Luận văn thạc sĩ hay kết quả điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng infliximab kết hợp methotrexate tại bệnh viện trung ương thái nguyên

Luận văn thạc sĩ phân tích hiệu quả điều trị viêm khớp dạng thấp bằng infliximab và methotrexate tại bệnh viện Trung ương Thái Nguyên.

• Tác giả: Ngô Tiến Nhuận
• Người hướng dẫn: PGS. Lưu Thị Bình
• Trường học: Trường Đại học Y Dược - Đại học Thái Nguyên
• Chuyên ngành: Nội khoa
• Đề tài: Kết quả điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng Infliximab kết hợp Methotrexate tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ y học
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Thái Nguyên

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp
• 1.2. Khái niệm VKDT là bệnh lý khớp viêm tự miễn mạn tính
• 1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
• 1.4. Triệu chứng lâm sàng
• 1.5. Cận lâm sàng
• 1.6. Chẩn đoán hình ảnh
• 1.7. Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định bệnh VKDT
• 2. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2.1. Đối tượng nghiên cứu
• 2.2. Phương pháp nghiên cứu
• 2.3. Nội dung nghiên cứu
• 2.4. Xử lý số liệu
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
• 3.1. Kết quả điều trị
• 3.2. Đặc điểm về tuổi, giới và giai đoạn bệnh
• 3.3. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh
• 3.4. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu
• 3.5. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với Methotrexat
• 3.6. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh
• 3.7. Các chỉ số đánh giá tính an toàn của Infliximab phối hợp với Methotrexat
• 3.8. Xác định một số yếu tố liên quan đến điều trị Infliximab kết hợp với Methotrexate
• 4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
• 4.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
• 4.2. Đặc điểm về tuổi và giới
• 4.3. Đặc điểm về giai đoạn bệnh của hai nhóm bệnh nhân
• 4.4. Đặc điểm về thời gian mắc bệnh
• 4.5. Các chỉ số về mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu
• 4.6. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với Methotrexat
• 4.7. Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh
• 4.8. Một số yếu tố liên quan đến điều trị
• 4.8.1. Liên quan giữa tuổi và giới với điều trị của nhóm nghiên cứu
• 4.8.2. Liên quan giữa thời gian mắc bệnh với điều trị của nhóm nghiên cứu
• 4.8.3. Liên quan giữa nồng độ xét nghiệm miễn dịch với điều trị của nhóm nghiên cứu
• 5. CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN
• 5.1. Kết quả điều trị của Infliximab phối hợp với MTX trong điều trị VKDT
• 5.2. Một số yếu tố liên quan đến điều trị
• 6. CHƯƠNG 6: KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về viêm khớp dạng thấp và điều trị bằng Infliximab

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh lý khớp viêm mạn tính, có cơ chế tự miễn dịch, gây tổn thương chủ yếu tại màng hoạt dịch. Bệnh thường gặp ở nữ giới, với tỷ lệ mắc cao trong độ tuổi trung niên. Điều trị VKDT cần đạt mục tiêu lui bệnh và làm chậm quá trình phá hủy khớp. Trong những năm gần đây, việc sử dụng thuốc sinh học như Infliximab kết hợp với Methotrexate đã cho thấy hiệu quả tích cực trong điều trị bệnh này.

1.1. Đặc điểm và triệu chứng của viêm khớp dạng thấp

VKDT thường biểu hiện bằng triệu chứng sưng, đau ở nhiều khớp nhỏ, nhỡ, có tính chất đối xứng. Cứng khớp buổi sáng và các triệu chứng toàn thân như gầy sút, thiếu máu cũng thường gặp. Việc nhận diện sớm các triệu chứng này là rất quan trọng để bắt đầu điều trị kịp thời.

1.2. Vai trò của Infliximab trong điều trị viêm khớp dạng thấp

Infliximab là một thuốc ức chế TNF-alpha, có tác dụng làm giảm viêm và cải thiện triệu chứng lâm sàng. Nghiên cứu cho thấy Infliximab kết hợp với Methotrexate có thể mang lại hiệu quả cao hơn so với việc sử dụng riêng lẻ.

II. Thách thức trong điều trị viêm khớp dạng thấp tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong điều trị VKDT, nhưng vẫn còn nhiều thách thức trong việc áp dụng các phương pháp điều trị hiệu quả. Việc theo dõi tác dụng phụ của thuốc và đánh giá hiệu quả điều trị là rất cần thiết để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân. Tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, việc triển khai điều trị bằng Infliximab và Methotrexate đã gặp phải một số khó khăn trong việc quản lý bệnh nhân.

2.1. Các tác dụng phụ của Infliximab và Methotrexate

Việc sử dụng Infliximab có thể gây ra một số tác dụng phụ như nhiễm trùng, phản ứng dị ứng và các vấn đề về gan. Methotrexate cũng có thể gây ra tác dụng phụ như buồn nôn, mệt mỏi và tổn thương gan. Do đó, việc theo dõi chặt chẽ là rất quan trọng.

2.2. Khó khăn trong việc theo dõi hiệu quả điều trị

Việc đánh giá hiệu quả điều trị VKDT bằng Infliximab và Methotrexate cần dựa trên nhiều chỉ số khác nhau như DAS28, CRP và các chỉ số lâm sàng khác. Tuy nhiên, việc thu thập và phân tích dữ liệu này vẫn còn gặp nhiều khó khăn.

III. Phương pháp điều trị viêm khớp dạng thấp bằng Infliximab và Methotrexate

Phương pháp điều trị VKDT bằng Infliximab và Methotrexate đã được áp dụng tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên với nhiều nghiên cứu chứng minh hiệu quả. Việc kết hợp hai loại thuốc này không chỉ giúp giảm triệu chứng mà còn bảo tồn cấu trúc khớp, nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.

3.1. Liều lượng và cách sử dụng Infliximab

Liều lượng Infliximab thường được điều chỉnh dựa trên tình trạng bệnh nhân và phản ứng với điều trị. Thông thường, liều khởi đầu là 3 mg/kg, sau đó có thể duy trì mỗi 8 tuần một lần.

3.2. Liều lượng và cách sử dụng Methotrexate

Methotrexate thường được sử dụng với liều khởi đầu 7.5 mg/tuần, có thể tăng dần lên tối đa 25 mg/tuần tùy theo tình trạng bệnh nhân. Việc theo dõi chức năng gan và huyết học là rất cần thiết trong quá trình điều trị.

IV. Kết quả điều trị viêm khớp dạng thấp tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

Kết quả điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng Infliximab kết hợp Methotrexate tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên cho thấy nhiều cải thiện đáng kể. Các chỉ số như DAS28, CRP đều giảm rõ rệt sau khi điều trị, cho thấy hiệu quả tích cực của phương pháp này.

4.1. Đánh giá hiệu quả điều trị qua các chỉ số lâm sàng

Nghiên cứu cho thấy có sự cải thiện rõ rệt về triệu chứng lâm sàng và các chỉ số đánh giá hoạt động bệnh như DAS28 và CRP sau 22 tuần điều trị. Điều này cho thấy Infliximab và Methotrexate có tác dụng tích cực trong việc kiểm soát bệnh.

4.2. Tác dụng phụ và an toàn trong điều trị

Mặc dù có một số tác dụng phụ, nhưng tỷ lệ này là chấp nhận được và không ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe bệnh nhân. Việc theo dõi và quản lý tốt các tác dụng phụ đã giúp nâng cao tính an toàn trong điều trị.

V. Kết luận và triển vọng tương lai trong điều trị viêm khớp dạng thấp

Kết quả điều trị viêm khớp dạng thấp bằng Infliximab và Methotrexate tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên đã cho thấy hiệu quả rõ rệt. Việc tiếp tục nghiên cứu và cải tiến phương pháp điều trị sẽ giúp nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Tương lai, cần có thêm nhiều nghiên cứu để đánh giá sâu hơn về hiệu quả và an toàn của các phương pháp điều trị này.

5.1. Hướng nghiên cứu tiếp theo trong điều trị VKDT

Cần tiếp tục nghiên cứu để xác định các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và tìm kiếm các phương pháp điều trị mới, an toàn hơn cho bệnh nhân.

5.2. Tầm quan trọng của việc theo dõi lâu dài

Việc theo dõi lâu dài các bệnh nhân điều trị bằng Infliximab và Methotrexate là rất cần thiết để đánh giá hiệu quả bền vững và phát hiện sớm các tác dụng phụ.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Viêm khớp dạng thấp là bệnh lý khớp viêm tự miễn mạn tính phổ biến, gây tổn thương đặc thù tại màng hoạt dịch khớp và dẫn đến nguy cơ hủy hoại sụn, dính khớp, tàn phế cao. Tại Việt Nam, bệnh lý này chiếm khoảng 0,5% dân số trong cộng đồng và chiếm trên 20% tổng số bệnh nhân mắc các bệnh cơ xương khớp điều trị nội trú tại bệnh viện. Mặc dù các thuốc chống thấp khớp kinh điển làm thay đổi bệnh (DMARDs) như Methotrexate giữ vai trò then chốt, nhưng một tỷ lệ lớn bệnh nhân trong giai đoạn tiến triển vẫn không kiểm soát được hoạt tính viêm, đòi hỏi các giải pháp điều trị trúng đích sinh học.

Nghiên cứu được thực hiện với hai mục tiêu cụ thể: Thứ nhất, đánh giá hiệu quả lâm sàng, cận lâm sàng và tính an toàn của phác đồ kết hợp thuốc sinh học ức chế yếu tố hoại tử u Infliximab (Remicade) với Methotrexate; thứ hai, phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể hoạt động.

Phạm vi nghiên cứu được triển khai trên 30 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tiến triển có điểm hoạt tính bệnh DAS28 từ 3,2 trở lên, điều trị tại Khoa Cơ Xương Khớp, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên trong giai đoạn từ tháng 01/2016 đến tháng 04/2019. Đề tài mang lại giá trị thực tiễn to lớn khi cung cấp hệ thống dữ liệu lâm sàng chuẩn mực, chứng minh khả năng đưa điểm DAS28 trung bình từ mức 6,4 ± 1,7 xuống 2,9 ± 0,8, đạt tỷ lệ lui bệnh và kiểm soát hoạt tính bệnh thấp lên đến 80,0%, đồng thời mở ra hướng tiếp cận an toàn cho các cơ sở y tế tuyến tỉnh và trung ương.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng sinh bệnh học miễn dịch của bệnh viêm khớp dạng thấp và cơ chế tác động của nhóm thuốc sinh học kháng Cytokine:

• Cơ chế sinh bệnh học tự miễn: Quá trình viêm khớp dạng thấp khởi phát từ sự kích hoạt tế bào lympho T và lympho B dưới tác động của kháng nguyên lạ trên cơ địa mang kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA-DR4 (chiếm 60 - 70% bệnh nhân). Tế bào lympho T giải phóng hàng loạt Cytokine tiền viêm, đặc biệt là yếu tố hoại tử u (TNF-alpha), Interleukin-1 (IL-1) và Interleukin-6 (IL-6). TNF-alpha kích thích tế bào màng hoạt dịch tăng sinh thành màng máu (pannus), kích hoạt hủy cốt bào gây tiêu xương và thúc đẩy tế bào sụn tiết enzym collagenase phá hủy sụn khớp.
• Cơ chế ức chế chọn lọc của Infliximab: Infliximab là kháng thể đơn dòng thể khảm người - chuột (chimeric IgG1) có khả năng gắn kết ái lực cao với cả dạng hòa tan và dạng xuyên màng của TNF-alpha. Việc trung hòa TNF-alpha ngăn chặn cytokine này liên kết với thụ thể bề mặt trên tế bào đích, từ đó cắt đứt chuỗi phản ứng viêm, dập tắt quá trình hủy hoại cấu trúc sụn và mô xương dưới sụn.
• Khái niệm và công cụ đo lường cốt lõi: Các tiêu chuẩn lâm sàng áp dụng gồm Tiêu chuẩn chẩn đoán ACR 1987 và ACR/EULAR 2010; Thang điểm đánh giá hoạt tính bệnh 28 khớp (DAS28) dựa trên tốc độ máu lắng giờ thứ nhất (VSS); Thang điểm đau trực quan VAS (0 - 10 cm); Chỉ số đánh giá chức năng vận động và khuyết tật HAQ-DI (0 - 3 điểm); và Tiêu chuẩn phân loại giai đoạn tổn thương khớp trên X-quang theo Steinbrocker (giai đoạn 1 đến 4).

Phương pháp nghiên cứu

• Thiết kế nghiên cứu và cỡ mẫu: Nghiên cứu sử dụng phương pháp mô tả cắt ngang, theo dõi dọc tiến cứu kết hợp hồi cứu trên toàn bộ mẫu gồm 30 bệnh nhân được chẩn đoán xác định viêm khớp dạng thấp, đang trong đợt tiến triển với DAS28 ≥ 3,2, đồng thuận tham gia điều trị phác đồ Infliximab kết hợp Methotrexate tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên.
• Phương pháp chọn mẫu: Lựa chọn mẫu thuận tiện toàn bộ theo tiêu chuẩn chọn mẫu và loại trừ nghiêm ngặt: loại trừ bệnh nhân nhiễm lao hoạt động hoặc tiềm ẩn, nhiễm trùng nặng, suy tim độ III - IV theo NYHA, phụ nữ có thai/cho con bú, và bệnh nhân có chống chỉ định với Methotrexate (hạ bạch cầu, men gan tăng cao, suy thận mạn tính).
• Phác đồ can thiệp và thời gian đánh giá: Bệnh nhân được truyền tĩnh mạch Infliximab liều 3 mg/kg trong 2 giờ tại các tuần 0, tuần 2, tuần 6, và tiếp tục duy trì mỗi 8 tuần một lần. Phác đồ phối hợp với Methotrexate đường uống liều 7,5 - 20 mg/tuần và điều chỉnh giảm liều Corticoid (tính theo Prednisolone) từ liều khởi điểm 4 - 32 mg/ngày. Dữ liệu được theo dõi và đánh giá định kỳ tại 4 mốc thời gian: T0 (trước điều trị), T1 (sau 6 tuần), T2 (sau 14 tuần), và T3 (sau 22 tuần).
• Phương pháp phân tích dữ liệu: Toàn bộ số liệu lâm sàng, cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh (X-quang và siêu âm Doppler năng lượng khớp cổ tay) được xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0. Sử dụng Paired Student's t-test để so sánh các chỉ số trước và sau điều trị, kiểm định Chi-bình phương và ANOVA để phân tích tương quan giữa các nhóm với mức ý nghĩa thống kê p < 0,05.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Cải thiện vượt bậc mức độ hoạt tính bệnh và tỷ lệ lui bệnh: Điểm DAS28-VSS trung bình giảm mạnh từ mức hoạt động bệnh rất cao 6,4 ± 1,7 tại thời điểm T0 xuống 5,4 ± 0,9 ở tuần thứ 6; 4,9 ± 0,6 ở tuần thứ 14; và chỉ còn 2,9 ± 0,8 tại tuần thứ 22 (p < 0,001). Sau 22 tuần can thiệp, tỷ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn (DAS28 < 2,6) là 56,6% (17/30 bệnh nhân), tỷ lệ đạt mức hoạt tính bệnh nhẹ (DAS28 từ 2,6 đến 3,2) là 23,4% (7/30 bệnh nhân), và chỉ còn 20,0% (6/30 bệnh nhân) ở mức hoạt tính trung bình - cao.
2. Thuyên giảm nhanh chóng các triệu chứng lâm sàng và cải thiện chức năng vận động: Số khớp sưng trung bình giảm ngoạn mục từ 17,5 ± 4,1 khớp xuống chỉ còn 0,2 ± 0,6 khớp tại tuần 22 (mức giảm trên 98,8%). Thời gian cứng khớp buổi sáng rút ngắn rõ rệt từ 111,0 ± 17,9 phút xuống 16,8 ± 7,5 phút (giảm 84,9%). Thang điểm đau VAS giảm từ 7,7 ± 0,9 cm xuống 0,6 ± 0,8 cm (giảm 92,2%). Điểm khuyết tật vận động HAQ-DI giảm từ 2,9 ± 0,3 (mức phụ thuộc nặng) xuống còn 0,7 ± 0,4 (mức sinh hoạt bình thường).
3. Hiệu quả ức chế viêm sinh học và giảm phụ thuộc Corticoid: Tốc độ máu lắng giờ thứ nhất (VSS) giảm từ 60,1 ± 42,9 mm/h xuống 46,1 ± 39,6 mm/h (p < 0,001). Nồng độ kháng thể yếu tố dạng thấp (RF) trung bình hạ từ 97,3 ± 134,5 UI/ml xuống 65,7 ± 109,4 UI/ml (p < 0,001). Đáng chú ý, liều Corticoid duy trì hàng ngày của bệnh nhân giảm từ 17,3 ± 7,3 mg/ngày xuống chỉ còn 2,4 ± 1,9 mg/ngày sau 22 tuần điều trị (giảm 86,1%).
4. Hồ sơ an toàn và các yếu tố liên quan: Tỷ lệ biến cố bất lợi ghi nhận ở mức rất thấp với 3,3% bệnh nhân xuất hiện phản ứng dị ứng nhẹ và 3,3% nhiễm khuẩn hô hấp nhẹ, không có trường hợp nào bùng phát lao hay suy tủy. 100% bệnh nhân có men gan GPT trong giới hạn cho phép (trung bình 38,3 UI/L) và bạch cầu trung tính ổn định ở mức 1 - 2 G/L. Phân tích hồi quy chỉ ra rằng nhóm bệnh nhân có thời gian mắc bệnh sớm dưới 12 tháng và nồng độ tự kháng thể (RF, Anti-CCP) thấp ban đầu đạt mức đáp ứng DAS28 vượt trội hơn hẳn nhóm mắc bệnh muộn (p < 0,001).

Thảo luận kết quả

Cơ chế trung hòa chọn lọc TNF-alpha của Infliximab khi phối hợp với Methotrexate tạo ra tác động hiệp đồng mạnh mẽ: Methotrexate không chỉ ức chế tổng hợp purine trong tế bào miễn dịch mà còn làm giảm sinh kháng thể kháng thuốc (anti-drug antibodies), giúp duy trì nồng độ đáy của Infliximab trong máu ổn định. Kết quả kiểm soát bệnh với 80,0% bệnh nhân đạt lui bệnh hoặc hoạt tính thấp trong nghiên cứu này tương đồng với các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đa trung tâm nổi tiếng trên thế giới như nghiên cứu của Lipsky và cộng sự (thử nghiệm ATTRACT đạt tỷ lệ đáp ứng ACR20/50 vượt trội) và nghiên cứu của St. Clair và cộng sự (thử nghiệm ASPIRE trên 1049 bệnh nhân).

Sự cải thiện rõ nét về mặt định lượng có thể được trực quan hóa qua biểu đồ đường biểu diễn sự sụt giảm tuyến tính của điểm DAS28 và điểm đau VAS qua 4 mốc T0, T1, T2, T3, song hành cùng biểu đồ cột thể hiện mức giảm ngoạn mục liều lượng Corticoid từ 17,3 mg/ngày xuống 2,4 mg/ngày. Việc giảm thiểu gánh nặng Corticoid có ý nghĩa then chốt trong việc loại trừ các biến chứng nguy hiểm như hội chứng Cushing, loãng xương gãy xương thứ phát và suy tuyến thượng thận.

Điểm đáng lưu ý trong thực tế lâm sàng là các bệnh nhân được can thiệp sớm trong 12 tháng đầu kể từ khi khởi phát triệu chứng đạt mức độ thuyên giảm bệnh sâu hơn rất nhiều so với nhóm bệnh nhân đã diễn biến trên 12 tháng (chiếm 93,3% mẫu nghiên cứu). Điều này củng cố mạnh mẽ lý thuyết về "cửa sổ cơ hội" (window of opportunity) trong điều trị viêm khớp dạng thấp, đòi hỏi việc chỉ định các thuốc DMARDs sinh học cần được tiến hành sớm trước khi màng hoạt dịch tăng sinh gây tổn thương hủy xương không hồi phục.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Chuẩn hóa quy trình chỉ định thuốc sinh học sớm: Đẩy mạnh áp dụng chỉ định phối hợp Infliximab và Methotrexate ngay khi bệnh nhân thất bại với DMARDs kinh điển sau 3 đến 6 tháng điều trị, hướng tới mục tiêu tối thiểu 65% bệnh nhân đạt mức lui bệnh DAS28 < 2,6 trong vòng 6 tháng đầu. Quy trình này cần được thực hiện bởi các bác sĩ chuyên khoa Cơ Xương Khớp tại hệ thống bệnh viện tuyến tỉnh và tuyến trung ương.
2. Thiết lập hệ thống kiểm soát an toàn và tầm soát nhiễm khuẩn: Triển khai quy trình xét nghiệm sàng lọc bắt buộc gồm chụp X-quang phổi, xét nghiệm Mantoux hoặc QuantiFERON-TB Gold, xét nghiệm virus viêm gan B, C cho 100% bệnh nhân trước khi dùng thuốc; duy trì xét nghiệm công thức máu, men gan, chức năng thận định kỳ mỗi 8 tuần nhằm giữ tỷ lệ tai biến dưới mức 3%. Công tác này do bác sĩ điều trị và dược sĩ lâm sàng phối hợp thực hiện.
3. Thực hiện chiến lược giảm liều Corticoid tích cực: Xây dựng phác đồ giảm liều Corticoid từng bước ngay khi đạt đáp ứng lâm sàng ở tuần thứ 6 và tiến tới ngắt hẳn hoặc duy trì dưới 4 mg Prednisolone/ngày ở tuần thứ 22. Mục tiêu giảm trên 85% nguy cơ tai biến do lạm dụng Corticoid, thực hiện liên tục trong suốt liệu trình điều trị nội - ngoại trú.
4. Mở rộng chính sách chi trả bảo hiểm y tế cho thuốc sinh học: Kiến nghị Bộ Y tế và Bảo hiểm Xã hội Việt Nam trong giai đoạn 2024 - 2026 xem xét gia tăng tỷ lệ đồng chi trả từ 50% lên 70 - 80% đối với các chế phẩm sinh học kháng TNF-alpha, giúp giảm gánh nặng tài chính cho người bệnh và gia tăng khả năng tiếp cận điều trị chuẩn mực tại các tỉnh miền núi phía Bắc.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

• Bác sĩ chuyên khoa Cơ Xương Khớp và Nội tổng quát: Tiếp cận cơ sở dữ liệu lâm sàng thực chứng về hiệu quả, phác đồ liều lượng và cách xử trí tương tác thuốc Infliximab kết hợp Methotrexate trong điều trị thực tiễn tại bệnh viện tuyến đầu.
• Học viên sau đại học, Bác sĩ Nội trú và Nghiên cứu sinh Y khoa: Tham khảo thiết kế nghiên cứu can thiệp dọc chuẩn mực, phương pháp phân tích chỉ số sinh học DAS28, HAQ, VSS và kỹ năng xử lý dữ liệu thống kê y học bằng SPSS.
• Dược sĩ lâm sàng và Nhà quản lý dược bệnh viện: Sử dụng dữ liệu nghiên cứu để đánh giá hiệu quả chi phí, xây dựng danh mục thuốc trúng đích sinh học, hoàn thiện quy trình pha chế và giám sát an toàn truyền dịch sinh học tại đơn vị.
• Người bệnh viêm khớp dạng thấp và thân nhân: Nắm bắt thông tin khoa học chính xác về phương pháp điều trị đích bằng thuốc sinh học, hiểu rõ lợi ích của việc kiểm soát viêm màng hoạt dịch sớm và tuân thủ liệu trình truyền thuốc định kỳ.

Câu hỏi thường gặp

• Phác đồ Infliximab kết hợp Methotrexate mang lại tỷ lệ lui bệnh như thế nào? Sau liệu trình 22 tuần theo dõi, phác đồ ghi nhận 56,6% bệnh nhân đạt mức lui bệnh hoàn toàn (DAS28 < 2,6) và 23,4% đạt mức độ hoạt tính bệnh nhẹ. Tổng tỷ lệ đáp ứng điều trị tích cực đạt 80,0%, vượt trội rõ rệt so với các phác đồ đơn trị liệu bằng thuốc chống thấp khớp kinh điển.
• Tại sao bệnh nhân bắt buộc phải tầm soát lao trước khi điều trị Infliximab? Thuốc ức chế TNF-alpha làm gián đoạn quá trình duy trì cấu trúc u hạt miễn dịch kiểm soát vi khuẩn lao trong cơ thể. Do đó, việc chụp X-quang phổi và xét nghiệm QuantiFERON-TB là bắt buộc nhằm ngăn ngừa nguy cơ tái hoạt hóa lao tiềm ẩn, giữ tỷ lệ biến chứng nhiễm trùng hô hấp ở mức an toàn 3,3%.
• Thời gian mắc bệnh có ảnh hưởng trực tiếp đến kết quả điều trị không? Có. Dữ liệu thực nghiệm chứng minh bệnh nhân có thời gian phát hiện bệnh dưới 12 tháng đạt mức giảm điểm DAS28 sâu sắc và hồi phục chức năng khớp tốt hơn có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) so với nhóm mắc bệnh mạn tính kéo dài trên 12 tháng.
• Thuốc Infliximab có gây độc tính nghiêm trọng trên gan và thận không? Trong suốt 22 tuần theo dõi, 100% bệnh nhân duy trì nồng độ men gan GPT ở mức an toàn (trung bình 38,3 UI/L) và chỉ số Creatinin huyết thanh không có sự thay đổi mang ý nghĩa thống kê (68,5 µmol/L xuống 65,4 µmol/L, p > 0,05), chứng minh độ an toàn cao của phác đồ.
• Bệnh nhân có thể giảm liều Corticoid khi sử dụng phác đồ này không? Hoàn toàn có thể. Nhờ tác dụng dập tắt phản ứng viêm mạnh mẽ của Infliximab, liều Corticoid trung bình của bệnh nhân đã giảm mạnh từ 17,3 ± 7,3 mg/ngày xuống chỉ còn 2,4 ± 1,9 mg/ngày tại tuần 22, giảm tới 86,1% lượng thuốc cần nạp vào cơ thể.

Kết luận

• Kiểm soát hoạt tính bệnh vượt trội: Phác đồ Infliximab kết hợp Methotrexate giúp hạ điểm DAS28 từ 6,4 ± 1,7 xuống 2,9 ± 0,8, mang lại tỷ lệ lui bệnh và hoạt tính thấp đạt 80,0% sau 22 tuần.
• Phục hồi tối đa chức năng vận động: Thuyên giảm trên 98,8% số khớp sưng, cắt giảm 92,2% cảm giác đau theo thang điểm VAS và rút ngắn 84,9% thời gian cứng khớp buổi sáng.
• Cắt giảm phụ thuộc Corticoid an toàn: Giảm 86,1% liều lượng Corticoid sử dụng mỗi ngày, bảo vệ người bệnh khỏi các biến chứng chuyển hóa và nội tiết nghiêm trọng.
• Độ an toàn lâm sàng được khẳng định: Tỷ lệ biến cố ngoại ý chỉ ở mức 3,3%, chức năng gan, thận và các dòng tế bào máu duy trì ổn định tuyệt đối trong suốt thời gian can thiệp.
• Định hướng ứng dụng và phát triển: Cần tiếp tục nhân rộng phác đồ điều trị trúng đích sinh học tại các cơ sở y tế chuyên khoa trong giai đoạn 2024 - 2026, kết hợp tối ưu hóa chính sách bảo hiểm y tế để nâng cao chất lượng cuộc sống cho cộng đồng người bệnh viêm khớp dạng thấp.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1 TỔNG QUAN 1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp 1. Khái niệm VKDT là bệnh lý khớp viêm tự miễn mạn tính, đặc trưng bởi sưng đau nhiều khớp nhỏ, nhỡ, đối xứng với tổn thương cơ bản là màng hoạt dịch (MHD). Bệnh thường gặp ở nữ giới, tỉ lệ nữ/nam rất khác nhau tuỳ theo các nghiên cứu nhưng không thấp hơn 3/1.

Tuổi trung niên (30 – 65 tuổi) là lứa tuổi hay gặp nhất. Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp. Nữ giới, tuổi trung niên là những đặc điểm dịch tễ học đặc thù của bệnh VKDT. Tại Việt Nam, VKDT chiếm khoảng 0.5% trong cộng đồng và là bệnh lý chiếm trên 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp phải nằm điều trị nội trú tại bệnh viện[1][10] [5].

Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh Cho đến nay, nguyên nhân gây bệnh trong VKDT vẫn còn nhiều điều chưa sáng tỏ. Hầu hết các tác giả cho rằng VKDT là bệnh lý tự miễn với nhiều yếu tố tham gia. Virus và các vi khuẩn thường gặp có thể đã tác động vào yếu tố cơ địa thận lợi hoặc yếu tố môi trường làm khởi phát bệnh [1]. Yếu tố di truyền đã được tìm thấy từ lâu.

Gần đây, nhiều tác giả nhận thấy có sự liên quan chặt chẽ giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA-DR4. Khoảng 60 – 70% bệnh nhân VKDT dương tính với yếu tố này, trong khi quần thể người bình thường chỉ có khoảng 15% người có HLA-DR4 [10] Nguyên nhân gây bệnh viêm khớp dạng thấp chưa rõ, hiện bệnh được coi là một bệnh tự miễn dịch với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn hoặc di truyền. Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 4 xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt. Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokin.

Vai trò của các cytokin này là tác động lên các tế bào khác, trong đó có ba loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các globulin miễn dịch (đa số thuộc nhóm IgG, một số thuộc nhóm IgM), từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng tại màng hoạt dịch khớp và gây tổn thương khớp. Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ… tăng sinh, xân lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên, đến lượt mình lại giải phóng ra một loạt các enzyme như collagenase, stromelysin, elastase…gây huỷ hoại sụn khớp, xương.

Các cytokin do tế bào lympho T tiết ra còn hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Các tế bào viêm này đến lượt mình lại giải phóng ra các cytokin khác…Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu màng hoạt dịch (pannus). Pannus tăng sinh và phì đại, xâm lấn sâu vào đầu xương dưới sụn gây nên các thương tổn thương bào mòn xương (erosion) và hủy khớp, dẫn đến tình trạng dính và biến dạng khớp. Hiện nay, dựa trên sự hiểu biết về cơ chế bệnh, các thuốc điều trị sinh học nhằm vào đích, ức chế từng loại tế bào, từng loại cytokin, do đó được coi là điều trị theo mục tiêu[1] [8].

Các yếu tố thuận lợi: nhiễm khuẩn (Epstein-Barr virus, Parvo virus. hoặc Mycoplasma, vi khuẩn đường ruột.); cơ địa (cơ thể suy yếu, chấn thương.), hoặc yếu tố môi trường (lạnh ẩm kéo dài); tuổi, giới (trên 40; nữ); tính chất gia đình, HLA- DR4. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Cơ chế bệnh sinh trong viêm khớp dạng thấp 1.

Triệu chứng lâm sàng Sưng, nóng, đau có thể có đỏ ở nhiều khớp nhỏ, nhỡ ngoại vi có tính chất đối xứng hai bên là những triệu chứng lâm sàng điển hình, hay gặp trong VKDT. Các khớp hay gặp là khớp cổ tay, các khớp bàn ngón, khớp ngón gần, khớp khuỷu, khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân là các khớp hay gặp. Khớp vai, khớp háng là các khớp ít gặp và thường khi bệnh đã diễn biến nhiều năm. Sưng đau các khớp kiểu viêm, diễn biến thường kéo dài trên 6 tuần và nhiều đợt tái phát là các chỉ điểm tin cậy của bệnh VKDT.

Ngoài ra, cứng khớp buổi sáng (CKBS) cũng thường gặp trong các đợt tiến triển của bệnh[1] [8]. Toàn thân bệnh nhân VKDT thường bị ảnh hưởng nghiêm trọng. Gầy sút, thiếu máu[26], chán ăn là những dấu Kết phù hợp với diễn biễn mạn tính của bệnh. Các triệu chứng ngoài khớp như hạt dưới da (rất đặc Kết trong VKDT nhưng ít gặp tại Việt Nam), viêm gân, dây chằng và phần mềm cạnh khớp cũng có thể gặp.

Một số trường hợp tổn thương nội tạng như màng LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 6 tim, màng phổi, não thường rất nặng cần chẩn đoán sớm và điều trị tích cực[8]. Cận lâm sàng 1. Xét nghiệm máu và dịch khớp + Hội chứng viêm sinh học Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau - Tốc độ máu lắng (TĐML): Các nhà khớp học đã sử dụng TĐML để đánh giá hoạt động của bệnh VKDT và tình trạng viêm nhiễm khác, TĐML cho phép đánh giá mức độ nặng, nhẹ của viêm. Tuy nhiên TĐML bị ảnh hưởng bởi các yếu tố khác như tuổi, giới, sự thiếu máu, tỷ lệ fibrinogen, globulin miễn dịch và các protein khác [14] [6].

- Tăng các protein viêm: fibrinogen,fibrin, protein C phản ứng (CRP) tăng nhanh khi cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi quá trình viêm được thoái lui. Trong VKDT và một số bệnh khớp nói chung đều tăng CRP trong giai đoạn tiến triển của bệnh [14]. Hội chứng thiếu máu: thường gặp trong quá trình viêm mạn tính. + Các xét nghiệm miễn dịch - Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF): Năm 1940 Waaler và Rose (1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu, do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: phản ứng Waaler - Rose và/hoặc latex.

Ngày nay có nhiều phương pháp định tính và định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng kết hạt latex hoặc quang kế miễn dịch. Đánh giá : 50-75 % bệnh nhân VKDT có RF (+)[13] [41] [42] [54]. - Kháng thể kháng CCP (anti - cyclic citrulinated peptide antibodies: anti - CCP): Giá trị của chúng là xuất hiện sớm, thậm chí trước khi có viêm khớp v à có giá trị tiên lượng VKDT có hủy hoại khớp. Khi có mặt đồng thời cả RF và Anti- CCP thì độ dặc hiệu trong VKDT rất cao.

Độ nhậy của của anti - CCP trong VKDT LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 7 khoảng từ 40 - 70%, nhưng độ đặc hiệu có thể cao tới 98%, nhất là khi sử dụng những bộ test thế hệ mới (như CCP - 2). Ở những bệnh nhân có viêm khớp chưa rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương tính là một yếu tố tiên đoán quan trọng đối với bệnh VKDT; 90% những bệnh nhân này sẽ tiến triển thành VKDT trong vòng 3 năm. Những bệnh nhân VKDT có mặt đồng thời cả RF và anti – CCP thường có tiên lượng xấu hơn về chức năng vận động và tổn thương trên X quang [7]. Một số nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân có dương tính với một hoặc cả hai kháng thể RF và/hoặc Anti - CCP có đáp ứng tốt với trị liệu sử dụng thuốc kháng tế bào B (Ritucimab) (+)[13] [41] [42].

+ Các xét nghiệm dịch khớp thường biểu hiện dịch viêm cấp với tăng bạch cầu đa nhân không thoái hoá, ngoài ra giảm lượng muxin (test muxin dương tính) nhưng ngày nay ít có giá trị sử dụng. Chẩn đoán hình ảnh [34][35] [28]. Siêu âm khớp tổn thương Phát hiện viêm màng hoạt dịch đặc biệt trong đợt tiến triển. Siêu âm có thể phát hiện tổn thương viêm màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh VKDT.

Ngoài ra siêu âm còn phát hiện được hình ảnh bào mòn xương. Có thể siêu âm khớp cổ tay hoặc khớp gối để phát hiện tổn thương trong bệnh viêm khớp dạng thấp[11]. Siêu âm Doppler năng lượng phát hiện sự tăng sinh tân tạo mạch, một đặc trưng của quá trình viêm, làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của siêu âm 2D trong phát hiện tổn thương viêm MHD [43]. Những thay đổi tín hiệu Doppler tương ứng với mức độ tăng sinh mạch rất nhạy với các thay đổi của phản ứng viêm và phản ánh chính xác nhất mức độ viêm khớp nên ngày càng được sử dụng rộng rãi trong đánh giá mức độ hoạt động bệnh cũng như ứng dụng theo dõi sau các liệu pháp điều trị [11].

Hình ảnh X-quang qui ước LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] 8 Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp: là do hậu quả của viêm bao hoạt dịch cấp. Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp: gây ra do ít vận động và xung huyết từng vùng xương, có thể còn có vai trò của các cytokin viêm. Các bè xương thô, vỏ xương trở nên mỏng và xương tăng thấu quang. Tổn thương bào mòn xương: là những tổn thương dạng khuyết xuất hiện tại bờ rìa khớp, bề mặt khớp hoặc tổn thương dạng giả nang (hình hốc trong xương).

Tổn thương bào mòn xương được coi là tổn thương đặc hiệu trong bệnh VKDT, là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR. Hẹp khe khớp: là tình trạng khoảng cách giữa các khe khớp bị hẹp lại. Đây là triệu chứng phổ biến, gây nên bởi sự phá hủy sụn khớp. Hẹp khe khớp trong VKDT có dấu hiệu đặc trưng là khe khớp hẹp đồng đều, mép vỏ xương dưới sụn còn nguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn.

Sau một thời gian tiến triển kéo dài tình trạng hủy hoại đầu xương, sụn khớp ngày càng nặng nề, tổ chức xơ phát triển dần dần thay thế tổ chức viêm dẫn đến dính và biến dạng khớp. Trên Xquang biểu hiện là những tổn thương hủy đầu xương, khe khớp hẹp nham nhở, dính khớp, bán trật khớp, lệch trục khớp.2: Hình ảnh bào mòn xương X-quang bàn tay BN VKDT [18] Cộng hưởng từ khớp tổn thương [17] LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.