ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh lý khớp viêm tự miễn thường gặp với tổn thương cơ bản là viêm màng hoạt dịch. Bệnh tiến triển mạn tính, đặc trưng bởi tình trạng viêm các khớp chủ yếu là nhỏ và vừa, cứng khớp buổi sáng kéo dài và có mặt các yếu tố dạng thấp trong huyết thanh. Đây là nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế trong các bệnh lý về xương khớp, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh [22], [44]. Tỉ lệ mắc bệnh vào khoảng 0,5 - 1% dân số các nước châu Âu, 0,17 - 0,3% các nước châu Á.
Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc VKDT chiếm khoảng 0,5% trong cộng đồng và chiếm trên 20% số bệnh nhân mắc bệnh khớp phải nằm điều trị nội trú tại bệnh viện, bệnh gặp ở nữ nhiều hơn nam nhưng không vượt quá tỷ lệ 3/1 và thường gặp ở tuổi trung niên từ 40 - 60 tuổi [5], [14], [22]. Trước đây điều trị VKDT chủ yếu là sử dụng các thuốc chống viêm, giảm đau (NSAID, Corticoid…) và các thuốc chống thấp khớp kinh điển như Methotrexat, thuốc điều trị sốt rét tổng hợp. Các thuốc này có vai trò quan trọng trong việc ổn định bệnh, song chưa đủ để kiểm soát bệnh trong nhiều trường hợp, nhiều bệnh nhân mặc dù đã được điều trị đúng nhưng vẫn thường có những đợt tiến triển dẫn đến dính và biến dạng khớp. Với nhóm bệnh nhân như vậy hiện nay có thể chỉ định điều trị bằng các thuốc sinh học sẽ giúp cải thiện sự tiến triển của bệnh, bảo tồn cấu trúc, chức năng khớp, nâng cao chất lượng cuộc sống của người bệnh.
Một trong các chế phẩm sinh học được chỉ định điều trị VKDT phổ biến hiện nay là Actemra. Actemra có tên hoạt chất là Tocilizumab, là kháng thể đơn dòng nhân hoá tái tổ hợp kháng thụ thể IL - 6 được nhiều nghiên cứu chứng minh là một trong những liệu pháp điều trị sinh học tốt, hiệu quả và an toàn trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp. Ở Việt Nam, Đặng Hồng Hoa và cộng sự (2015) đã nghiên cứu 60 bệnh nhân VKDT chia thành 2 nhóm 2 dùng Actemra và MTX, kết quả cho thấy có sự cải thiện rõ rệt về lâm sàng, cận lâm sàng và chỉ số hoạt động bệnh ở nhóm nghiên cứu so với nhóm chứng [8]. Kremer và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu 1196 bệnh nhân VKDT chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm dùng Actemra kết hợp MTX và giả dược kết hợp MTX, kết quả nghiên cứu cho thấy: tỷ lệ lui bệnh theo ACR20 của nhóm nghiên cứu là 61%, theo ACR70 là 6,5%; có 47,2% đạt lui bệnh hoàn toàn với DAS28 < 2,6, có 62,7% bệnh nhân có chỉ số cải thiện bệnh đánh giá bằng thang điểm HAQ ≥ 0,3 đơn vị; HAQ giảm trung bình -0,6 điểm; Các kết quả trên đều giảm ưu việt hơn nhóm chứng [49].
Các nghiên cứu cũng chứng minh Actemra điều trị VKDT đạt hiệu quả ngay cả với các trường hợp bệnh nhân không đáp ứng, kháng trị với các phương pháp điều trị đã áp dụng, kể cả các trường hợp đã điều trị với nhóm thuốc sinh học khác không hiệu quả, các trường hợp có những yếu tố tiên lượng nặng, không điều trị được bằng MTX. Tại khoa Cơ xương khớp BVTW Thái Nguyên đã ứng dụng triển khai điều trị các thuốc sinh học cho bệnh nhân VKDT từ hơn 6 năm nay, tuy nhiên mới chỉ có 1 nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị VKDT bằng nhóm ức chế TNF - α, còn nhóm bệnh nhân được điều trị bằng Actemra việc đánh giá kết quả, các tác dụng phụ của thuốc chưa được theo dõi một cách hệ thống, đầy đủ và khoa học. Để giúp cho việc điều trị được hiệu quả hơn chúng tôi nhận thấy rằng việc thực hiện nghiên cứu này là cần thiết, vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Kết quả điều trị viêm khớp dạng thấp bằng Tocilizumab phối hợp Methotrexat tại Bệnh viện Trung ƣơng Thái Nguyên” với mục tiêu: 1. Mô tả kết quả điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp bằng Tocilizumab phối hợp Methotrexat tại Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên.
Phân tích một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị ở các đối tượng nghiên cứu. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Đại cƣơng bệnh Viêm khớp dạng thấp 1. Dịch tễ học bệnh Viêm khớp dạng thấp Bệnh VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số.
Tỷ lệ bệnh là khoảng 0,5-1% dân số một số nước châu Âu, khoảng 0,17- 0,3% ở các nước châu Á. Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số và chiếm 20% các bệnh về khớp. Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nữ/nam 3/1 [14]. Theo nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh viêm khớp dạng thấp chiếm tỷ lệ 21,94%, trong đó nữ chiếm 92,3%, lứa tuổi chiếm đa số là từ 36- 65 (72,6%) [5].
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh * Nguyên nhân Cho đến nay nguyên nhân của VKDT chưa được biết rõ. Người ta coi VKDT là một bệnh có sự tham gia của yếu tố nguy cơ nhưng đều có chung cơ chế tác động thông qua cơ chế rối loạn đáp ứng miễn dịch. - Yếu tố tác nhân gây bệnh: Có thể là virut Epstein-Barr khu trú ở tế bào lympho, chúng có khả năng làm rối loạn quá trình tổng hợp globulin miễn dịch [10]. - Yếu tố cơ địa: Bệnh có liên quan đến giới tính và tuổi [10].
- Yếu tố di truyền: người ta nhận thấy tỷ lệ mắc bệnh cao ở những người thân trong gia đình bệnh nhân, ở những cặp sinh đôi cùng trứng và mối liên quan với kháng nguyên hòa hợp tổ chức HLA - DR4: 60-70% bệnh nhân VKDT mang kháng nguyên này [10]. * Cơ chế bệnh sinh Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp còn chưa rõ. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng một vai trò cơ bản trong bệnh viêm khớp dạng thấp. 4 Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó các tế bào lympho T đóng vai trò then chốt.
Các tế bào lympho T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokin. Vai trò của các cytokin này là tác động lên các tế bào khác, trong đó có ba loại tế bào chủ yếu: lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các globulin miễn dịch, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng tại màng hoạt dịch khớp và gây tổn thương khớp. Các cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu.
Các tế bào trên, đến lượt mình lại giải phóng ra một loạt các enzyme như collagenase, stromelysin, elastase…gây huỷ hoại sụn khớp, xương. Các cytokin do tế bào lympho T tiết ra còn hoạt hoá các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Các tế bào viêm này đến lượt mình lại giải phóng ra các cytokin khác…Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu màng hoạt dịch (pannus). Pannus tăng sinh và phì đại, xâm lấn sâu vào đầu xương dưới sụn gây nên các thương tổn thương bào mòn xương và hủy khớp, dẫn đến tình trạng dính và biến dạng khớp.
Hiện nay, dựa trên sự hiểu biết về cơ chế bệnh, các thuốc điều trị sinh học nhằm vào đích, ức chế từng loại tế bào, từng loại cytokin, do đó được coi là điều trị theo mục tiêu [14]. Cơ chế bệnh sinh Viêm khớp dạng thấp (Nguồn: N Engl J med 2011; 365:2205-19) [52] 1. Chẩn đoán xác định bệnh viêm khớp dạng thấp Không có triệu chứng đặc trưng nào về lâm sàng và xét nghiệm quyết định chẩn đoán. Việc chẩn đoán xác định phải dựa vào tiêu chuẩn chẩn đoán.
Hiện nay có hai tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT được sử dụng phổ biến là: * Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn ACR 1987 [2], [3], [10] - Hiện nay tiêu chuẩn này vẫn đang được áp dụng rộng rãi trên thế giới và Việt Nam đối với thể nhiều khớp và thời gian diễn biến viêm khớp trên 6 tuần: + Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên 1 giờ. + Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên). Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay. + Viêm khớp đối xứng + Hạt dưới da + Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính + Xquang điển hình ở xương cổ tay (hình bào mòn, mất chất khoáng đầu xương).
Chẩn đoán xác định: khi có ≥ 4 tiêu chuẩn. 6 Tiêu chuẩn ACR 1987 có độ nhạy 91-94% và độ đặc hiệu 89% ở những bệnh nhân VKDT đã tiến triển. * Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 [3], [10] Bảng 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT theo EULAR (2010) Biểu hiện Điểm Khớp tổn thƣơng 1 khớp lớn 0 2−10 khớp lớn 1 1−3 khớp nhỏ 2 4−10 khớp nhỏ 3 >10 khớp nhỏ 5 RF và antiCCP Âm tính 0 RF hoặc antiCCP Dương tính thấp (Tăng <3 lần) 2 Dương tính cao (Tăng > 3 lần) 3 CRP và VSS Bình thường 0 CRP hoặc VSS Tăng 1 Thời gian < 6 tuần 0 ≥ 6 tuần 1 Chẩn đoán VKDT khi tổng điểm ≥ 6 1.
Chẩn đoán đợt tiến triển * Các yếu tố đánh giá đợt tiến triển: - Thời gian cứng khớp buổi sáng: thời gian càng dài thì mức độ hoạt động của bệnh càng nặng. Thời gian cứng khớp buổi sáng trong đợt tiến triển theo UELAR là > 45 phút [14]. - Số khớp sưng, số khớp đau: mức độ hoạt động của bệnh tỷ lệ thuận với số lượng khớp sưng, đau; Số khớp đau và sưng càng nhiều, mức độ hoạt động bệnh càng năng. Theo UELAR bệnh đang trong giai đoạn tiến triển khi số khớp sưng > 3 khớp [14].
7 - Mức độ đau: dùng thang điểm VAS. Đây là thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giác chủ quan của bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa. Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau: Từ 1 đến 4 điểm : đau nhẹ; Từ 5 đến 6 điểm: đau trung bình; Từ 7 đến 10 điểm: đau nặng [5].