MỞ ĐẦU Đau là một triệu chứng của nhiều bệnh khác nhau giúp cho người bệnh và thầy thuốc trong việc chẩn đoán bệnh. Trong nhiều trường hợp, triệu chứng đau có thể kéo dài hoặc trầm trọng tới mức bệnh nhân không thể chịu được dẫn đến choáng hoặc bị sốc. Do đó việc sử dụng thuốc giảm đau là cần thiết và không thể thiếu. Thuốc giảm đau là các thuốc có tác dụng làm giảm hoặc làm mất cảm giác đau đớn cho người bệnh.
Các thuốc giảm đau đầu tiên là những sản phẩm được chiết từ tự nhiên như các cây cỏ, điển hình là cao opi. Tiếp theo đó là những hoạt chất tinh khiết được chiết từ các cây cỏ như morphin. Sau đó, khi công nghệ hóa học phát triển, các thuốc có nguồn gốc dẫn chất của morphin hoặc tổng hợp toàn phần dần dần được đưa ra thị trường. Hiện nay, hai nhóm thuốc giảm đau chính là nhóm thuốc giảm đau loại opioid và nhóm thuốc giảm đau hạ sốt chống viêm phi steroid.
THUỐC GIẢM ĐAU LOẠI OPIOID Một trong những loại thuốc giảm đau được dùng lâu đời nhất chính là thuốc phiện (Opi). Thành phần chính của thuốc phiện là morphin, một alkaloid có tác dụng giảm đau mạnh và được coi là một opiat điển hình. Sau này rất nhiều dẫn chất của morphin được bán tổng hợp và tổng hợp và được sử dụng như những thuốc giảm đau tương tự morphin. Chúng được gọi chung là các thuốc giảm đau opioid.
Thuốc giảm đau loại opioid là các thuốc tác dụng trực tiếp và chọn lọc lên thần kinh trung ương, làm giảm hoặc mất cảm giác đau một cách đặc biệt. Chúng còn có thể gây ngủ, gây cảm giác khoan khoái, dễ chịu, do đó dễ dẫn đến tình trạng lệ thuộc hay gây nghiện. Chính vì vậy, các thuốc giảm đau opioid còn được gọi là thuốc giảm đau gây nghiện hay thuốc giảm đau trung ương. Cấu trúc của morphin Morphin là một alkaloid mang khung morphinan, có cấu trúc tương đối phức tạp với nhiều carbon bất đối.
1 HO- O N-CH 3 N-H HO- Morphin khung morphinan 1. Phân loại: Hàng trăm dẫn chất của morphin đã được tổng hợp và nhiều chất đã được sử dụng trong lâm sàng. Dựa vào cấu trúc hoá học có thể chia ra các nhóm sau: 1. Morphin và các chất liên quan (mang khung cơ bản morphinan) Tên thuốc Nhóm chức ở các vị trí 3 6 17 Khác Morphin -OH -OH -CH3 7-8 Heroin -OCOCH3 -OCOCH3 -CH3 7-8 Codein -OCH3 -OH -CH3 7-8 Nalorphin -OH -OH -CH2CH=CH2 7-8 Naloxon -OH =O -CH2CH=CH2 14-OH Naltrexon -OH =O 14-OH Nalbuphin -OH -OH 14-OH Hydromorphon -OH =O -CH3 Hydrocodon -OCH3 =O -CH3 Oxymorphon -OH =O -CH3 14-OH Oxycodon -OCH3 =O -CH3 14-OH 2 1.
Các opioid tổng hợp khác *Dẫn chất của benzomorphan: ví dụ, pentazocin: Khung benzomorphan Pentazocin * Dẫn chất của piperidin: pethidin, fentanyl, sufentanyl: Pethidin: 1-Methyl-4-phenyl-4-carbethoxypiperidin Fentanyl: N-(1-Phenethyl-4-piperidyl)propionanilid Sufentanyl H3C O CH2 S CH3 CH2 CO N N CH2 CH2 N-{4-(methoxymethyl)-1-(2-(2-thienyl)ethyl}-4-piperidinyl-N-phenylpropanamid *Methadon và các dẫn chất: 3 Methadon: CH3 CH2 CO CH3 CH3 C CH2 CH N CH3 6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanon Propoxyphen: OCOC2H5 CH3 CH3 CH2 C CH CH2 N CH3 1,2-Bisphenyl-4-dimethylamino-3-methylbutan-2-yl propionat 1. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng Các nhóm chức có liên quan nhiều đến tác dụng là nhóm -OH phenol ở vị trí 3, nhóm -OH alcol ở vị trí 6 và nhóm thế ở vị trí 17. Ví dụ khi thay -OH ở cacbon số 3 của morphin bằng -OCH3 được codein có tác dụng giảm đau kém morphin nhưng chữa ho tốt. Acetyl hoá cả 2 nhóm -OH thì được heroin có tác dụng giảm đau và gây nghiện mạnh hơn morphin; thay -CH3 ở vị trí 17 của morphin bằng nhóm allyl (-CH2CH=CH2) thì được nalorphin, tác dụng đối kháng với morphin.
Tác dụng của opioid Morphin và các opiat có tác dụng làm giảm đau do ức chế vỏ não, trung tâm ở gian não. Chúng ức chế cảm giác đau rất đặc hiệu, thông qua tương tác với thụ thể µ, có tính chọn lọc đặc biệt khi dùng morphin, những trung tâm khác của vỏ não vẫn hoạt động bình thường chỉ mất cảm giác đau. Một số dẫn chất của morphin có tác dụng ức chế trung tâm ho (codein) dùng làm thuốc chữa ho. Morphin và một số dẫn chất còn làm tăng tác dụng của thuốc mê, tê khi phối hợp, vì vậy còn được sử dụng như những thuốc tiền mê.
Một số thuốc cụ thể 4 MORPHIN HYDROCLORID Công thức: C17H19O3N. 3H2O Tên khoa học: 3,6-Dihydroxy-4,5-epoxy-7,8-dedihydro-17-methylmorphinan hydroclorid Nguồn gốc: Morphin được chiết xuất từ nhựa quả thuốc phiện theo phương pháp acid-base dùng chiết alcaloid (sơ đồ 1. Tính chất: Lý tính: Morphin hydroclorid là tinh thể hình kim nhỏ mềm, màu trắng, không mùi, vị đắng (bảo quản lâu sẽ chuyển thành màu vàng nhạt do bị oxy hóa), dễ tan trong nước, khó tan trong ethanol, không tan trong cloroform, tan trong dung dịch kiềm. Phổ tử ngoại: Dung dịch 10 mg/100ml nước, đo trong khoảng từ 250 nm đến 350 nm, có cực đại hấp thụ ở 285 nm và E (1%, 1 cm) là 41 Năng suất quay cực từ -110o đến -115o (dung dịch 0.5 g trong 25 ml nước).
Hoá tính: là tính base yếu, tính chất của nhóm OH phenol (acid, khử), dễ bị oxy hóa của khung morphinan và tính chất của phần HCl kết hợp. - Tính base: Dung dịch morphin hydroclorid cho tủa với các thuốc thử chung của alcaloid, ví dụ với thuốc thử Dragendoff cho tủa màu da cam; với thuốc thử Marquis (formaldehyd/acid sulfuric) cho màu đỏ tía sau chuyển thành tím; với thuốc thử Frod thì có màu tím chuyển sang xanh. - Nhóm phenol: + Trong phân tử morphin có nhóm OH phenolic ở vị trí 3 nên có tính acid (tan trong kiềm mạnh) cho màu tím với dung dịc sắt III clorid. 5 Thuèc phiÖn +Níc nãng DÞch chiÕt Bèc h¬i Cao níc c« ®Æc Cån +NH4OH Tña DÞch läc (Morphin+Narcotin) (Papaverin+Codein+Thebain) +CH3COOH + Benzen + CH3COOH DÞch läc Tña Benzen Níc acid (Morphin acetat) (Narcotin) (Papaverin) (Codein+thebain) +NH4OH Bèc h¬i +NH4OH Tña(morphin) Papaverin acetat DÞch läc Tña (Codein) Thebain Sơ đồ 1.
Sơ đồ chiết xuất morphin từ nhựa quả thuốc phiện + Cũng do có nhóm OH phenolic nên morphin tác dụng với các muối diazoni trong môi trường kiềm cho màu đỏ của phẩm màu nitơ: 6 + _ N N SO3Na HO- N N Cl HO- NaOH O O + NaCl + H2O N-CH3 SO3Na N-CH3 HO- HO- - Tính khử, dễ bị oxy hóa: + Thêm 1ml dung dịch nước oxy già loãng, 1 ml dung dịch amoniac loãng và 0,05 ml dung dịch đồng sulfat 4,0% vào 5 ml dung dịch chế phẩm 0,1% trong nước, màu đỏ sẽ xuất hiện. + Morphin tác dụng với kali iodat giải phóng ra iod. + Đun nóng morphin với acid vô cơ như acid hydroclorid, acid phosphoric đặc rồi sau đó cho thêm acid nitric đặc thì sẽ có màu đỏ máu. Đó là do khi đun với acid vô cơ thì morphin mất nước tạo thành apomorphin.
+ Morphin dễ bị oxy hoá. Trong môi trường acid, dưới tác dụng của kalifericyanid tạo thành dehydrodimorphin và acid ferocyanic. Nếu cho thêm dung dịch sắt II clorid thì có màu xanh lam phổ của ferocyanid ferric (codein không cho phản ứng này). HO- HO- HO- + K3[Fe(CN)6] O + 6HCl O O N-CH 3 N-CH 3 N-CH 3 HO- HO- HO- Dehydrodimorphin + 2H4[Fe(CN)6 + 6KCl Acid ferocyanic 3H4[Fe(CN)6] + 4FeCl3 = Fe4[Fe(CN)6]3 + 12HCl - Phần HCl kết hợp: Chế phẩm cho phản ứng của clorid.
Định tính: - Các phương pháp vật lý: đo phổ tử ngoại, đo góc quay cực riêng. - Các phương pháp hóa học: sử dụng các phản ứng màu đã trình bày ở trên. Định lượng: - Bằng acid percloric 0,1N trong môi trường acid acetic khan, chỉ thị tím tinh thể (cần thêm dung dịch thuỷ ngân II acetat). - Định lượng phần HCl kết hợp bằng đo bạc.
7 Công dụng: - Morphin là thuốc có tác dụng giảm đau gây nghiện điển hình. Thuốc tác động lên hệ thần kinh và cơ trơn. Nó kích thích một số trung tâm dẫn tới nôn và buồn nôn, làm co đồng tử, làm tăng trương lực cơ, đặc biệt là cơ vòng giữa ruột với dạ dày và đường mật. Morphin gây nghiện cả thể chất lẫn tinh thần.
- Dùng trong đau nhiều như đau quặn do sỏi thận, sỏi mật, bệnh nhân đau do ung thư, nhồi máu cơ tim hoặc dùng trong phẫu thuật. Cách dùng - Liều lượng: Tiêm bắp 5-20 mg/24 h Dạng bào chế: Ống tiêm 10 mg/1 ml; 20 mg/2 ml; Ống tiêm 2 mg/1 ml; 4 mg/1ml và 10 mg/1 ml, không có chất bảo quản để tiêm ngoài màng cứng. Bảo quản: Theo chế độ thuốc gây nghiện; đựng trong lọ thuỷ tinh màu, kín, tránh ánh sáng MORPHIN SULFAT Công thức: Định tính: - Các phương pháp vật lý: đo phổ tử ngoại, đo góc quay cực riêng. - Các phương pháp hóa học: sử dụng các phản ứng màu đã trình bày ở trên.
Định lượng: - Bằng acid percloric 0,1N trong môi trường acid acetic khan, chỉ thị tím tinh thể (cần thêm dung dịch thuỷ ngân II acetat). Công dụng: Tương tự morphin hydroclorid Dạng bào chế: Viên nén (giải phóng nhanh hoặc giải phóng chậm) 5 mg, 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg; viên nang (giải phóng chậm) 10 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg. PETHIDIN HYDROCLORID Công thức: 8 C15H21NO2.HCl ptl: 283,8 Tên khoa học: N-Methyl-4-phenyl-4-carbethoxypiperidin Điều chế: Pethidin được điều chế bắt đầu từ benzyl clorid qua 4 bước như sau: i) phản ứng thế ái nhân giữa diethanolamin với benzyl cloridl ii) tạo dẫn chất trung gian dialkyl clorid bằng tác nhân thionyl clorid; iii) ngưng tụ dẫn chất dialkyl clorid ở bước 2 với ethyl 2- phenylacetat; iv) tách nhóm benzyl và methyl hóa N. Tính chất: Bột kết tinh trắng, không mùi dễ tan trong nước, trong ethanol, ít tan trong ether và benzen, vững bền trong không khí.
Nhiệt độ nóng chảy là 185-188oC. Hoá tính là do nhân piperidin, gốc phenyl, nhóm chức ester và phân tử HCl. Định tính: - Phổ hấp thụ UV, dung dịch 0,1% trong nước có 3 cực đại hấp thụ ở 251 nm, 257 nm và 263 nm. - Đun chế phẩm với acid acetic và acid sulfuric sẽ có mùi thơm đặc biệt của ethyl acetat - Dung dịch trong nước thêm dung dịch acid picric cho tủa.
Tủa này có độ chảy ở 187-1890C. - Chế phẩm cho phản ứng của ion clorid. Định lượng: Trong dung môi acid acetic khan, với dung dịch chuẩn acid percloric và chỉ thị tím tinh thể. Công dụng: 9 - Pethidin có tác dụng giảm đau kém morphin 8-10 lần, ít gây nôn và táo bón, ít độc hơn morphin 3 lần, không gây ngủ.
- Pethidin được sử dụng trong các trường hợp đau nội tạng như đau quặn thận, sỏi thận, sỏi mật. Thường dùng giảm đau khi đẻ vì nó ức chế sợi cơ tử cung. Thuốc dùng làm thuốc tiền mê, điều trị glaucom cấp, nhồi máu cơ tim cấp. Cách dùng-Liều lượng: Tiêm bắp hay tiêm dưới da: tối đa 0,1 g/lần; 0,25 g/24 giờ.