CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Tình hình nghiên cứu về đột biến gen IDH, TP53 và methyl hóa promoter gen MGMT 1. Trên thế giới Các nghiên cứu về đột biến gen ở bệnh nhân u não đã được nghiên cứu từ những năm 80 của thế kỷ trước, tuy nhiên do kỹ thuật giải trình tự gen chưa phát triển, nên các nghiên cứu này xuất hiện với số lượng ít, nghiên cứu đơn lẻ trên một gen. Từ năm đầu những năm 2000, nhờ sự phát triển của các kỹ thuật sinh học phân tử, các nghiên cứu về đột biến gen ở bệnh nhân u não dần trở nên phổ biến hơn.
Năm 2008, bản đồ gen ung thư lần đầu tiên xác định đột biến gen IDH trong mẫu u nguyên bào thần kinh đệm. Sau đó, các nghiên cứu về đặc điểm, tỷ lệ, giá trị tiên lượng của các loại đột biến gen ở u tế bào thần kinh đệm đã được tiến hành ở nhiều nghiên cứu trên thế giới. Năm 2009, kết quả của nghiên cứu của Sanson M. và cộng sự cùng với nghiên cứu của Parson và cộng sự về đột biến gen IDH ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm, cho thấy bệnh nhân u thần kinh đệm độ II-IV có đột biến IDH1 hoặc IDH2 có thời gian sống sót tổng thể lâu hơn đáng kể so với bệnh nhân không có đột biến IDH [16], [17].
Tiên lượng của đột biến IDH độc lập với các yếu tố bao gồm tuổi, độ mô học và tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT [18]. Tuy nhiên, vẫn phải xác định liệu đột biến IDH chỉ là một yếu tố tiên lượng hay đơn thuần là dự đoán về kết quả đáp ứng của các phương pháp điều trị đích cụ thể. Trong môi trường In vitro, cảm ứng IDH đột biến làm tăng độ nhạy của u thần kinh đệm đến xạ trị [19]. Các nghiên cứu hồi cứu khác đã gợi ý rằng tỷ lệ đáp ứng đối với hóa trị alkyl hóa cũng cao hơn trong các khối u độ II có đột biến IDH so với nhóm không có đột biến gen này.
Ngoài ra, thời gian sống thêm sau khi xạ trị hoặc hóa trị liệu 5 alkyl hóa cũng cao hơn đối với những người có khối u đột biến IDH so với những người không có đột biến IDH [20]. Năm 2012, trong thử nghiệm EORTC 26951, một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh việc bổ sung hóa trị liệu với procarbazine, CCNU, và vincristin để điều trị bổ trợ kết hợp với xạ trị trong u thần kinh đệm ít nhánh kém biệt hóa, sự hiện diện của đột biến IDH dự đoán thời gian tồn tại kéo dài ở nhóm hóa trị liệu [21]. Năm 2014, một nghiên cứu lớn của Cairncross và cộng sự, cho thấy trung bình thời gian sống còn của nhóm bệnh nhân có đột biến nhóm gen IDH điều trị kết hợp hóa xạ trị cao hơn hẳn so với nhóm đơn trị liệu bằng xạ trị (9,4 năm so với 5,7 năm). Ngược lại với nhóm không có đột biến nhóm gen IDH, không có sự khác biệt giữa hai phương án điều trị (1,3 và 1,8 năm) [22].
Đối với đột biến gen TP53, khi xem xét mối liên quan giữa đột biến TP53 và các phương pháp điều trị, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng trạng thái của gen TP53 ảnh hưởng đến hiệu quả của việc điều trị alkyl hóa DNA bằng cách sử dụng temozolomide (TMZ), hóa chất trị liệu hiệu quả nhất cho GBM. và cộng sự cho thấy các dòng tế bào GBM có đột biến TP53 có sự nhạy cảm nhiều hơn đáng kể với TMZ hơn các dòng tế bào không có biểu hiện đột biến gen TP53 [23]. Đối với tình trạng methyl hóa MGMT, năm 2005, nghiên cứu của Hegi M. và cộng sự đã chứng minh việc kết hợp xạ trị và hóa trị bằng temozolomide làm gia tăng lợi ích sống còn trên nhóm các BN có biểu hiện methyl hóa so với nhóm không có methyl hóa promoter gen MGMT (21,7 và 15,3 tháng), trong khi đó ở nhóm BN xạ trị đơn thuần, tình trạng methyl hóa chỉ liên quan rất ít đến việc cải thiện thời gian sống còn [24].
Qua nghiên cứu này cho thấy, tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT chỉ là một yếu tố tiên đoán mạnh nhưng không phải là một yếu tố tiên lượng trên các BN UNBTKĐ. 6 Năm 2013, nghiên cứu của Yin A. khi phân tích gộp 13 nghiên cứu trên các BN UNBTKĐ lớn tuổi. Nghiên cứu đã chứng minh tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT chỉ cải thiện thời gian sống còn ở các BN được điều trị với phác đồ có TMZ, không cải thiện thời gian sống còn nếu sử dụng phác đồ không có TMZ [25].
Trong nghiên cứu phân tích gộp 22 nghiên cứu khác của tác giả Chen Y. và cộng sự, kết quả cho thấy các BN có tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT có gia tăng đáng kể thời gian sống còn cũng như thời gian bệnh không tiến triển so với nhóm BN không có tình trạng methyl hóa bất kể phác đồ điều trị có TMZ hay không (với tỉ suất tử vong là 0,48; khoảng tin cậy 95%: 0,35-0,65 cho thời gian sống còn, tỉ suất tử vong là 0,43; khoảng tin cậy 95%: 0,32-0,56, cho thời gian bệnh không tiến triển ở nhóm BN có tình trạng methyl hóa promoter MGMT) [26]. Qua các nghiên cứu trên thế giới về đột biến gen ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm, có thể thấy rằng sự xuất hiện của các loại đột biến gen IDH, TP53 và sự biểu hiện có tình trạng methyl hóa promoter gen MGMT là một yếu tố tiên lượng có lợi ở trong đáp ứng điều trị và tăng thời gian sống còn so với nhóm bệnh nhân không có những đột biến này. Trong nước Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về đánh giá kết quả điều trị u tế bào thần kinh đệm bậc thấp, bậc cao, hay cho từng loại u tế bào thần kinh đệm riêng biệt, tuy nhiên hiện nay, chỉ có một số ít nghiên cứu đánh giá về giá trị tiên lượng của các loại đột biến gen ở u tế bào thần kinh đệm nói chung và u tế bào thần kinh đệm bậc cao nói riêng.
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thơm (2019) tiến hành trên 70 người bệnh u nguyên bào thần kinh đệm sau phẫu thuật tại bệnh viện Việt Đức, sử dụng phương pháp giải trình tự gen xác định đột biến điểm và phương pháp nhân bản gen bằng đầu dò đa mồi xác định đột biến xoá đoạn gen ở các mẫu mô sau phẫu thuật của người mắc UNBTKĐ, nghiên cứu đã xác định tình trạng 7 đột biến gen TP53, EGFR, FGFR ở 70 bệnh nhân này. Kết quả cho thấy người bệnh phát hiện mang đột biến của 1 trong 3 gen FGFR, hoặc gen EGFR, hoặc gen TP53 sau phẫu thuật được điều trị xạ trị hoặc hoá chất hoặc cả hai, có thời gian sống dài hơn người bệnh mang đột biến không được điều trị, (p = 0,001). Tuy nhiên chưa tìm thấy mối liên quan giữa các gen đột biến ở người u nguyên bào thần kinh đệm [27]. Nghiên cứu của Trần Kim Tuyến (2022) về đột biến gen IDH1/2 của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành, tiến hành tại bệnh viện Chợ Rẫy trên 388 bệnh nhân, cho thấy tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 trong u sao bào lan tỏa độ II, độ III, UNBTKĐ, UTBTKĐ ít nhánh độ II, III, u hỗn hợp sao bào và UTBTKĐ ít nhánh độ II, III lần lượt là: 62,37%, 51%, 25.
Đột biến gen IDH1/2 là một trong những yếu tố có ảnh hưởng đến tiên lượng sống còn của bệnh nhân UTBTKĐ lan tỏa, bệnh nhân có đột biến IDH1/2 có 50% có sống thêm sau 48 tháng trong khi nhóm không có đột biến thời gian này là 24 tháng [28]. Kết quả nghiên cứu của các nghiên cứu trong nước phù hợp với các kết quả nghiên cứu ở trên thế giới. Tuy nhiên, hiện các nghiên cứu trên mới chỉ nghiên cứu ở một vài loại gen xuất hiện ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm, chưa có nghiên cứu nào đánh giá các loại đột biến gen điển hình và có giá trị tiên lượng ở bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm bậc cao. Phân loại u tế bào thần kinh đệm Hiện nay, việc phân loại u tế bào thần kinh đệm được phân loại theo mộ bệnh học, việc phân loại này rất có giá trị trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị, vì mặc dù cùng là u ở não xong phải sau khi đọc được tiêu bản mô bệnh học tế bào mới xác định được chắc chắn là thuộc thể bệnh nào, đồng thời mỗi loại hình tế bào tổn thương tiến triển sẽ khác nhau, mức độ nặng nhẹ của bệnh phụ thuộc vào mức độ biệt hóa của tế bào u, nếu tế bào u ít và không biệt hóa thì mức độ ác tính rất cao, và có đặc điểm xâm lấn lan tỏa sang các tổ 8 chức xung quanh, sự tăng sinh mạch máu nhiều trong u, hoại tử tổ chức… sẽ ảnh hưởng tới kết quả điều trị của thầy thuốc lâm sàng.
Tuy vậy trong thực tế lâm sàng nhiều trường hợp mô bệnh học rất khó phân biệt, do vậy WHO luôn cập nhật trong phân loại để phù hợp chẩn đoán lâm sàng với mô bệnh học, tạo điều kiện thuận lợi cho điều trị và nghiên cứu. Phân loại của WHO năm 2007 được mô tả khá chi tiết và bổ sung thêm nhiều loại hình lâm sàng, do vậy phân loại năm 2007 được sử dụng lâu nhất, so với phân loại năm 1993 và năm 2000. Nhưng phân loại năm 2007 chưa phù hợp với sự thay đổi lớn trong công cuộc đột phá về biến đổi di truyền, nhiều loại bệnh đã càng ngày càng được chứng minh có liên quan nhiều hơn đến đột biến gen, nhất là trong các khối u não, cần bổ sung về di truyền học cho nhiều thể bệnh trong phân loại của u não và thần kinh trung ương, vì vậy WHO đã cập nhật bản phân loại u não mới vào năm 2016 [29]. Năm 2016, WHO đã đưa ra bản cập nhật về phân loại u thần kinh trung ương, có sự khác biệt lớn so với các phân loại trước đây; đó là qui định cách gọi tên cho các loại khối u: bao gồm một tên mô bệnh học, sau đó là các đặc tính di truyền, với các đặc điểm di truyền sau dấu phẩy và tính từ, như: u tế bào thần kinh đệm hình sao lan tỏa, đột biến IDH… Đối với những thực thể có nhiều hơn một yếu tố di truyền, nhiều tính năng phân tử cần thiết được bao gồm trong tên: u tế bào thần kinh đệm ít nhánh, đột biến IDH và xóa 1p/19q.