Chương 1. Tổng quan về kháng sinh vancomycin 1. Cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa Vancomycin là kháng sinh glycopeptid nhân 3 vòng phổ hẹp [2], bao gồm bảy chuỗi peptid tạo thành cấu trúc ba vòng và đính kèm với disaccharide bao gồm vancosamine và glucose. Vancomycin có cấu trúc tinh thể, dạng dimer không đối xứng [73] và phân tử lượng là 1485 dalton [70].
Ở điều kiện bình thường, bột vancomycin có màu trắng hoặc gần như trắng, tan tốt trong nước, khó tan trong ethanol 96%. Dung dịch 5% pha trong nước có độ pH từ 2. Cấu trúc hóa học của vancomycin [73] Trong các chế phẩm, Vancomycin được sử dụng ở dạng muối hydroclorid [2] 1. Dược động học Hấp thu Vancomycin hấp thu rất ít qua đường tiêu hóa, do đó đường dùng chủ yếu của thuốc là đường tiêm truyền tĩnh mạch; dạng dùng qua đường uống chỉ được sử dụng trong điều trị viêm đại tràng giả mạc do C.
difficile, trong khi đường tiêm bắp gây đau [26]. Ở những người có chức năng thận bình thường, khi truyền tĩnh mạch 1g vancomycin (15 mg/kg) trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương khoảng 63 𝜇g/ml, đạt được ngay sau khi truyền xong. Nồng độ thuốc trong huyết 2 tương lần lượt là khoảng 23 𝜇g/L và 8 𝜇g/L tại thời điểm một giờ và 11 giờ sau khi truyền [2,36,39]. Phân bố Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc được phân bố rộng rãi trong các tổ chức và các dịch của cơ thể.
Thuốc đạt được nồng độ ức chế vi khuẩn trong dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch cổ trướng, hoạt dịch. Vancomycin phân bố một lượng nhỏ vào mật và hầu như không thấm vào dịch não tủy (ngoại trừ trường hợp viêm màng não) [2,36]. Tỉ lệ liên kết protein huyết tương của thuốc là khoảng 30 – 60% – chủ yếu liên kết với albumin và IgA [56]; có thể thấp hơn (khoảng 19 – 29%) ở người bị giảm albumin máu (bao gồm: bệnh nhân bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối). Thể tích phân bố của vancomycin vào khoảng 0,4 – 1,0 L/kg hay 60 L/ 1,73 m2 diện tích bề mặt cơ thể.
Thuốc qua được nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn [2,36]. Chuyển hóa Vancomycin chuyển hóa rất ít và hầu như không chuyển hóa, chỉ khoảng 5% liều thuốc được chuyển hóa [26]. Thải trừ Vancomycin thải trừ chủ yếu qua thận. Trong vòng 24 giờ đầu sau khi tiêm, khoảng 75 – 90% liều dùng được thải trừ dưới dạng chất có hoạt tính sinh học qua quá trình lọc cầu thận, và một lượng nhỏ (dưới 5% liều dùng) được thải trừ qua mật.
Vancomycin có độ thanh thải trung bình qua thận khoảng 0,048 L/ kg/ h; quá trình bài tiết diễn ra chậm hơn ở người bị suy giảm chức năng thận [39]. Thời gian bán thải của vancomycin là 4 – 6 giờ đối với người trưởng thành, và 2,2 – 3 giờ ở trẻ em. Đối với bệnh nhân suy thận, thời gian bán thải của vancomycin dài hơn, có thể lên đến 7 ngày [26,36,39]. Dược lực học Phổ tác dụng Vancomycin có khả năng diệt khuẩn đối với hầu hết các vi khuẩn gram dương hiếu khí và kị khí, bao gồm: tụ cầu (đặc biệt là Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, kể cả các chủng kháng methicilin), phế cầu, liên cầu (Streptococcus pyogenes và một số liên cầu khuẩn nhóm B), Actinomyces spp., 3 Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., một số Lactobacilli, Listeria, Clostridium difficile và hầu hết các chủng clostridia [2].
Vancomycin chỉ có tác dụng kìm khuẩn ở nồng độ thường với một số vi khuẩn gram dương khác (bao gồm các Viridans streptococci và enterococci như Enterococcus faecalis [1]), và không có tác dụng kháng sinh với các vi khuẩn Gram âm, Mycobacteria và nấm [2,36,39,48]. Vancomycin có tác dụng hiệp đồng khi kết hợp với aminoglycosid để điều trị nhiễm khuẩn do Staphylococcus aureus, Streptococcus bovis, enterococci, và các liên cầu nhóm viridans [2,39]. Vancomycin có tác dụng hiệp đồng chống lại Staphylococcus epidermidis nếu phối hợp với rifampicin hoặc Staphylococcus epidermidis kháng oxacillin khi phối hợp với cephalosporin. Thuốc cũng có tác dụng hiệp đồng một phần với một số chủng Staphylococcus aureus khi phối hợp với rifampicin [36].
Trên lâm sàng, vancomycin hiện đang được sử dụng như một lựa chọn đầu tay trong điều trị nhiễm khuẩn bởi tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA); và cũng là lựa chọn điều trị hàng đầu cho các bệnh nhiễm trùng do E. difficile và Arcanobacterium spp. Cơ chế tác dụng Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn bằng cách tạo liên kết với nhóm carboxyl ở các tiểu đơn vị peptid chứa D-alanyl-D-alanin tự do, làm cản trở sự liên kết chéo của các chuỗi peptid này trong thành tế bào peptidoglycan đang phát triển, từ đó ức chế peptidoglycan polymerase và phản ứng tạo thành chuỗi transpeptid [36,39]. Phân tử vancomycin có thể dimer hóa và gắn các nhóm chức lipid vào thành tế bào, giúp tăng khả năng gắn vào đích D-alanyl-D-alanin và tăng hoạt lực của kháng sinh.
Do kích cỡ phân tử lớn, vancomycin không có khả năng xâm nhập lớp màng ngoài của vi khuẩn gram âm [48]. Ngoài ra, vancomycin còn làm suy yếu tính thấm của màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn [36,39,48]. Do khác vị trí tác dụng nên mặc dù cơ chế tương tự nhau, tình trạng kháng chéo của vi khuẩn đối với vancomycin và các kháng sinh beta-lactam không xảy ra [2]. Cơ chế tác dụng của vancomycin trên vách tế bào vi khuẩn [48] 1.
Cơ chế và dịch tễ đề kháng vancomycin của vi khuẩn Cầu khuẩn đường ruột kháng vancomycin Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE) được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1988 ở châu Âu và cho tới nay đã phát triển và lây lan tại nhiều nơi trên thế giới [31]. Vào năm 2013, Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ CDC đã phân loại Enterococcus kháng vancomycin là “mối đe dọa nghiêm trọng” [51], cho thấy sự cần thiết của việc tăng cường giám sát và phòng ngừa tại các cơ sở y tế; đặc biệt khi VRE có nhiều yếu tố nguy cơ để xâm nhập và gây nhiễm trùng người bệnh: thời gian nằm viện dài, bệnh nặng, nhỏ tuổi, suy giảm miễn dịch, hoặc từng sử dụng một liệu pháp kháng sinh trước đó [51,68]. Hai loại kháng vancomycin của cầu khuẩn ruột bao gồm: kháng vancomycin nội tại và kháng vancomycin mắc phải. Nguyên nhân chính dẫn đến sự đề kháng của cầu khuẩn ruột với vancomycin được cho rằng do sự lạm dụng sử dụng vancomycin đường uống, khiến nồng độ vancomycin trong đường tiêu hóa tăng cao đáng kể, tạo sự thuận lợi cho cầu khuẩn ruột và các vi sinh vật kháng glycopeptid tự nhiên [69].
Sự đề kháng vancomycin ở các cầu khuẩn ruột là do các đơn vị tiền chất peptide có sự thay đổi phần D-alanyl-D-alanin thành D-alanyl-D-lactate hoặc D-alanyl-D-serine liên kết kém với vancomycin đến 1000 lần. Những biến đổi này được truyền dưới dạng gen Van, khiến cho vancomycin không có khả năng ức chế các phản ứng polymerase và transpeptid hóa [36,48,69]. Cho đến nay, đã có ít nhất tám loại kháng glycopeptide mắc phải được báo cáo trên cơ sở các tiêu chí kiểu hình và kiểu gen (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM, VanN), và một loại kháng glycopeptide nội tại (VanC) [16], trong đó kiểu gen vanA gây tình trạng kháng tiếp 5 nhận được với teicoplanin và vancomycin trên các vi khuẩn E. Các chủng chứa VanA có khả năng kháng vancomycin với nồng độ cao (MIC ⩾ 64 µ /mL).
Các chủng chứa VanB kháng vancomycin với nồng độ thấp hơn (MIC từ 4 đến > 1024 µg / mL). VanC – chủng loại kháng vancomycin nội tại duy nhất cho đến nay – được tìm thấy trong E.gallinarum, đề kháng mức độ thấp đối với vancomycin (MIC, 4 – 32 µg / mL). VanD chỉ được tìm thấy trong một số ít chủng được phân lập. Tương tự VanA, VanB và VanD, VanE và VanG cũng đề kháng mức độ thấp với vancomycin với MIC lần lượt là 16 µg/mL và 12 – 16 µg/mL) [48,50].
VRE đã và đang trở thành một thách thức trong điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn. Sự lây nhiễm VRE qua đường tiêu hóa thường phổ biến hơn đối với những bệnh nhân điều trị nội trú lâu ngày, cũng như xảy ra thường xuyên hơn tại các khoa có nguy cơ cao, điển hình tại khoa hồi sức tích cực (ICU), khoa ung thư và khoa phẫu thuật ổ bụng [70]. Tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin Trong vòng 20 năm trở lại đây, các nhà khoa học đã phát hiện và phân lập được một số chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm hoặc đề kháng với vancomycin [70]. Dựa trên dữ liệu về điểm gãy (breakpoint) về nồng độ kìm khuẩn tối thiểu (MIC) của vancomycin, Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) đưa ra phân loại các chủng tụ cầu vàng trên cơ sở tính nhạy cảm bao gồm: - Tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin (VSSA), MIC ≤ 2µg/mL.
- Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin (VISA), MIC = 4 – 8 µg/mL. - Tụ cầu vàng kháng vancomycin (VRSA), MIC ≥ 16 µg/mL [31]. Theo một nghiên cứu của Longzhu Cui và các cộng sự vào năm 2006, VISA kháng lại vancomycin bằng một cơ chế mới khác với bất kỳ cơ chế kháng thuốc nào đã được biết tới trước đây. Các chủng VISA có thành tế bào dày hơn bình thường, qua đó ngăn chặn không cho vancomycin tiếp cận vào tế bào chất, giúp bảo vệ quá trình sinh tổng hợp peptidoglycan đang diễn ra trong màng tế bào, cho phép tế bào tiếp tục sản xuất peptidoglycan [33].
Cũng trong khoảng thời gian này, một nghiên cứu khác của P. Appenbaum và cộng sự cho thấy sự đề kháng vancomycin ở các chủng VISA xảy ra do sự tăng tổng hợp peptidoglycan, làm tăng dư lượng D-alanyl- 6 D-alanin; chúng liên kết với các vancomycin, làm cô lập các phân tử thuốc, hơn nữa sự liên kết này còn cản trở sự tiếp cận của phân tử thuốc mới một cách hiệu quả [18]. Các chủng VISA có liên quan tới sự tồn tại của một kiểu hình dị hợp tử, trong đó một tỉ lệ nhỏ tế bào trong quần thể (1: 105 – 106) sinh trưởng trong điều kiện môi trường nồng độ vancomycin cao hơn 4 𝜇g/mL [48]. Các chủng kháng vancomycin ở mức độ cao (VRSA) được có rằng có chứa plasmid liên hợp, trong đó transposon chứa vanA chuyển gen kháng vancomycin từ E.
faecalis sang MRSA [48]. Theo Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC), tại Hoa Kỳ, tính đến tháng 5 năm 2015, trong số 14 trường hợp nhiễm VRSA được báo cáo, tất cả các mẫu đều chứa gen kháng vancomycin vanA và operon, thường được tìm thấy ở cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (VRE) [32]. Chủng VISA lần đầu tiên được phân lập và công bố vào năm 1997 tại Nhật Bản [45].