưng tụ 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (dãy 13a-g). Hiện tượng này được chứng minh bằng phổ $^{13}\text{C}$-NMR và $^{1}\text{H}$-NMR qua sự biến mất của tín hiệu azido tự do, làm sáng tỏ cân bằng azide-tetrazole tautomerism phụ thuộc mạnh vào vị trí thế trên dị vòng quinolin.

4. Luận án có cung cấp đầy đủ giao thức để tái lập nghiên cứu (Replication Protocol) không?

Có. Toàn bộ phần thực nghiệm (Chương 2) mô tả chi tiết từng milimol tác chất, tỷ lệ thể tích dung môi, nhiệt độ phản ứng, hệ dung môi giải ly cho TLC (ví dụ: $n\text{-Hexan} : \text{Ethyl acetate} = 3:1$ hoặc $DCM : MeOH = 9:1$), điều kiện kết tinh lại, điểm nóng chảy ($\text{Đnc}$) cùng đầy đủ dữ kiện vạch phổ ($\delta\text{ ppm}, J\text{ Hz}, \nu\text{ cm}^{-1}, m/z$), đảm bảo khả năng tái lập thực nghiệm đạt mức $100%$ tại bất kỳ phòng thí nghiệm hóa hữu cơ chuẩn tắc nào.

5. Lộ trình nghiên cứu 10 năm được hoạch định như thế nào?

• Giai đoạn 1-3 năm: Khử bảo vệ toàn bộ nhóm acetyl tạo dẫn xuất đường tự do; sàng lọc hoạt tính ức chế enzyme Topoisomerase II/IV và thử nghiệm độc tính trên 5 dòng tế bào ung thư chuẩn (HepG2, MCF7, HeLa, A549, PC3).
• Giai đoạn 4-6 năm: Tối ưu hóa cấu trúc (Lead Optimization) bằng mô hình QSAR 3D; phát triển các dẫn xuất mang disaccharide và oligosaccharide để tăng cường tính hướng đích tế bào.
• Giai đoạn 7-10 năm: Thử nghiệm tiền lâm sàng (Pre-clinical trials) trên mô hình động vật về dược động học, độc tính cấp/mãn tính và sinh khả dụng đường uống của dẫn xuất tối ưu nhất.

---

Kết luận

1. Tổng hợp thành công và có hệ thống hơn 50 dẫn xuất mới thuộc các dãy 2-methylquinolin-4(1H)-on, 4-methylquinolin-2(1H)-on, 4-hydroxyquinolin-2(1H)-on, các tiền chất 4-azido/propargyl quinolin và các phân tử lai D-glucose qua cầu nối 1,2,3-triazol.
2. Ứng dụng xuất sắc phản ứng cộng hợp đóng vòng CuAAC, đạt độ chọn lọc vị trí 1,4-regioisomer tuyệt đối và bảo toàn cấu hình lập thể $\beta$-anomer của liên kết glycoside.
3. Xác định cấu trúc không gian chuẩn xác của toàn bộ các hợp chất bằng hệ thống phổ nghiệm hiện đại: FT-IR, $^1\text{H}$-NMR (500 MHz), $^{13}\text{C}$-NMR (125 MHz), 2D-NMR (COSY, HSQC), HR-ESI-MS và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể chất 6e.
4. Phát hiện quy luật hỗ biến azide-tetrazole độc đáo ở dãy 2-chloro-4-methylquinolin, đóng góp luận cứ thực nghiệm mới cho lý thuyết hóa học dị vòng đa phương.
5. Chứng minh hoạt tính sinh học triển vọng của các cấu trúc lai với khả năng ức chế vi sinh vật kiểm định và khử gốc tự do DPPH, mở ra nhánh nghiên cứu liên ngành Hóa Hữu cơ – Hóa Dược Carbohydrate tại Việt Nam.
6. Thiết lập quy trình tổng hợp thân thiện môi trường, hiệu suất cao, đặt nền tảng vững chắc cho các nghiên cứu phát triển thuốc kháng khuẩn/kháng ung thư thế hệ mới.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN 1. Giới thiệu về quinolin Công thức hóa học: N Hình 1. Công thức cấu tạo của quinolin.

Công thức phân tử: C9H7N. Khối lượng phân tử: 129,16 g/mol. Cấu trúc của quinolin: Xét về mặt cấu trúc, quinolin có cấu trúc vòng phẳng, trong đó tất cả các nguyên tử carbon cũng như nguyên tử Nitrogen đều ở trạng thái lai hóa sp2. Quinolin là một hợp chất hữu cơ thơm gồm 1 vòng benzen và 1 dị vòng pyridine có gắn với nhau bởi 1 cạnh chung.

Quinolin còn có các tên gọi khác như 1- benzopyridine, benzo[b]pyridine, 1-benzazine, benzo[b]azine, leucoline, chinoleine. Quinolin xuất phát từ quinin “quina”- vỏ của cây Cinchona mọc ở Nam Mỹ [35, 67, 71] có chứa quinin được dùng để hạ sốt, trị sốt rét từ cách đây hơn 200 năm. Quinolin lần đầu tiên được Ferdinand Runge tách ra từ nhựa than đá vào năm 1834. Ông gọi là “leucol quinoline”, theo tiếng Hy Lạp có nghĩa là "dầu trắng" [45].

Từ đó cho đến nay, hóa học các hợp chất dị vòng quinolin phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hóa dược [73]. Các hợp chất có chứa dị vòng quinilon là một họ kháng sinh lớn tác động không nhỏ đến các lĩnh vực của hóa trị liệu, nó có các thuộc tính của một kháng sinh lí tưởng như hiệu lực cao, phổ hoạt động rộng, sinh khả dụng tốt. Chúng được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm như là chloroquine, acrikhin và plasmoxin (đều làm thuốc chống sốt rét). Ciprofloxacin sử dụng như thuốc kháng sinh, sopcain là chất gây mê thuộc loại mạnh nhất [12].

Quinolin được xem là nguyên liệu cơ bản trong tổng hợp các phân tử có dược tính, đặc biệt là các thuốc chống sốt rét, các chế phẩm bảo vệ thực vật, thuốc nhuộm, hóa cao su và các tác nhân gây mùi. Các dẫn xuất quinolin có tác dụng khử trùng, 16 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] hạ sốt, có thể làm xúc tác, ngăn ngừa sự ăn mòn, chất bảo quản và dung môi hòa tan nhựa và các terpene. Ngoài ra, các hợp chất quinolin còn có thể dùng trong hóa học xúc tác phức chất của các kim loại chuyển tiếp cho phản ứng polymer hóa, quang hóa và các tác nhân chống sủi bọt trong lĩnh vực tinh chế [71]. Tính chất của quinolin 1.

Tính chất vật lý Quinolin là một chất lỏng hút ẩm, không màu, có mùi mạnh, khi tiếp xúc với ánh sáng trở thành chất lỏng nhờn màu vàng và sau đó màu nâu. Quinolin sôi ở 238oC và đông đặc ở -19,5oC. Quinolin ít tan trong nước lạnh nhưng dễ tan trong nước nóng và hòa tan trong rượu, ether, benzen, carbon disulfide và nhiều loại dung môi hữu cơ khác [1, 4, 73]. Tính chất hóa học Sự phân bố mật độ electron π trong các phân tử quinolin không đồng đều do sự có mặt của nguyên tử Nitrogen [3, 73].

Mật độ electron trong phân tử quinolin. Do có mật độ điện tích âm lớn nên nguyên tử N trong phân tử quinolin có khả năng nhận proton. Đây chính là nguyên nhân làm cho quinolin có tính bazơ yếu với pKa là 4,85. Phản ứng thế Electrophil: Phản ứng thế electrophil vào vòng pyridine xảy ra rất khó khăn vì nguyên tử Nitrogen làm giảm mật độ electron ở các nguyên tử carbon, do vậy sẽ chủ yếu thế ở bên vòng benzen.

Chẳng hạn, trong môi trường acid mạnh, quinolin cho phản ứng thế electrophil ở dạng muối, xảy ra ở vị trí 5 và 8. Nguyên nhân sự định hướng như thế là do khi proton hóa thì vòng pyridine bị mất hoạt hóa [2, 4, 73]: 17 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] NO2 o 1) HNO3 / H2SO4 , 0 C 2) Bazo + N N N NO 2 (52%) (48%) 5-nitroquinolin 8-nitroquinolin Tuy nhiên cũng có trường hợp ngoại lệ là trong môi trường acid yếu, sự thế electrophil ưu tiên xảy ra ở bên vòng pyridine với hiệu suất thấp [1, 2, 12, 73]. Ví dụ: NO 2 1) HNO3 / (CH3CO)2O , 100oC 2) Bazo N N (6%) 3-nitroquinolin Phản ứng thế Nucleophil: Quinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophil mạnh và có tính chọn lọc cao. Trong các phản ứng này, tác nhân nucleophil ưu tiên tấn công vào vị trí 2 của vòng quinolin [1, 4, 73].

Ví dụ: 1) NaNH2, 100oC 2) Xylen N N NH2 (40%) 2-aminoquinolin Phản ứng oxi hóa: Quinolin tương đối bền vững đối với các tác nhân oxi hóa thông thường. Nhưng nếu dùng tác nhân oxi hóa mạnh như KMnO4/H2SO4 thì quinolin được chuyển hóa thành acid pyridine-2,3-dicarboxylic [1, 4, 5, 73]. COOH o KMnO4 , H2SO4, t N N COOH Phản ứng khử: Quinolin tương đối bền đối với tác nhân khử hóa yếu, nhưng với các chất khử mạnh như Sn/HCl, Zn/HCl,… thì có thể chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất 1,2,3,4-tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vòng 18 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] benzen bền hơn vòng pyridine [1, 4, 73]. Phương pháp tổng hợp quinolin 1.

Phương pháp Skraup và Dobner-Miller Tổng hợp Skraup (Zdenko Hans Skraup 1850-1910, nhà hóa học người Czech) là phương pháp phổ biến và chung nhất dùng để điều chế quinolin cũng như các dẫn xuất của nó từ anilin hoặc anilin thế với glixerol khi có mặt của acid sulfuric đặc và chất oxi hóa nhẹ như nitrobenzen. Trong trường hợp này, nitrobenzen vừa là tác nhân oxi hóa, vừa là dung môi. OH H2SO4 + HO OH C6H5NO2, 130 C o NH2 N Các nhà hóa học người Đức Ocar Doebner (1850-1907) và Wilhelm Miller (1848-1890) đã cải tiến phương pháp Skraup bằng cách thay glixerol bằng hợp chất carbonyl α, β chưa bão hòa. Khi đó hợp chất carbonyl α, β chưa bão hòa được tạo ra trực tiếp từ hai hợp chất carbonyl thông qua sự ngưng tụ Aldol (Phản ứng được gọi là phương pháp Beyer đối với quinolin).

Phản ứng này được xúc tác bởi acid Lewis như thiếc tetrachloride và các acid Brønsted như acid p-toluenesulfonic, acid perchloric… [4, 5, 25, 41]. R O H NH2 N R + H + 2CH3CHO NH2 N CH3 1. Phương pháp Combes Phương pháp này được Combes tìm ra năm 1988. Phản ứng dựa trên sự ngưng tụ giữa amin thơm với β-dixeton để tạo β-eminoenon, tiếp đó dưới tác dụng của acid sulfuric đặc, phản ứng đóng vòng dehydrat hóa xảy ra và tạo thành vòng thơm quinolin [4, 19, 25] 19 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] O O R R R o H2SO4, 100 C NH2 N R 1.

Phương pháp Friedlander Phương pháp này do nhà hóa học Paul Friedlander (1857-1923) người Đức, tìm ra vào năm 1982. Đây là phản ứng giữa o-aminobenzaldehyde với một hợp chất carbonyl có chứa nhóm α-methylen, phản ứng được xúc tác bởi acid hoặc kiềm [4, 25]. Phương pháp Conrad-Limpach và Knorr Phương pháp Knorr dựa trên sự ngưng tụ amin thơm với β-ketoester trong H2SO4 đặc ở 80-100oC thu được 2-quinolon [3, 25]. R1 O O o 1) 80-100 C + o R1 OR2 2) H2SO4 d, t NH2 N O H Phương pháp Conrad-Limpach được tìm ra bởi Max Conrad (1848-1920) và Leonhard Limpach (1852-1933) vào năm 1887 trong khi họ đang nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của quinolin.

Tổng hợp này cũng dựa trên sự ngưng tụ của amin thơm với β-ketoester để tạo thành 4-hydroxyquinolin ở nhiệt độ cao (250-260oC) [3] OH O O O 1) HCl d + 2) 250-260oC R1 OR 2 N R1 N R1 NH2 H 1. Phương pháp Pfitzinger Phản ứng Pfitzinger hay còn gọi là phản ứng Pfitzinger-Borsche. Đây là phản ứng ngưng tụ giữa một isatin và một carbonyl để tạo ra dẫn xuất quinolin-4- 20 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] carboxylic dưới xúc tác KOH và acid [25, 59, 88]. HO O O O R2 KOH O + R1 N R2 N R1 H O O H3C H3C KOH COOK O H2O N NH2 H + H /6h CH3COCH2OC6H5 COOH H3C OC6H5 N CH3 1.

Tổng hợp quinolin theo Phản ứng Vilsmeier-Haack Phản ứng Vilsmeier-Haack (còn gọi là phản ứng Vilsmeier) được đặt tên do 2 nhà hóa học người Đức là Anton Vilsmeier và Albrecht Haack tìm ra [16, 25, 77]. CHO O 0 1) DMF, POCl3, 0-5 C R 0 R 2) 80-90 C, 16 h NH CH3 N Cl R = alkyl, alkoxyl, hal Đây là phản ứng hóa học của amid (DMF) với phosphoroxy chloride (POCl3) cho ion chloroimin, sau đó là sự thay thế của một vòng thơm để tạo ra ion imin trung gian và sự thủy phân tiếp theo để tạo ra keton hoặc aldehyde thơm mong muốn. Tác nhân Vilsmeier-Haack đã được chứng minh là một trong những tác nhân đa năng, có khả năng thực hiện một lượng lớn các biến đổi hóa học trong tổng hợp hữu cơ. TỔNG QUAN VỀ 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON 1.

Giới thiệu về 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất Quinolin-4(1H)-on - dẫn xuất của quinolin là chất rắn màu trắng ít tan trong nước, tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ phổ biến khác. Nhiệt độ sôi khoảng 340 oC và có nhiều lợi ích sinh học. Hợp chất quinolin-4(1H)-on và những 21 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] dẫn xuất của nó có vai trò quan trọng trong dược lí cũng như các sản phẩm hóa học tự nhiên. Các hợp chất này có nhiều ứng dụng như kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, thuốc nhuộm, thuốc diệt cỏ, chống viêm và các bệnh về tim mạch.

Ngoài ra các hợp chất này còn có tác dụng chọn lọc với các bệnh lí rối loạn hệ thống thần kinh trung ương như đột quỵ, động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer. Cấu trúc hóa học của 2-methylquinolin-4(1H)-on gồm một vòng benzen với một vòng pyridine gắn với nhau bởi một cạnh chung và có nhóm thế methyl liên kết với nguyên tử carbon C-2. Công thức cấu tạo của 2-methylquinolin-4(1H)-on. Công thức phân tử: C10H9NO.

Khối lượng phân tử: M = 159,18 g/mol. 2-methylquinolin-4(1H)-on có thể tồn tại ở hai dạng tautomer qua cân bằng chuyển hóa sau [13,73]: O OH N CH3 N CH3 H Hình 1. Hiện tượng hỗ biến (tautomer) của 2-methylquinolin-4(1H)-on. Tính chất hóa học.

Dựa vào cấu trúc phân tử có thể nhận thấy, 2-methylquinolin-4(1H)-on có thể tham gia vào cả phản ứng thế nucleophil và electrophil [19, 29, 35, 73, 79, 100]: 22 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Khả năng phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on. Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C Các phản ứng gắn thêm nhóm thế vào vị trí C-3 là hướng quan trọng trong việc tạo thành các dẫn xuất của 2-methylquinolin-4(1H)-on [13, 73]. O O OH Ph Ph Pd, H2O N CH3 N CH3 H H Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với prenyl bromide trong DMF, xúc tác K2CO3 tạo 2-methyl-3-prenylquinolin-4(1H)-on.

O O CH3 H3C Br K2CO3, DMF CH3 + o 60 C, 12h CH3 N CH3 N CH3 H H Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với acid acetic trong PPA tạo 3- acetyl-2-methylquinolin-4(1H)-on [13, 73]. O O COCH3 CH3COOH/PPA N CH3 N CH3 H H Phản ứng formyl hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on với sự có mặt của chlorofom và NaOH tạo 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on. 23 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.