Tổng quan nghiên cứu

Tồn dư giãn cơ sau phẫu thuật là một thách thức lớn trong thực hành gây mê hồi sức, với tỷ lệ ghi nhận dao động từ 37% đến 88% nếu không được thực hiện giải giãn cơ thường quy. Tình trạng này làm tăng nguy cơ biến chứng suy hô hấp, hạ oxy máu, tắc nghẽn đường thở trên và kéo dài thời gian nằm tại đơn vị hồi tỉnh. Việc sử dụng các thuốc kháng cholinesterase truyền thống như neostigmine giúp giảm tỷ lệ tồn dư xuống khoảng 20% đến 40%, nhưng hoàn toàn không mang lại hiệu quả khi giải giãn cơ ở mức độ sâu với chỉ số đếm sau co cứng PTC từ 1 đến 2, đòi hỏi thời gian hồi phục lên tới gần 60 phút.

Phẫu thuật nội soi có hỗ trợ robot đòi hỏi duy trì mức độ giãn cơ sâu liên tục đến tận mũi khâu da cuối cùng nhằm tối ưu hóa phẫu trường, hạ thấp áp lực ổ bụng dưới 15 mmHg và ngăn chặn tuyệt đối các cử động ngoài ý muốn của người bệnh. Mặc dù sugammadex liều chuẩn 4 mg/kg mang lại khả năng hóa giải giãn cơ sâu nhanh chóng với tỷ lệ phục hồi chức năng thần kinh cơ đạt 98% trong vòng 5 phút, chi phí điều trị quá cao của loại thuốc này vẫn là rào cản kinh tế lớn tại nhiều cơ sở y tế.

Đề tài luận văn thạc sĩ y học chuyên ngành Gây mê Hồi sức của tác giả Trần Văn Ý, dưới sự hướng dẫn khoa học của Tiến sĩ Bác sĩ Phạm Văn Đông tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, đã nghiên cứu giải pháp kết hợp sugammadex liều thấp 2 mg/kg cùng neostigmine và atropine. Nghiên cứu được triển khai từ tháng 10 năm 2020 đến tháng 05 năm 2021 tại Bệnh viện Bình Dân trên 64 bệnh nhân, nhằm xác định thời gian phục hồi tỷ số chuỗi bốn TOFR đạt từ 0,9 trở lên, đồng thời đánh giá độ an toàn và khả năng cắt giảm 50% chi phí sử dụng sugammadex trong phẫu thuật robot.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng dựa trên nền tảng sinh lý học dẫn truyền thần kinh cơ tại khớp nối synap và cơ chế dược lý học của các thuốc phong bế thần kinh cơ nhóm steroid:

  • Sinh lý dẫn truyền synap thần kinh cơ: Quá trình khử cực màng tiền synap kích hoạt dòng ion canxi đi vào tế bào, thúc đẩy các túi synapsin hòa màng và giải phóng acetylcholine vào khe tiếp hợp. Acetylcholine gắn vào hai tiểu đơn vị alpha của thụ thể nicotinic cholinergic ở màng sau synap, mở kênh ion natri và canxi để tạo điện thế hoạt động gây co cơ. Sau đó, men acetylcholinesterase nhanh chóng thủy phân acetylcholine thành choline và acetate.
  • Cơ chế tác dụng của rocuronium: Rocuronium là thuốc giãn cơ không khử cực nhóm steroid có liều ức chế hiệu quả ED95 là 0,3 mg/kg. Thuốc ức chế cạnh tranh với acetylcholine tại thụ thể nicotinic. Khi có trên 75% thụ thể bị phong bế, chiều cao kích thích đơn bắt đầu suy giảm và khi trên 90% thụ thể bị bất hoạt, tình trạng giãn cơ hoàn toàn xuất hiện.
  • Cơ chế hiệp đồng đối kháng phong bế: Sugammadex là một gamma-cyclodextrin biến thể có cấu trúc hình nhẫn, gắn kết chọn lọc với phân tử rocuronium tự do trong huyết tương theo tỷ lệ 1:1 tạo thành phức hợp bền vững. Cơ chế này tạo ra gradient nồng độ kéo rocuronium rời khỏi khớp thần kinh cơ vào máu. Khi kết hợp liều sugammadex 2 mg/kg để đưa mức phong bế từ sâu về mức trung bình, neostigmine với liều 50 µg/kg sẽ phát huy tối đa tác dụng ức chế acetylcholinesterase, làm tăng nhanh lượng acetylcholine nội sinh để cạnh tranh nốt các thụ thể còn lại mà không gặp phải hiện tượng tác dụng trần.
  • Hệ thống khái niệm và chỉ số giám sát: Đánh giá độ giãn cơ dựa trên kích thích chuỗi bốn với 4 xung tần số 2 Hz, tỷ số chuỗi bốn TOFR đạt ngưỡng an toàn rút nội khí quản từ 0,9 trở lên, và kỹ thuật đếm số đáp ứng kích thích sau co cứng PTC với kích thích co cứng 50 Hz trong 5 giây.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng thiết kế thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, mù đơn đối với người bệnh:

  • Cỡ mẫu và chọn mẫu: Tổng cộng 64 bệnh nhân người lớn từ 18 tuổi trở lên, phân độ sức khỏe ASA từ I đến III, được chỉ định phẫu thuật nội soi robot tại Bệnh viện Bình Dân. Cỡ mẫu được tính toán dựa trên công thức so sánh hai số trung bình với mức ý nghĩa thống kê alpha bằng 0,05 và lực mẫu beta bằng 0,80, tính toán tối thiểu 30 bệnh nhân mỗi nhóm và bổ sung 5% dự phòng mất mẫu để đạt 32 bệnh nhân mỗi nhánh.
  • Quy trình phân nhóm ngẫu nhiên: Sử dụng phương pháp phân nhóm ngẫu nhiên theo khối hoán vị với kích thước khối là 4 và bảng 18 số ngẫu nhiên chuẩn hóa để chia đều thành 2 nhóm:
    • Nhóm can thiệp N (32 bệnh nhân): Tiêm tĩnh mạch sugammadex liều 2 mg/kg khi PTC từ 1 đến 2, chờ xuất hiện 1 đáp ứng chuỗi bốn ổn định trong 3 chu kỳ liên tiếp rồi tiêm atropine 0,015 mg/kg kết hợp neostigmine 50 µg/kg.
    • Nhóm chứng S (32 bệnh nhân): Tiêm tĩnh mạch trực tiếp sugammadex liều chuẩn 4 mg/kg khi PTC từ 1 đến 2.
  • Thu thập và phân tích dữ liệu: Sử dụng máy gia tốc cơ TOF-Watch ghi nhận tự động mỗi chu kỳ 15 giây tại cơ khép ngón cái. Số liệu được làm sạch trên Excel và xử lý bằng phần mềm thống kê R-studio. Kiểm định Shapiro-Wilk được dùng để kiểm tra phân phối chuẩn, phép kiểm Wilcoxon rank-sum và Kaplan-Meier Log-rank kiểm định thời gian hồi phục, phép kiểm Chi-square hoặc Fisher exact phân tích các biến cố định tính, và mô hình hồi quy tuyến tính đa biến nhằm kiểm soát các yếu tố nhiễu.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu trên 64 bệnh nhân phẫu thuật nội soi robot với thời gian phẫu thuật trung bình 275 phút và thời gian gây mê kéo dài trên 307 phút đã ghi nhận các kết quả thực nghiệm nổi bật:

  • Thời gian hồi phục hoàn toàn chức năng thần kinh cơ: Thời gian trung vị từ lúc tiêm thuốc đến khi đạt chỉ số TOFR từ 0,9 trở lên ở nhóm can thiệp phối hợp sugammadex 2 mg/kg và neostigmine là 297,0 giây (khoảng tứ phân vị từ 244,0 đến 426,0 giây), so với nhóm chứng sử dụng sugammadex 4 mg/kg là 283,0 giây (khoảng tứ phân vị từ 183,2 đến 424,0 giây). Sự khác biệt 14 giây không có ý nghĩa thống kê với giá trị p = 0,493.
  • Tỷ lệ phục hồi tích lũy theo thời gian: Trong 400 giây đầu tiên sau khi tiêm thuốc giải giãn cơ, có 23 bệnh nhân ở mỗi nhóm (chiếm tỷ lệ 71,9%) đạt mức phục hồi hoàn toàn TOFR từ 0,9 trở lên. Đến mốc 1000 giây, 100% bệnh nhân ở cả hai nhóm đều hồi phục hoàn toàn trương lực cơ và đủ điều kiện rút ống nội khí quản an toàn.
  • Hiệu quả phòng ngừa tồn dư giãn cơ: Tỷ lệ bệnh nhân có TOFR dưới 0,9 sau 10 phút tại phòng mổ là 0% ở cả hai nhóm. Trong suốt 120 phút theo dõi liên tục tại đơn vị hồi tỉnh PACU ở các mốc 15, 30, 60 và 120 phút, không ghi nhận bất kỳ trường hợp nào bị tái giãn cơ hoặc có dấu hiệu suy hô hấp sau mổ.
  • Tính an toàn và ổn định huyết động: Biến thiên tần số tim và huyết áp trung bình trước và sau khi giải giãn cơ ở các thời điểm 2, 5, 10 và 20 phút không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng giữa hai nhóm nhờ tác dụng đối kháng phó giao cảm kịp thời của atropine liều 0,015 mg/kg.

Thảo luận kết quả

Kết quả nghiên cứu chứng minh rằng giải pháp phối hợp liều thấp sugammadex 2 mg/kg với neostigmine 50 µg/kg mang lại hiệu quả tương đương với liều sugammadex đơn độc 4 mg/kg trong việc giải giãn cơ sâu do rocuronium. Sự phân bố thời gian hồi phục có thể được biểu diễn trực quan qua biểu đồ Kaplan-Meier, cho thấy hai đường cong xác suất tích lũy gần như trùng khớp nhau với giá trị p = 0,54 trong kiểm định Log-rank.

Khi phân tích cơ chế, sugammadex liều 2 mg/kg đóng vai trò như một chất đệm nhanh chóng thu giữ phần lớn rocuronium tự do trong huyết tương, nhanh chóng chuyển đổi trạng thái phong bế thần kinh cơ từ mức sâu (TOFC = 0, PTC = 1 - 2) sang mức trung bình hoặc nông (TOFC xuất hiện từ 1 đến 2 đáp ứng). Ngay tại thời điểm này, việc bổ sung neostigmine sẽ ức chế men acetylcholinesterase, tạo điều kiện cho nồng độ acetylcholine tăng vọt tại khe synap để chiếm lĩnh hoàn toàn các thụ thể nicotinic, từ đó rút ngắn thời gian phục hồi về mức TOFR từ 0,9 trở lên chỉ trong khoảng 4,95 phút.

Kết quả này hoàn toàn tương đồng với các công bố quốc tế. Điển hình như thử nghiệm của Aouad và cộng sự ghi nhận tỷ lệ đạt TOFR từ 0,9 trở lên trong vòng 5 phút ở nhóm phối hợp là 89% so với 96% ở nhóm chứng, cũng như nghiên cứu của Cheong và cộng sự năm 2015 khẳng định phác đồ phối hợp giúp tối ưu hóa đáng kể chi phí điều trị mà không làm kéo dài thời gian rút nội khí quản. Tại Việt Nam, kết quả này bổ sung bằng chứng thực nghiệm quan trọng nối tiếp các nghiên cứu của Đinh Hữu Hào năm 2014 và Nguyễn Thị Thu Hương năm 2017, khẳng định tính khả thi của việc cá thể hóa liều lượng thuốc giải giãn cơ dựa trên giám sát độ giãn cơ định lượng liên tục.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị và nâng cao tính kinh tế y tế trong phẫu thuật ngoại khoa, luận văn đưa ra 4 khuyến nghị hành động cụ thể:

  • Chuẩn hóa quy trình giải giãn cơ phối hợp: Áp dụng phác đồ sugammadex 2 mg/kg phối hợp neostigmine 50 µg/kg và atropine 0,015 mg/kg cho 100% các ca phẫu thuật nội soi robot có sử dụng rocuronium liên tục, hướng đến mục tiêu giảm 50% chi phí thuốc sugammadex cho người bệnh trong giai đoạn 2022 - 2023, do Khoa Gây mê Hồi sức tại các bệnh viện ngoại khoa chủ trì thực hiện.
  • Trang bị và bắt buộc theo dõi giãn cơ định lượng: Triển khai lắp đặt máy đo gia tốc cơ TOF-Watch hoặc các thiết bị đo điện cơ tương đương tại 100% phòng mổ robot trong vòng 6 tháng, đảm bảo kỹ thuật viên và bác sĩ gây mê chỉ thực hiện tiêm neostigmine khi TOFC xuất hiện từ 1 đáp ứng ổn định và chỉ rút nội khí quản khi TOFR đạt từ 0,9 trở lên.
  • Duy trì phác đồ phối hợp thuốc kiểm soát thần kinh thực vật: Thực hiện tiêm đồng thời atropine liều 0,015 mg/kg cùng neostigmine 50 µg/kg theo tỷ lệ chuẩn trong mọi trường hợp giải giãn cơ nhằm duy trì độ ổn định tần số tim, kiểm soát mức biến thiên nhịp tim dưới 15% so với trước can thiệp và ngăn ngừa nguy cơ co thắt phế quản.
  • Mở rộng nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm: Tổ chức nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mở rộng với cỡ mẫu trên 300 bệnh nhân tại các chuyên khoa phẫu thuật lồng ngực, tiêu hóa và tiết niệu trong giai đoạn 2022 - 2025, do Bộ môn Gây mê Hồi sức phối hợp cùng Hội đồng Đạo đức Y sinh học các trường đại học y khoa thực hiện.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung và số liệu thực nghiệm trong luận văn mang lại giá trị ứng dụng thiết thực cho 4 nhóm đối tượng:

  • Bác sĩ chuyên khoa Gây mê Hồi sức: Nắm vững cơ sở sinh lý và phác đồ phối hợp thuốc giải giãn cơ liều thấp, áp dụng trực tiếp trong thực hành lâm sàng đối với các ca phẫu thuật kéo dài đòi hỏi giãn cơ sâu liên tục.
  • Phẫu thuật viên Ngoại khoa và Phẫu thuật Robot: Hiểu rõ giá trị của việc duy trì giãn cơ sâu PTC từ 1 đến 2 trong việc mở rộng phẫu trường và hạ thấp áp lực bơm hơi ổ bụng dưới 15 mmHg mà không lo ngại nguy cơ tồn dư giãn cơ kéo dài sau mổ.
  • Nhà quản lý bệnh viện và Dược sĩ lâm sàng: Sử dụng số liệu kinh tế dược để xây dựng danh mục thuốc tối ưu, xây dựng phác đồ chi trả hợp lý giúp giảm gánh nặng viện phí và chi phí bảo hiểm y tế cho người bệnh phẫu thuật kỹ thuật cao.
  • Học viên sau đại học và Nghiên cứu sinh Y học: Tham khảo thiết kế nghiên cứu can thiệp ngẫu nhiên có đối chứng mù đơn, phương pháp chọn mẫu phân khối hoán vị và kỹ năng phân tích thống kê y sinh học nâng cao bằng ngôn ngữ R.

Câu hỏi thường gặp

Tại sao không thể sử dụng Neostigmine đơn độc để giải giãn cơ sâu?

Thuốc kháng cholinesterase như neostigmine chỉ có tác dụng khi quá trình tự phục hồi thần kinh cơ đã bắt đầu với sự xuất hiện của ít nhất 2 đáp ứng chuỗi bốn (TOFC từ 2 trở lên). Khi giãn cơ ở mức độ sâu với PTC từ 1 đến 2, neostigmine không thể cạnh tranh nổi với lượng lớn rocuronium tại màng sau synap do vấp phải tác dụng trần, đòi hỏi thời gian phục hồi kéo dài tới gần 60 phút và làm tăng nguy cơ biến chứng suy hô hấp.

Phác đồ kết hợp Sugammadex liều 2 mg/kg có gây nguy cơ tái giãn cơ sau mổ không?

Nghiên cứu trên 32 bệnh nhân nhóm can thiệp ghi nhận 0% trường hợp tái giãn cơ trong suốt 120 phút theo dõi tại phòng hồi tỉnh. Lượng sugammadex 2 mg/kg đã bắt giữ phần lớn phân tử rocuronium, tạo điều kiện cho neostigmine 50 µg/kg duy trì nồng độ acetylcholine bền vững tại khe synap cho đến khi thuốc giãn cơ được đào thải tự nhiên qua gan và thận.

Làm thế nào để kiểm soát tác dụng phụ làm chậm nhịp tim của Neostigmine?

Neostigmine kích thích hệ muscarinic gây chậm nhịp tim và tăng tiết dịch. Trong phác đồ nghiên cứu, việc kết hợp atropine liều 0,015 mg/kg tiêm cùng lúc với neostigmine đã trung hòa hoàn toàn tác dụng phó giao cảm này, giúp giữ vững tần số tim và huyết áp trung bình tương đương với nhóm chỉ dùng sugammadex đơn độc.

Thời điểm chính xác để tiêm Neostigmine sau khi đã cho Sugammadex liều thấp là khi nào?

Sau khi tiêm sugammadex 2 mg/kg ở mức giãn cơ sâu (PTC 1 - 2), bác sĩ gây mê cần quan sát màn hình máy đo gia tốc cơ TOF-Watch. Khi máy ghi nhận xuất hiện 1 đáp ứng chuỗi bốn ổn định trong 3 chu kỳ đo liên tiếp (mỗi chu kỳ cách nhau 15 giây), đây là thời điểm tối ưu để tiêm tĩnh mạch atropine 0,015 mg/kg và neostigmine 50 µg/kg.

Lợi ích kinh tế cụ thể của giải pháp này đối với bệnh nhân là gì?

Sugammadex là thuốc có giá thành rất cao trong danh mục gây mê hồi sức. Việc giảm liều từ mức chuẩn 4 mg/kg xuống 2 mg/kg giúp tiết kiệm trực tiếp 50% chi phí sugammadex cho mỗi ca mổ, trong khi chi phí bổ sung neostigmine và atropine là không đáng kể, giúp giảm hàng triệu đồng viện phí cho mỗi người bệnh phẫu thuật robot.

Kết luận

  • Nghiên cứu đã chứng minh thời gian hồi phục chức năng thần kinh cơ hoàn toàn (TOFR từ 0,9 trở lên) của phác đồ sugammadex 2 mg/kg kết hợp neostigmine/atropine đạt trung vị 297,0 giây, tương đương với mức 283,0 giây của sugammadex 4 mg/kg (p = 0,493).
  • 100% bệnh nhân ở cả hai nhóm đều đạt TOFR từ 0,9 trở lên trong vòng 1000 giây và không ghi nhận bất kỳ trường hợp nào bị tồn dư giãn cơ hay tái phong bế cơ tại phòng hồi tỉnh PACU.
  • Phác đồ phối hợp duy trì độ an toàn tim mạch và hô hấp cao, không làm gia tăng tỷ lệ co thắt phế quản hay nôn ói sau phẫu thuật.
  • Đóng góp khoa học then chốt của luận văn là mở ra hướng đi mới giúp giảm 50% chi phí sử dụng sugammadex, nâng cao tính khả thi của chiến lược duy trì giãn cơ sâu trong phẫu thuật nội soi robot tại Việt Nam.
  • Các cơ sở y tế nên sớm tích hợp phác đồ giải giãn cơ phối hợp kết hợp giám sát TOF-Watch vào quy trình gây mê hồi sức thường quy nhằm nâng cao chất lượng điều trị và an toàn người bệnh.