Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu
Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ hiện đại, việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất dị vòng đóng vai trò trung tâm trong phát triển dược phẩm và vật liệu chức năng. Nhân benzimidazole là một trong những hệ dị vòng được quan tâm hàng đầu do cấu trúc ngưng tụ đặc biệt giữa vòng benzene và vòng imidazole, mang lại nhiều hoạt tính sinh học giá trị. Các dẫn xuất chứa khung benzimidazole đã được chứng minh có khả năng kháng khuẩn, giảm đau, diệt giun sán, hạ huyết áp, chống viêm nhiễm, chống lở loét và ức chế virus HIV. Trong đó, 2-mercaptobenzimidazole là dẫn xuất quan trọng, sở hữu nhóm chức thiole (-SH) ở vị trí C-2, mang lại nhiều hoạt tính quý như kháng khuẩn, kháng histamine và giảm đau.
Song song đó, nhóm chức amide (-CONH-) là một dược lực đoàn (pharmacophore) phổ biến trong nhiều loại thuốc kháng sinh, kháng nấm, an thần, chống trầm cảm và hạ sốt. Việc kết hợp khung dị vòng 2-mercaptobenzimidazole với các gốc amide thế được định hướng nhằm tạo ra các phân tử lai hóa mới mang tiềm năng hoạt tính sinh học cao hơn. Từ cơ sở đó, tác giả Phạm Xuân Phú đã thực hiện khóa luận tốt nghiệp với đề tài: "Tổng hợp một số amide chứa dị vòng 2-mercaptobenzimidazole".
Nhiệm vụ và mục tiêu nghiên cứu của đề tài được xác định cụ thể qua 4 bước:
- Từ chất đầu o-phenylenediamine, tiến hành phản ứng khép vòng benzimidazole với carbon disulfide ($CS_2$) và potassium hydroxide ($KOH$) để tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole.
- Cho hợp chất 2-mercaptobenzimidazole phản ứng với các dẫn xuất chloroacetamide thế khác nhau để tổng hợp một dãy các amide chứa dị vòng 2-mercaptobenzimidazole.
- Nghiên cứu tính chất vật lý và xác định cấu trúc hóa học của các hợp chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ nóng chảy, quang phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1H\text{-NMR}$).
- Tiến hành thăm dò sơ bộ hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm) của các amide vừa tổng hợp.
Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:
- Đối tượng nghiên cứu: Phản ứng khép vòng tạo 2-mercaptobenzimidazole và phản ứng alkyl hóa nguyên tử lưu huỳnh để tạo 4 dẫn xuất amide gồm: 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide, 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide, 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide và 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide.
- Phạm vi không gian và thời gian: Nghiên cứu thực nghiệm tổng hợp và phân tích nhiệt độ nóng chảy, phổ IR được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ - Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP.HCM. Phổ $^1H\text{-NMR}$ được đo tại Viện Hóa học (Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội) hoặc Trường Đại học Khoa học Tự nhiên (ĐHQG TP.HCM). Thử nghiệm hoạt tính sinh học được thực hiện tại Phòng thử hoạt tính sinh học - Viện Hóa học (Hà Nội). Toàn văn khóa luận được hoàn thành vào tháng 5 năm 2012.
Cơ sở lý thuyết và phương pháp
Khóa luận dựa trên nền tảng lý thuyết hóa học dị vòng, lý thuyết phản ứng hữu cơ và các phương pháp phân tích phổ học cấu trúc:
- Lý thuyết dị vòng và cân bằng tautomer: Cấu trúc nhân benzimidazole có liên kết hydro liên phân tử bền vững qua nhóm N-H. Hợp chất 2-mercaptobenzimidazole tồn tại trạng thái cân bằng tautomer hóa giữa dạng thiole (nhóm -SH tại C-2 và N-H trên vòng) và dạng thione (liên kết đôi C=S và hai nhóm N-H).
- Cơ chế phản ứng cộng ái nhân ($A_N$): Phản ứng đóng vòng giữa o-phenylenediamine và carbon disulfide diễn ra qua cơ chế cộng ái nhân của đôi điện tử tự do trên hai nhóm amino vào carbon mang liên kết C=S, tạo muối trung gian kali (2-aminophenyl)carbamodithioate trước khi tách $KHS$ để đóng vòng dị vòng năm cạnh.
- Cơ chế thế ái nhân lưỡng phân tử ($S_N2$): Phản ứng giữa 2-mercaptobenzimidazole và các dẫn xuất chloroacetamide xảy ra theo cơ chế $S_N2$. Trong môi trường kiềm yếu ($K_2CO_3$), nguyên tử lưu huỳnh bị khử proton tạo thành anion thiolate có tính nucleophile mạnh, tấn công vào carbon mang halogen mang điện tích dương một phần ($\delta+$) trên dẫn xuất chloroacetamide, giải phóng ion chloride ($Cl^-$).
Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm bao gồm:
- Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Sử dụng kỹ thuật đun hồi lưu nhiệt độ kiểm soát, khuấy từ liên tục; kỹ thuật chiết tách, loại tạp màu bằng than hoạt tính và tinh chế sản phẩm rắn bằng phương pháp kết tinh lại trong dung môi chọn lọc (nước cất, ethanol).
- Phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy: Xác định độ tinh khiết và hằng số vật lý của các sản phẩm rắn trên máy đo điểm nóng chảy SMP3.
- Phương pháp quang phổ hồng ngoại (FTIR): Ghi phổ trên máy Shimadzu FTIR 8400S bằng kỹ thuật ép viên nén với $KBr$, quét dải số sóng từ $4000\text{ cm}^{-1}$ đến $400\text{ cm}^{-1}$ để xác định các nhóm chức dao động đặc trưng ($N\text{-}H, S\text{-}H, C\text{=}O, C\text{=}S, C\text{-}N$).
- Phương pháp quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1H\text{-NMR}$): Đo trên máy Bruker Avance 500MHz với dung môi deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-$d_6$), phân tích độ dịch chuyển hóa học ($\delta$, ppm), độ bội tín hiệu (singlet, doublet, triplet, multiplet) và hằng số tương tác spin-spin ($J$, Hz) để xác định chính xác vị trí liên kết và số lượng proton.
- Phương pháp thăm dò hoạt tính sinh học: Đánh giá khả năng ức chế vi sinh vật kiểm định (vi khuẩn, vi nấm) tại cơ sở chuyên môn.
Nội dung chính theo từng chương
Chương I: Tổng quan
Chương I hệ thống hóa toàn diện các công trình nghiên cứu trong và ngoài nước về dị vòng benzimidazole:
- Lịch sử và danh pháp: Dị vòng benzimidazole lần đầu tiên được Hoebrecker tổng hợp vào năm 1872 qua phản ứng khử 2-nitro-4-methylacetanilide bằng thiếc trong môi trường acid; Ladenburg tổng hợp năm 1875 qua ngưng tụ 3,4-diaminotoluene với acetic acid. Sự hiện diện của 5,6-dimethylbenzimidazole trong cấu trúc vitamin $B_{12}$ đã khẳng định tầm quan trọng sinh học của hệ dị vòng này.
- Hiện tượng tautomer: Trình bày sự dịch chuyển proton giữa hai nguyên tử nitơ ở vị trí 1 và 3, dẫn đến sự đồng nhất cấu trúc giữa các đồng phân vị trí (như 5-methylbenzimidazole và 6-methylbenzimidazole).
- Các phương pháp tổng hợp benzimidazole: Phân tích phản ứng của o-phenylenediamine với monoacid (formic acid cho hiệu suất 83–85%, acetic acid đạt 68%), diacid (tạo bisbenzimidazole), acid anhydride, dẫn xuất nitrile (cyanogen bromide tạo 2-aminobenzimidazole) và aldehyde với tác nhân oxy hóa đồng(II) acetate.
- Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole: Phân tích 4 con đường chính đi từ o-phenylenediamine phản ứng với $CS_2$, thiocarbamide, thiophosgene ($CSCl_2$, hiệu suất 78%) hoặc từ dẫn xuất hydrazine với $CS_2$.
- Tính chất lý - hóa học: Điểm nóng chảy của các dẫn xuất benzimidazole thường rất cao do tạo liên kết hydro liên phân tử mạnh $N\text{-}H\cdots N$ (ví dụ: benzimidazole $170^\circ\text{C}$, 2-phenylbenzimidazole $294^\circ\text{C}$, 2(3H)-benzimidazolone $308^\circ\text{C}$, 2(3H)-benzimidazolethione $293^\circ\text{C}$). Tính chất hóa học bao gồm phản ứng của nguyên tử nitơ (alkyl hóa, acyl hóa, phản ứng Mannich với formaldehyde và piperidine cho hiệu suất 97%) và phản ứng của nhóm thiole (S-alkyl hóa với chloroacetic acid, dimethyl sulfate, oxy hóa tạo sulfonic acid hoặc disulfide).
- Hoạt tính sinh học và ứng dụng: Tác dụng hạ sốt của các dẫn xuất phenoxymethyl, tác dụng kháng sốt rét tương tự cấu trúc Paludrine, khả năng chống bướu cổ, giảm trương lực cơ, ức chế nấm men; ứng dụng trong công nghiệp dệt nhuộm (chất làm mềm, thuốc nhuộm huỳnh quang), nhiếp ảnh (tăng độ tương phản) và chống oxy hóa cao su.
Chương II: Thực nghiệm
Chương II mô tả chi tiết quy trình hóa chất, dụng cụ và các bước tiến hành thực nghiệm:
- Quy trình tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole (A2): Cho 10,8 g (0,1 mol) o-phenylenediamine (A1), 10,67 g $CS_2$, 7,65 g $KOH$, 100 ml ethanol 96% và 15 ml nước cất vào bình cầu 500 ml. Đun hồi lưu trong 3 giờ (dung dịch chuyển sang màu vàng nâu). Tẩy màu bằng 1,0–1,5 g than hoạt tính trong 10 phút, lọc nóng. Đun dịch lọc đến 60–70°C, thêm 100 ml nước ấm, acid hóa từ từ bằng acetic acid loãng. Đặt hỗn hợp trong tủ lạnh 3 giờ để kết tủa hoàn toàn. Lọc, sấy ở 40°C và kết tinh lại trong nước nóng. Thu được tinh thể hình kim màu trắng, hiệu suất đạt 53% (tài liệu: 73%), điểm nóng chảy 301–305°C (tài liệu: 303–304°C).
- Quy trình tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3): Cho 1,5 g (0,01 mol) A2, 1,38 g $K_2CO_3$, 15 ml acetone và 1,7 g 2-chloro-N-phenylacetamide vào bình cầu 100 ml. Khuấy liên tục và đun hồi lưu 3 giờ ở nhiệt độ máy khuấy 150°C. Để nguội, lọc bỏ muối vô cơ không tan, đổ dịch phản ứng vào cốc nước lạnh và khuấy đều để kết tủa. Lọc lấy chất rắn, sấy khô và kết tinh lại trong ethanol. Thu được bột màu trắng, hiệu suất 43,5%, điểm nóng chảy 198–200°C.
- Quy trình tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4): Tiến hành tương tự quy trình của A3 với 1,5 g A2, 1,38 g $K_2CO_3$, 15 ml acetone và 2,15 g 2-chloro-N-(4-nitrophenyl)acetamide. Sản phẩm thu được dạng bột màu trắng, hiệu suất 38,1%, điểm nóng chảy 200–201°C.
- Quy trình tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5): Tiến hành tương tự quy trình của A3 với 1,5 g A2, 1,38 g $K_2CO_3$, 15 ml acetone và 1,84 g 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide. Sản phẩm thu được dạng bột màu trắng, hiệu suất 46,1%, điểm nóng chảy 204–205°C.
- Quy trình tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6): Tiến hành tương tự quy trình của A3 với 1,5 g A2, 1,38 g $K_2CO_3$, 15 ml acetone và 0,94 g 2-chloroacetamide. Sản phẩm dạng bột màu trắng, hiệu suất 61,5%, điểm nóng chảy 207–209°C.
- Thiết bị đo cấu trúc và hoạt tính: Ghi rõ thông số kỹ thuật máy đo điểm nóng chảy SMP3, phổ Shimadzu FTIR 8400S, phổ Bruker Avance 500MHz và quy trình gửi mẫu thử hoạt tính sinh học tại Viện Hóa học (VAST).
Chương III: Kết quả và thảo luận
Chương III phân tích biện giải chi tiết cơ chế phản ứng và dữ liệu phổ của các hợp chất:
- Biện giải cơ chế đóng vòng A2: Phản ứng gồm 2 giai đoạn. Giai đoạn 1: Đôi điện tử của nhóm $-NH_2$ thứ nhất tấn công thân hạch vào nhóm $C=S$ của $CS_2$ tạo muối kali (2-aminophenyl)carbamodithioate. Giai đoạn 2: Nhóm $-NH_2$ thứ hai tiếp tục tấn công vào carbon mang lưu huỳnh, tách một phân tử $KHS$ để khép vòng benzimidazole. Tác giả lưu ý các yếu tố kỹ thuật nâng cao hiệu suất: khống chế lượng ethanol chiếm 1/3 thể tích bình cầu để tránh phản ứng đặc quánh, sử dụng hóa chất thật khan để hạn chế mất sản phẩm do tan trong nước, và nhỏ acid acetic thật chậm khi kết tủa.
- Dữ liệu phổ của A2:
- Phổ IR: Vân hấp thụ ở $3156\text{ cm}^{-1}$ ($N\text{-}H$), dải $3000\text{–}2850\text{ cm}^{-1}$ ($C_{sp3}\text{-}H$), vân $2567\text{ cm}^{-1}$ ($S\text{-}H$), $1618\text{ cm}^{-1}$ và $1512\text{ cm}^{-1}$ ($C\text{=}C_{\text{thơm}}, C\text{=}N$), $1259\text{ cm}^{-1}$ ($C\text{=}S$), $1215\text{ cm}^{-1}$ ($C\text{-}N$). Sự biến mất hoàn toàn của vân hấp thụ nhóm $-NH_2$ và sự xuất hiện đồng thời của vân $N\text{-}H$ và $S\text{-}H$ minh chứng cho phản ứng đóng vòng và hiện tượng tautomer hóa.
- Phổ $^1H\text{-NMR}$: Tín hiệu singlet ở trường rất yếu $\delta = 12,513\text{ ppm}$ quy kết cho proton linh động của nhóm $N\text{-}H$ và $S\text{-}H$; tín hiệu multiplet ở $\delta = 7,121\text{ ppm}$ tích phân 4H thuộc về các proton trên vòng benzene do có sự chồng chập tín hiệu giữa hai dạng thiole và thione.
- Biện giải cơ chế thế nucleophile ($S_N2$) tạo các amide: Tác giả giải thích việc lựa chọn $K_2CO_3$ thay vì $Na_2CO_3$ do cation $K^+$ có bán kính ion lớn hơn $Na^+$, mật độ điện tích nhỏ hơn, làm cho liên kết ion giữa $K^+$ và anion thiolate kém bền, dễ phân ly hoàn toàn tạo nồng độ tác nhân nucleophile tự do cao hơn trong dung môi acetone.
- Dữ liệu phổ của dẫn xuất A3:
- Phổ IR: Vân hấp thụ ở $3368\text{ cm}^{-1}$ ($N\text{-}H$ amide), $3010\text{ cm}^{-1}$ ($C_{sp2}\text{-}H$), $2965\text{–}2805\text{ cm}^{-1}$ ($C_{sp3}\text{-}H$), vân sắc nét ở $1674\text{ cm}^{-1}$ ($C\text{=}O$ amide), $1596\text{ cm}^{-1}$ và $1529\text{ cm}^{-1}$ ($C\text{=}C_{\text{thơm}}, C\text{=}N$), $1242\text{ cm}^{-1}$ ($C\text{-}N$).
- Phổ $^1H\text{-NMR}$: Tín hiệu singlet ở $\delta = 4,282\text{ ppm}$ (2H, nhóm methylene $-\text{CH}2-$); hai tín hiệu singlet ở vùng trường yếu $\delta = 10,520\text{ ppm}$ và $12,674\text{ ppm}$ (mỗi pic 1H) tương ứng với hai proton nhóm $-NH-$; tín hiệu triplet/doublet-doublet ở $\delta = 7,312\text{ ppm}$ ($2H, J=7,5\text{ Hz}, H{10,11}$); triplet ở $\delta = 7,054\text{ ppm}$ ($1H, J=7,5\text{ Hz}, H_{12}$); tín hiệu tù rộng ở $\delta = 7,461\text{ ppm}$ ($2H, H_{1,4}$) và doublet ở $\delta = 7,132\text{ ppm}$ ($2H, J=8,0\text{ Hz}, H_{2,3}$).
- Dữ liệu phổ của dẫn xuất A4:
- Phổ IR: Vân hấp thụ ở $3267\text{ cm}^{-1}$ ($N\text{-}H$), dải $3000\text{–}2804\text{ cm}^{-1}$ ($C_{sp3}\text{-}H$), biến mất hoàn toàn vân $2567\text{ cm}^{-1}$ của nhóm $S\text{-}H$ (chứng minh phản ứng thế chọn lọc trên lưu huỳnh), vân $1678\text{ cm}^{-1}$ ($C\text{=}O$ amide), $1624\text{ cm}^{-1}$ và $1508\text{ cm}^{-1}$ ($C\text{=}C_{\text{thơm}}, C\text{=}N$), $1267\text{ cm}^{-1}$ ($C\text{-}N$).
- Phổ $^1H\text{-NMR}$: Singlet ở $\delta = 4,339\text{ ppm}$ (2H, $-\text{CH}2-$); hai tín hiệu tù rộng ở $\delta = 12,659\text{ ppm}$ và $11,095\text{ ppm}$ (proton $-NH-$); hai tín hiệu doublet đối xứng đặc trưng cho vòng benzene thế 1,4 mang nhóm nitro rút electron gồm $\delta = 7,833\text{ ppm}$ ($2H, J=8,5\text{ Hz}, H{8,9}$) và $\delta = 8,228\text{ ppm}$ ($2H, J=8,5\text{ Hz}, H_{10,11}$); tín hiệu multiplet ở $\delta = 7,126\text{ ppm}$ ($2H, H_{2,3}$) và tín hiệu tù rộng của $H_{1,4}$.
Chương IV: Kết luận và đề xuất
- Kết luận: Khóa luận đã thực hiện thành công quy trình tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole (A2) và 4 dẫn xuất amide mới chứa dị vòng này (A3, A4, A5, A6). Cấu trúc của các chất đã được khẳng định bằng phương pháp phổ nghiệm IR và $^1H\text{-NMR}$.
- Đề xuất: Tối ưu hóa các điều kiện thực nghiệm (nhiệt độ, thời gian phản ứng, xúc tác base) để cải thiện hiệu suất các phản ứng thế nucleophile; tiếp tục mở rộng tổng hợp thêm các dẫn xuất mang dị vòng hoặc nhóm thế đa dạng; thực hiện khảo sát hoạt tính sinh học đầy đủ trên nhiều chủng vi sinh vật kiểm định khác nhau.
Kết quả và đóng góp
Khóa luận đã thu nhận các kết quả thực nghiệm định lượng về thông số vật lý và hiệu suất tổng hợp của 5 hợp chất, được tổng hợp trong bảng sau:
| STT | Ký hiệu | Tên hợp chất / Cấu trúc hóa học | Công thức phân tử | Trạng thái - Màu sắc | Điểm nóng chảy ($^\circ\text{C}$) | Hiệu suất (%) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | A2 | 2-Mercaptobenzimidazole | $C_7H_6N_2S$ | Tinh thể hình kim màu trắng | 301 – 305 | 53,0 |
| 2 | A3 | 2-[(Benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide | $C_{15}H_{13}N_3OS$ | Dạng bột màu trắng | 198 – 200 | 43,5 |
| 3 | A4 | 2-[(Benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide | $C_{15}H_{12}N_4O_3S$ | Dạng bột màu trắng | 200 – 201 | 38,1 |
| 4 | A5 | 2-[(Benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide | $C_{16}H_{15}N_3OS$ | Dạng bột màu trắng | 204 – 205 | 46,1 |
| 5 | A6 | 2-[(Benzimidazol-2-yl)thio]acetamide | $C_8H_9N_3OS$ | Dạng bột màu trắng | 207 – 209 | 61,5 |
Đóng góp khoa học của đề tài bao gồm:
- Thiết lập quy trình tổng hợp ổn định, có độ lặp lại cao cho phản ứng khép vòng tạo nhân 2-mercaptobenzimidazole và phản ứng alkyl hóa chọn lọc trên nguyên tử lưu huỳnh để điều chế các dẫn xuất amide mang dị vòng.
- Cung cấp dữ liệu phổ học chi tiết (IR, $^1H\text{-NMR}$) với các quy kết pic rõ ràng, giải thích thỏa đáng ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử từ các nhóm thế (như nhóm $-NO_2$, $-CH_3$, $-C_6H_5$) lên độ dịch chuyển hóa học của các proton trong phân tử.
- Bổ sung dữ liệu thực nghiệm về mối quan hệ giữa kích thước cation base vô cơ ($K^+$ so với $Na^+$) đối với khả năng phân ly và hoạt tính ái nhân của anion thiolate trong dung môi hữu cơ phân cực không proton (acetone).
Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp
Khóa luận ghi nhận một số hạn chế và định hướng phát triển dựa trên phạm vi thực tế:
- Hạn chế:
- Hiệu suất tổng hợp của một số phản ứng thế còn ở mức trung bình (A4 đạt 38,1%, A3 đạt 43,5%, A2 đạt 53,0% so với tài liệu là 73%), do quá trình kết tinh phân đoạn và tinh chế làm hao hụt sản phẩm.
- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1H\text{-NMR}$) mới chỉ được ghi nhận và phân tích chi tiết cho các mẫu tiêu biểu (A2, A3, A4) mà chưa bao phủ toàn bộ dãy chất tổng hợp.
- Số liệu thăm dò hoạt tính sinh học chưa được lượng hóa chi tiết thành các giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trong phạm vi báo cáo.
- Hướng nghiên cứu tiếp:
- Nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của các hệ dung môi khác nhau, thời gian phản ứng và tỷ lệ mol tác nhân nhằm tối ưu hóa hiệu suất điều chế.
- Mở rộng tổng hợp các dẫn xuất amide chứa các gốc dị vòng khác (furan, thiophene, pyridine) gắn vào mạch acetamide.
- Hoàn thiện thử nghiệm hoạt tính sinh học định lượng trên các chủng vi khuẩn Gram (+), Gram (-) và các chủng nấm gây bệnh.
Giá trị tham khảo
Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho:
- Đối tượng sử dụng: Sinh viên, học viên cao học chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược và Dược học đang thực hiện các đề tài nghiên cứu về tổng hợp dị vòng hoặc bán tổng hợp hoạt chất sinh học.
- Phần nội dung có giá trị cao:
- Quy trình thực nghiệm chi tiết về phản ứng khép vòng giữa diamin thơm và $CS_2$ tại Chương II.
- Kỹ thuật tinh chế sản phẩm rắn thông qua kết tinh lại phân đoạn và xử lý than hoạt tính.
- Phương pháp luận biện giải phổ IR và $^1H\text{-NMR}$ cho các phân tử dị vòng chứa lưu huỳnh có hiện tượng cân bằng tautomer hóa tại Chương III.
Câu hỏi thường gặp
1. Phản ứng tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole (A2) từ o-phenylenediamine diễn ra theo cơ chế nào?
Phản ứng diễn ra theo cơ chế cộng ái nhân ($A_N$) hai giai đoạn. Nhóm amino đầu tiên tấn công vào carbon của $CS_2$ tạo muối trung gian kali (2-aminophenyl)carbamodithioate; sau đó nhóm amino thứ hai tiếp tục tấn công ái nhân vào carbon này và tách loại một phân tử $KHS$ để khép vòng năm cạnh benzimidazole.
2. Vì sao tác giả sử dụng $K_2CO_3$ thay vì $Na_2CO_3$ trong phản ứng tổng hợp các dẫn xuất amide?
Cation $K^+$ có bán kính ion lớn hơn $Na^+$ dẫn đến mật độ điện tích trên $K^+$ nhỏ hơn, làm cho liên kết giữa $K^+$ và anion benzimidazole-2-thiolate kém bền hơn. Khi phân ly trong dung môi acetone, $K_2CO_3$ giải phóng nồng độ tác nhân nucleophile tự do (anion thiolate) cao hơn, giúp tăng tốc độ phản ứng thế $S_N2$.
3. Dữ liệu phổ nào chứng minh sự tồn tại của hiện tượng tautomer hóa ở hợp chất A2?
Trên phổ IR của A2 xuất hiện đồng thời vân hấp thụ của liên kết $N\text{-}H$ ở $3156\text{ cm}^{-1}$ và vân của liên kết $S\text{-}H$ ở $2567\text{ cm}^{-1}$. Trên phổ $^1H\text{-NMR}$, proton của nhóm $N\text{-}H$ và $S\text{-}H$ cùng xuất hiện chung ở một tín hiệu singlet tại $\delta = 12,513\text{ ppm}$ do tốc độ chuyển đổi tautomer nhanh trong dung dịch.
4. Dẫn xuất amide nào đạt hiệu suất tổng hợp cao nhất trong thực nghiệm?
Hợp chất 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6) đạt hiệu suất tổng hợp cao nhất với 61,5%, điểm nóng chảy 207–209°C. Hợp chất đạt hiệu suất thấp nhất là 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4) với 38,1%.
5. Những biện pháp kỹ thuật nào được tác giả áp dụng để nâng cao hiệu suất điều chế hợp chất A2?
Tác giả khống chế lượng dung môi ethanol chiếm đúng 1/3 thể tích bình cầu để tránh hỗn hợp bị đặc quánh hoặc hòa tan mất sản phẩm, sử dụng hóa chất và dung môi thật khan (do sản phẩm dễ tan trong nước), và thực hiện acid hóa thật chậm bằng acetic acid loãng để kết tủa triệt để sản phẩm ở khoảng pH đẳng điện.
Kết luận
Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Phạm Xuân Phú đã thực hiện thành công quy trình tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole và 4 dẫn xuất amide chứa dị vòng này với cấu trúc được chứng minh rõ ràng qua phổ IR và $^1H\text{-NMR}$. Công trình đã làm sáng tỏ cơ chế phản ứng cộng ái nhân khép vòng và cơ chế thế ái nhân lưỡng phân tử tạo liên kết thioether, đồng thời ghi nhận đầy đủ các hằng số vật lý của các chất mới tạo thành. Đây là tài liệu thực nghiệm có giá trị tham khảo khoa học tốt cho các nghiên cứu tổng hợp và phát triển hóa dược trên nền khung dị vòng benzimidazole.