CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Lịch sử nghiên cứu bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne Bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne (DMD) lần đầu tiên được mô tả vào năm 1852 bởi Edward Meryon, một bác sĩ người Anh. Ông mô tả chi tiết về một gia đình có 4 người con trai đều có biểu hiện yếu cơ nhưng không hề có bất thường về hệ thần kinh trung ương. Edward Meryon đã chỉ ra sự tổn thương tế bào cơ sau khi quan sát dưới kính hiển vi, đồng thời phát hiện bệnh lý này chỉ xuất hiện ở con trai và được di truyền từ người mẹ [14].
Một thập kỷ sau vào năm 1861, Guillaume Duchenne - một nhà thần kinh học người Pháp - đã ứng dụng dòng điện để kích thích cơ và thần kinh trong điều trị cho những người bệnh mắc loạn dưỡng cơ đầu tiên của ông. Năm 1868, ông đã mô tả sự yếu cơ tiến triển ở 13 người bệnh gọi là “liệt cơ giả phì đại”. Vì những cống hiến của ông, sau này người ta đã lấy tên ông đặt tên cho bệnh là bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne [14]. Khoảng năm 1959, lần đầu tiên creatine kinase huyết thanh được định lượng để chẩn đoán bệnh và phát hiện người lành mang gen bệnh [15],[16].
Năm 1879, Gowers thống kê 220 người bệnh và mô tả bệnh DMD với những hình ảnh lâm sàng điển hình và rất chi tiết. Trong một thời gian dài hơn 100 năm bệnh DMD chỉ được đánh giá chủ yếu ở mức độ lâm sàng và điều trị chỉ dừng ở mức độ chăm sóc, hỗ trợ người bệnh [16]. Từ năm 1975 – 1980, các khiếm khuyết cơ trong bệnh lý DMD được xác định bằng kỹ thuật hiển vi điện tử và hóa sinh [14]. Trước và sau năm 1980, các nghiên cứu chủ yếu tập trung vào chẩn đoán và đặc biệt là chẩn đoán sớm bệnh DMD khi chưa có biểu hiện lâm sàng LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 đồng thời phát hiện người mang gen bệnh DMD bằng đo hoạt độ enzym Creatin Kinase (CK) để phục vụ cho điều trị và tư vấn di truyền [17].
Năm 1981, Zatz và cộng sự đã phát hiện gen dystrophin ở vị trí Xp21. Đến giai đoạn 1984 – 1987, Hoffman và các cộng sự đã phát hiện gen dystrophin và sản phẩm protein tương ứng của gen. Từ năm 1983 – 1985, RLFPs lần đầu được sử dụng để phát hiện người lành mang gen bệnh và chẩn đoán trước sinh bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne lần đầu được thực hiện vào năm 1985 [6],[14]. Sau năm 1987, các phương pháp di truyền phân tử được phát triển mạnh ở một số nước tiên tiến nhằm phát hiện đột biến gen dystrophin, chẩn đoán trước sinh, phát hiện người lành mang gen bệnh và từ đó tư vấn di truyền cũng như chẩn đoán những trường hợp thai nhi mắc bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne [14],[18].
Năm 1993, thành phần và cấu trúc gen dystrophin đã được mô tả đầy đủ gồm 79 exon với kích thước 3200kb [14]. Năm 1989, glucocorticoid lần đầu được đưa vào điều trị bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne [19]. Đến năm 1990, liệu pháp gen điều trị bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne lần đầu tiên được tiến hành trên chuột mdx. Năm 1999, liệu pháp tế bào gốc được nghiên cứu hứa hẹn khả năng điều trị khỏi bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne.
Năm 2003, các nhà khoa hoc nghiên cứu liệu pháp gen sử dụng các chuỗi nucleotide ngắn không mã hóa trong điều trị loạn dưỡng cơ Duchenne và đến năm 2008, lần đầu tiên liệu pháp sử dụng các chuỗi nucleotide ngắn không mã hóa được áp dụng điều trị trên người bệnh DMD [20],[21],[22]. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị bệnh loạn dưỡng cơ Duchenne 1. Triệu chứng lâm sàng 1. Triệu chứng về vận động Bệnh DMD đặc trưng bởi sự yếu cơ tiến triển có xu hướng từ gần đến LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.
Trong giai đoạn đầu sau sinh trẻ thường không có triệu chứng lâm sàng, chỉ một số trường hợp có giảm trương lực cơ nhẹ. Triệu chứng yếu cơ bắt đầu xuất hiện rõ khi trẻ ở giai đoạn tập đi. Trẻ xuất hiện hay té ngã, khó khăn khi chạy hoặc leo cầu thang và mất khả năng đi lại, phụ thuộc xe lăn ở lứa tuổi 12. Cuối cùng người bệnh tử vong ở độ tuổi 20 do tình trạng yếu cơ toàn thân gây suy hô hấp và các bệnh lý tim mạch [2],[14].
Bệnh DMD được biểu hiện qua 3 giai đoạn chính: Giai đoạn 1: Những năm đầu sau sinh, người bệnh hiếm khi biểu hiện triệu chứng, chỉ một số ít trường hợp có biểu hiện giảm trương lực cơ kín đáo. Các kỹ năng vận động thô sơ như lật, ngồi và đứng thường phù hợp với lứa tuổi, một số trường hợp có thể hơi chậm. Dấu hiệu sớm nhất của yếu cơ là trẻ giữ cổ kém hơn những trẻ cùng lứa tuổi. Những triệu chứng lâm sàng rõ ràng thường bắt đầu khi trẻ 3-5 tuổi với các biểu hiện như chậm đi hoặc đi lại hay vấp ngã, điển hình là dáng đi lạch bạch do yếu các cơ mông lớn và mông nhỡ, hai chân mở rộng, đi bằng ngón chân do bàn chân bị duỗi thẳng, vẹo vào trong và quá ưỡn cột sống.
Trong giai đoạn này trẻ chưa có biểu hiện teo cơ [5],[11],[23]. Giai đoạn 2: Đây là giai đoạn toàn phát của bệnh, xuất hiện đầy đủ các triệu chứng. Tình trạng giảm vận động xuất hiện rõ. Trẻ không chạy nhảy được như trẻ bình thường, gặp khó khăn khi leo cầu thang, dễ vấp ngã.
Yếu cơ tiến triển từ gần đến xa, xuất hiện ở gốc chi nhiều hơn ngọn chi và thường gặp ở vùng thắt lưng chậu hơn là vùng vai [24]. Yếu cơ thường gặp là yếu cơ chi dưới, biểu hiện bằng dấu Gowers: khi trẻ đang ngồi xổm muốn đứng thẳng lên hoặc đang nằm muốn ngồi dậy, trẻ phải quay người sang một bên, gấp đầu gối vào mông, hai tay chống và đỡ người như tư thế như quỳ bắn, sau đó tỳ hai tay lần lượt lên cẳng chân, đầu gối và đùi và đẩy cho thân thẳng dậy [1],[16]. Dấu hiệu Gower thường xuất hiện khi trẻ 3 tuổi và biểu hiện đầy đủ khi trẻ 5 - 6 tuổi. Mặc dù dấu hiệu Gower là triệu chứng lâm sàng kinh điển của loạn dưỡng cơ Duchenne nhưng đây là triệu chứng không đặc hiệu, các LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6 bệnh loạn dưỡng cơ khác hay các rối loạn yếu cơ đầu gần cũng biểu hiện triệu chứng này [6],[23].
Tình trạng yếu các cơ ở mông làm trẻ có dáng đi lắc người, lạch bạch. Khi đứng trẻ phải dạng chân, lưng ưỡn và bụng phình ra phía trước. Dáng đi Trendelenberg hay hông lắc lư cũng xuất hiện vào thời điểm này. Chức năng của các cơ phía đầu xa thường được bảo tồn nên trẻ vẫn có thể sử dụng thìa, đũa, dùng bút hay đánh máy.
Co cứng các tổ chức phần mềm và biến dạng cột sống có thể xuất hiện do tiến triển tăng dần của yếu cơ và sự mất cân bằng giữa các cơ. Sự co cứng thường gặp ở mắt cá, đầu gối, hông và khuỷu tay [14]. Triệu chứng teo cơ nhiều nơi trên cơ thể có tính chất đối xứng cũng xuất hiện trong giai đoạn này. Cơ lưng rộng và cơ ngực lớn bị tổn thương sớm.
Tiếp theo là tổn thương teo các cơ delta, cơ tam đầu, cơ nhị đầu, cơ mông và cơ đùi trước [24]. Giả phì đại cơ bắp chân là dấu hiệu kinh điển ở giai đoạn toàn phát của bệnh. Sự tăng kích thước bắp chân do thâm nhiễm mỡ vào cơ và tăng sinh collagen. Tình trạng giả phì đại có thể gặp ở cơ cẳng tay, cơ tam đầu, cơ delta, cơ trên gai, dưới gai, cơ nhai và lưỡi [16].
Dấu hiệu Gower (nguồn: Labeled-Jones Green Book II) LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 7 Giai đoạn 3: xảy ra ở giai đoạn người bệnh 12-15 tuổi, các triệu chứng yếu cơ ngày càng nặng. Người bệnh mất khả năng vận động, hầu hết phụ thuộc xe lăn và dẫn tới cong vẹo cột sống tiến triển nhanh [14]. Thời gian duy trì khả năng đi lại thay đổi ở các người bệnh khác nhau. Một số người bệnh phải sử dụng xe lăn lúc 7 tuổi, trong khi đó một khác có thể đi lại mặc dù khó khăn đến năm 10 tuổi mà không cần có bất kỳ một can thiệp chỉnh hình nào.
Nếu sử dụng các khung nâng đỡ, vật lý trị liệu và can thiệp phẫu thuật nhỏ (kéo dài gân Achilles) thì hầu hết người bệnh DMD có thể đi lại đến năm 12 tuổi [6],[14],[23]. Việc kéo dài khả năng đi lại của người bệnh có tác dụng phòng ngừa vẹo cột sống. Giai đoạn cuối, người bệnh đại tiểu tiện không tự chủ do tổn thương cơ vòng hậu môn và cơ vòng niệu đạo. Tổn thương cơ hô hấp dẫn đến nhiễm khuẩn hô hấp, giảm dung tích phổi.
Yếu cơ vùng hầu họng dễ dẫn đến hít nhầm thức ăn vào đường hô hấp, trào ngược dịch qua mũi. Biến dạng lồng ngực làm nặng thêm tình trạng suy giảm dung tích phổi và gây chèn ép tim [14],[25]. Người bệnh thường tử vong ở độ tuổi 20-25 do suy hô hấp, suy tim xung huyết, viêm phổi hoặc do sặc và tắc nghẽn đường thở. Triệu chứng tại các cơ quan khác Chậm phát triển trí tuệ gặp ở hầu hết các trường hợp tuy nhiên ở mức độ nhẹ, chỉ khoảng 20-30% có chỉ số IQ < 70.
Phần lớn người bệnh vẫn có thể đi học bình thường [6]. Bệnh lý tim mạch bao gồm nhịp tim nhanh, suy tim quan sát thấy ở 50% - 80% các trường hợp [24]. Bệnh cơ tim thường xuất hiện trong bệnh lý DMD, tuy nhiên mức độ của bệnh có thể không thương đồng với mức độ yếu cơ. Một số trường hợp người bệnh tử vong sớm do bệnh lý cơ tim trầm trọng LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 8 trong khi vẫn còn có khả năng đi lại.
Ngược lại, một số trường hợp ở giai đoạn muộn của bệnh, chức năng tim vẫn tốt [14]. Người bệnh có thể xuất hiện thoái hóa, xơ hóa cơ nhưng không có tình trạng đau cơ và chuột rút và hiếm khi có vôi hóa cơ [14]. Xét nghiệm cận lâm sàng 1. Nồng độ Creatine Kinase (CK) Creatine Kinase (CK) là enzym xúc tác cho phản ứng tạo năng lượng cho quá trình co, duỗi cơ và quá trình chuyển hóa chất trong tế bào cơ.
CK Creatine + ATP phosphocreatine + ADP Phosphocreatine là dạng dự trữ năng lượng cho hoạt động cơ. Ba isoenzym của CK là CK-MM, CK-MB và CK-BB. CK-MM chiếm 95% CK toàn phần, tập trung chủ yếu ở mô cơ vân. CK-MB chiếm 5% và tập trung chủ yếu ở mô cơ tim.
CK-BB chiếm tỷ lệ không đáng kể và chủ yếu tập trung ở tổ chức não.