mở đầu trong quá trình tổng hợp protein, có thể làm giảm độ dài của chuỗi peptid đã phát triển và giảm tốc độ phản ứng kéo dài dịch mã. Linezolid đã được phê duyệt để điều trị nhiễm khuẩn do Enterococcus faecium kháng vancomycin, HAP do Staphylococcus aureus, SSTIs phức tạp, SSTIs không biến chứng do Staphylococcus aureus hoặc Streptococcus pyogenes nhạy cảm với methicillin gây ra và CAP do Streptococcus pneumoniae gây ra. Phân tích cấu trúc có độ phân giải cao của linezolid đã chứng minh rằng nó liên kết với khe hở sâu của tiểu đơn vị 50S ribosom được bao quanh bởi các nucleotid 23S rRNA. Đột biến của 23S rRNA được chứng minh là một cơ chế kháng linezolid.
Bên cạnh đó, đột biến ở các vùng cụ thể của protein ribosom uL3 và uL4 ngày càng liên quan đến tình trạng kháng linezolid. Tuy nhiên, những protein này nằm cách xa thuốc liên kết. Staphylococcus aureus kháng methicillin và VRE được coi là vi khuẩn Gram (+) phổ biến nhất được tìm thấy trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt – Intensive Care Unit (ICU) và linezolid thường được sử dụng để điều trị cho BN ICU bị nhiễm khuẩn. Thuốc có hoạt tính in vitro và in vivo chống lại các vi sinh vật đã đề cập ở trên và được coi là một loại kháng sinh hữu ích để điều trị nhiễm khuẩn trong ICU11.
Cấu trúc hóa học của linezolid 2. Cơ chế tác động Oxazolidinon ức chế tổng hợp protein bằng cách gắn vào vị trí P của tiểu đơn vị 50S của ribosom và ngăn chặn sự hình thành phức hợp ribosom-fMet-tRNA để bắt đầu quá trình tổng hợp protein. Cơ chế hoạt động khác với tất cả các chất ức chế tổng hợp protein hiện có vì sự ức chế xảy ra ở giai đoạn rất sớm và liên quan đến sự gắn kết N-formylmethionyl-tRNA (tRNAfMet) vào ribosom. Sự cạnh tranh với chloramphenicol và lincomycin để gắn kết tiểu đơn vị 50S chỉ ra rằng oxazolidinon có các vị trí liên kết chặt chẽ, mặc dù chúng không ức chế peptidyl transferase.
Chúng liên kết với tiểu đơn vị 50S ribosom của vi khuẩn, ở phần 23S, mà không tương tác với tiểu đơn vị 30S. Cụ thể, hoạt động chính của oxazolidinon là liên kết tại vị trí A của tiểu đơn vị 50S tại PTC của ribosom với hậu quả là ức chế phức hợp khởi đầu và chuyển vị peptidyl-tRNA từ vị trí A đến vị trí P6. Cụ thể, linezolid liên kết với một túi được hình thành bởi tám gốc RNA, một trong số đó (U2585Ec) được ổn định ở một cấu trúc riêng biệt, không có tác dụng đối với sự hình thành liên kết peptid. Bằng cách này, linezolid ảnh hưởng đến sự liên kết 5 và/hoặc định vị của tRNA khởi đầu và ngăn cản sự gắn kết của tRNA tại vị trí A, do đó làm ngừng quá trình dịch mã6.
Cơ chế tác động của linezolid 2. Đề kháng linezolid Do cơ chế hoạt động độc đáo, về nguyên tắc chúng có khả năng bị kháng thuốc thấp. Tuy nhiên, do sự lan rộng trên toàn thế giới của các gen đề kháng (ví dụ: cfr, optrA và poxtA), cho đến nay ba cơ chế kháng oxazolidinon khác nhau đã được xác nhận: đột biến điểm G2576U trong miền V của gen 23S rRNA (đa hình nucleotid đơn); thu nhận gen methyltransferase của ribosom được chỉ định là “gen cfr”; và đột biến ở gen rplD và rplC mã hóa các protein 50S của ribosom L4 và L3, tương ứng12,13. Tỷ lệ kháng linezolid thấp14,15.
Kháng linezolid xảy ra ở < 1% các chủng Staphylococcus aureus. Tụ cầu vàng âm tính với coagulase – Coagulase negative Staphylococci (CoNS) và Enterococci từ Hoa Kỳ từ năm 2002-200916. Đề kháng linezolid ở các chủng phân lập lâm sàng lần đầu tiên được báo cáo 6 ở Enterococcus faecium17,18 và Staphylococcus aureus19 và kể từ đó đã được báo cáo là Enterococcus faecalis và Streptococci viridans. Sự đề kháng xảy ra thường xuyên nhất do đột biến điểm ở vị trí đích của thuốc 23S rRNA20.
Các đột biến của 23S đã được báo cáo ở Staphylococcus aureus kháng thuốc, CoNS,21 và Enterococci18. Loại đột biến này thường xuyên nhất là G2576U22,23. Tình trạng kháng thuốc thường phát triển sau khi điều trị kéo dài với linezolid do nhiễm khuẩn nghiêm trọng24, mặc dù đã ghi nhận trường hợp mắc bệnh viện của cả Enterococci kháng và CoNS25, bao gồm cả các trường hợp ở BN không được điều trị trước với linezolid. Sự đề kháng phát triển chậm, bởi vì gần như tất cả các vi khuẩn đều sở hữu nhiều bản sao của gen 23S rRNA26.
Người ta đã đề xuất rằng sự kết hợp với tác nhân kháng khuẩn thứ hai, đặc biệt là rifampicin hoặc axit fusidic, có thể làm chậm sự xuất hiện của kháng linezolid ở Staphylococcus aureus27. Gần đây hơn, kháng linezolid đã được xác định do có được gen kháng tự nhiên, cfr (kháng chloramphenicol-florfenicol). Sản phẩm của gen cfr là methyltransferase xúc tác quá trình metyl hóa A2503 trong gen 23S rRNA của tiểu đơn vị lớn 50S ribosom, tạo ra khả năng kháng chloramphenicol, florfenicol và clindamycin28. Mẫu MRSA kháng linezolid được phân lập trên lâm sàng đầu tiên được báo cáo vào năm 200729.
Kháng linezolid vẫn còn tương đối thấp ở các vi khuẩn nhạy cảm bình thường, mặc dù một số địa điểm báo cáo tần suất gia tăng ở Enterococci, bao gồm cả các trường hợp chuyển bệnh viện. Mặc dù dữ liệu còn hạn chế, tedizolid có thể hoạt động chống lại một số chủng phân lập kháng linezolid30.3 Cơ chế đề kháng của linezolid 2. ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC 2. Dược động học Hồ sơ dược động học của linezolid uống và truyền tĩnh mạch đã được thiết lập trong tình nguyện viên.
Như liều lượng của linezolid được sử dụng trong các nghiên cứu dược động học khác. Dữ liệu chuẩn hóa liều lượng này được trình bày trong bảng 2. Dược động học của linezolid uống và truyền tĩnh mạch Viên 600 mg Truyền tĩnh mạch 600 mg Thông số Liều duy nhất q12 giờ Liều duy nhất q12 giờ Cmax (mg/L) 12,7 21,2 12,9 15,1 Cmin (mg/L) 6,2 tmax (h) 1,3 1,0 0,5 0,5 AUC (mg/L.h) 91,4 138,0 80,2 89,7 t1/2 (h) 4,3 5,4 4,4 4,8 CL (L/h) 7,6 4,8 8,28 7,4 Linezolid được hấp thu nhanh qua đường uống, với sinh khả dụng gần như 100%, do đó liều uống và truyền tĩnh mạch là tương đương nhau và không cần điều chỉnh liều khi chuyển đổi giữa hai đường dùng. Nồng độ đỉnh (Cmax) đạt được sau 1–2 giờ sau khi uống30,31.
Dùng linezolid với thức ăn giàu chất béo sẽ làm giảm Cmax khoảng 20% và kéo dài thời gian để đạt Cmax khoảng 1–2 giờ30 nhưng sẽ không ảnh hưởng đến vùng dưới đường cong nồng độ - thời gian trong huyết thanh (AUC)32. Sự hấp thu đường uống của linezolid không bị ảnh hưởng bởi việc dùng đồng thời với các thuốc kháng acid33. Một nghiên cứu gần đây trên tám BN xơ hóa nang người lớn cho thấy sinh khả dụng giảm xuống còn khoảng 85% ở nhóm BN này, có thể do thiếu hụt enzym tuyến tụy33. Dược động học của linezolid phần lớn là tuyến tính, với Cmax và AUC tỷ lệ thuận với liều trên phạm vi liều điều trị; có một chút không tuyến tính ở các dải liều cao, nơi có sự giảm độ thanh thải được quan sát thấy.
Các thông số dược động học/dược lực học dự đoán nhiều nhất về hiệu quả của linezolid là thời gian trên MIC (T > MIC) và tỷ lệ giữa AUC với MIC (AUC/MIC)32. Nồng độ trong huyết thanh cao hơn MIC90 đối với các mầm bệnh nhạy cảm trong hầu hết khoảng thời gian dùng thuốc khi dùng thuốc 12 giờ một lần31. Tuy nhiên, nồng độ linezolid đã được phát hiện là có thể thay đổi23,34 và có thể là dưới mức tối ưu trong một số quần thể BN35. Nồng độ linezolid trong huyết tương ở BN cao tuổi, BN 9 suy gan nhẹ đến trung bình hoặc suy thận nhẹ đến nặng tương tự như nồng độ đạt được ở người tình nguyện trẻ hoặc khỏe mạnh32,36.
Linezolid có khoảng 31% liên kết với protein không phụ thuộc vào nồng độ37. Thể tích phân bố xấp xỉ 40-50 L, tức là xấp xỉ tổng hàm lượng nước trong cơ thể34. Thời gian bán hủy trong huyết tương nằm trong khoảng từ 3,4-7,4 giờ. Hợp chất được chuyển hóa thành các chất chuyển hóa không hoạt động bao gồm hydroxyethyl glycine và axit aminoethoxyacetic38.
Tốc độ thanh thải là 80 ± 29 mL/phút thông qua cả cơ chế ngoài thận và thận, và quá trình tái hấp thu ở ống thận có thể diễn ra. Một phần liều dùng được bài tiết dưới dạng không thay đổi trong nước tiểu34. Dược động học của linezolid ở các nhóm BN khác nhau với liều lượng không giống nhau đã được nghiên cứu chi tiết. Nồng độ linezolid trong huyết tương ở BN cao tuổi và BN bị tổn thương gan từ nhẹ đến trung bình hoặc suy thận từ nhẹ đến mãn tính tương tự như nồng độ thu được ở những người tình nguyện khỏe mạnh hoặc trẻ tuổi.
Đã có báo cáo rằng việc điều chỉnh liều là không cần thiết khi phụ nữ có nồng độ cao hơn so với nam giới. BN bị suy thận nặng cần chạy thận nhân tạo được báo cáo là có phơi nhiễm với các chất chuyển hóa của thuốc cao gấp 7-8 lần so với BN có chức năng thận bình thường. Do đó, khuyến nghị nên được đánh giá cẩn thận. Độ thanh thải của linezolid được chứng minh là cao hơn ở trẻ em so với người lớn38.
Dược lực học Linezolid chủ yếu kìm khuẩn in vitro chống lại tụ cầu và cầu khuẩn ở nồng độ gấp 2-10 lần MIC34,39 và ở nồng độ cao hơn40. Một số tác động diệt khuẩn đã được báo cáo đối với linezolid chống lại Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes41. Hoạt tính diệt khuẩn cũng đã được báo cáo trên mô hình thỏ bị viêm nội tâm mạc do Staphylococcus aureus khi linezolid được truyền liên tục thay vì dùng liều ngắt quãng. Linezolid có tác dụng sau kháng sinh ngắn đối với Staphylococcus aureus, Enterococci và Streptococcus pneumonia42.
Hoạt tính diệt khuẩn cao đối với liên cầu và kìm khuẩn đối với cầu khuẩn Gram (+) như Enterococci. Thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương duy trì trên nồng độ ức chế tối thiểu (% T > MIC) và AUC trên 10 nồng độ ức chế tối thiểu (AUC/MIC) là các chỉ số (dược động học/dược lực học) tương quan tốt nhất với hiệu quả của linezolid31,43,44. Trong mô hình nhiễm khuẩn ở đùi chuột, tỷ lệ AUC/MIC là chỉ số dược động học/dược lực học quan trọng nhất của linezolid chống lại các chủng Staphylococcus aureus và Streptococcus pneumoniae. Tuy nhiên, % T > MIC cũng là một chỉ số quan trọng cần xem xét đặc biệt đối với tụ cầu44.
Phân tích dược lực học từ một chương trình sử dụng nhân đạo đã cho thấy mối quan hệ tuyến tính giữa % T > MIC và AUC/MIC ở các giá trị AUC/MIC nhỏ hơn 120. Ngoài giá trị này, mối tương quan giữa hai chỉ số dược động học/dược lực học này không còn tồn tại.