Chương 1 TỐNG QUAN 1. Tổng quan về bệnh xơ cứng bì hệ thống 1. Lịch sử bệnh Xơ cứng bì có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp là Skleros (cứng hoặc bị cứng) và derma (da), được sử dụng để mô tả một bệnh đặc trưng bởi da bị xơ cứng tiến triển tăng dần [16]. Carlo Curzio năm 1752 lần đầu tiên mô tả chi tiết bệnh nhân xơ cứng bì, đó là một bệnh nhân nữ, 17 tuổi, ở Naples (Italy) có biểu hiện căng cứng quá mức da trên toàn cơ thể, giống như gỗ dẫn đến khó vận động và di chuyển chân tay [16],[17].
Năm 1836, Giovambattista Fantonetti lần đầu tiên sử dụng thuật ngữ "Skleroderma generale" để mô tả một bệnh nhân có da tối màu và mất tầm vận động của khớp, do da bị xơ cứng [16]. Vào năm 1847, Gintrac đã giới thiệu thuật ngữ “Scleroderma” và những tổn thương nội tạng của bệnh [18]. Trong một thời gian dài, những rối loạn của bệnh chủ yếu được mô tả là những tổn thương ở da. Sang thập kỷ 20, 30 của thế kỷ XX, nhiều kỹ thuật phát triển cho phép phát hiện các tổn thương giải phẫu bệnh của bệnh XCBHT.
Năm 1941, Klemperer và Tuffanelli D đưa ra khái niệm “Bệnh Collagen” để chỉ nhóm bệnh có những biểu hiện chung mà trong đó XCBHT là một trong những bệnh tiêu biểu [17]. Goetz đưa ra khái niệm xơ cứng bì là một bệnh hệ thống vào năm 1945 và đặt ra thuật ngữ xơ cứng bì hệ thống tiến triển để nhấn mạnh tính chất hệ thống và thường tiến triển tăng dần của bệnh xơ cứng bì. Ngày nay, bệnh xơ cứng bì hệ thống được mô tả là một bệnh tự miễn toàn thân, không rõ căn nguyên, đặc trưng bởi lắng đọng quá mức collagen và các đại phân tử khác trong 5 mô liên kết da và nhiều cơ quan nội tạng, tăng sinh xơ hóa nổi bật, thường ở mạch máu nhỏ và vô số những bất thường về miễn dịch dịch thể, miễn dịch tế bào. Mặc dù XCBHT không có tính chất thừa kế, nhưng yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh [17].
Năm 1948, kỷ nguyên mới về nghiên cứu các bệnh chất tạo keo (Collagenose) được đánh dấu bằng sự phát hiện kháng thể kháng nhân, Miescher và cộng sự đã chứng minh vai trò của cơ chế miễn dịch trong bệnh XCBHT. Đến năm 1954, quan niệm hiện đại về vai trò sinh bệnh học của XCBHT mới xuất hiện. Tiếp theo là những phát hiện về vai trò của các kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng collagen, các immunoglobulin, phản ứng miễn dịch tế bào ở bệnh XCBHT [19],[20]. Ngày nay, việc phát hiện ra các dấu ấn miễn dịch mới kháng thể kháng receptor endothelin – 1 typ A và tự kháng thể với receptor angiotensin II typ 1 làm cho việc chẩn đoán XCBHT có thể sớm hơn [21].
Dịch tễ học XCBHT là bệnh ít gặp ở nhiều nước trên thế giới và cả ở Việt Nam. Theo Gilliland và Geraid, bệnh ít gặp ở châu Á đặc biệt là ở Ấn Độ, Trung Quốc, nhưng bệnh hay gặp ở châu Phi. Tỷ lệ mắc bệnh cao ở Mỹ, Úc, Đông Âu, thấp ở Bắc Âu và Nhật Bản [22]. Ở Mỹ ước tính khoảng 300.000 bệnh nhân XCBHT [18],[19].
Tỷ lệ mới mắc hàng năm 2,6 –28/triệu dân/năm, tỷ lệ hiện mắc là 13- 140/triệu dân ở Bắc Mỹ, Úc và Châu Âu còn ở Nam Carolina là 290/triệu dân/năm. Tỷ lệ hiện mắc 30-450/triệu dân, ở Pháp là 158/triệu dân, ở Mỹ 21/triệu dân [23]. Ở Canada, tỷ lệ mắc bệnh 74,4/100000 phụ nữ và 13,3/100000 nam giới [18],[24]. Nghiên cứu ở phía Bắc Italia thấy tỷ lệ mới mắc là 3,2/100000 dân/năm và tỷ lệ hiện mắc 25,4/100000 dân [25].
Người da đen có tỷ lệ mắc cao hơn, hay gặp dạng lan tỏa hơn dạng khu trú do đó bệnh thường nặng hơn người da trắng [19],[26]. Hiện nay bệnh có xu hướng ngày càng tăng, là bệnh đứng thứ hai trong nhóm bệnh chất tạo keo. 6 Tỷ lệ nữ/nam dao động từ 3/1 đến 8/1 [19], trung bình là 5/1 [27], nhưng cũng có tài liệu ghi là 9,7/1. Ở Anh là 6/1, ở Mỹ là 8/1 [18].
Bệnh có thể xuất hiện ở bất kỳ tuổi nào nhưng thường gặp nhất từ 30 đến 50 tuổi, rất hiếm gặp ở trẻ em dưới 16 tuổi. Các nhà khoa học cho biết chỉ gặp khoảng 5% (thường dưới 10%) XCBHT dưới 20 tuổi [26]. Tuy nhiên, tần suất của yếu tố dạng thấp và kháng thể kháng phospholipid tương tự như nhau ở trẻ em và người lớn bị XCBHT [28]. XCBHT là bệnh nặng, tỷ lệ tử vong phụ thuộc vào mức độ tổn thương nội tạng.
Thời gian sống ở bệnh nhân nam và những bệnh nhân lớn tuổi ngắn hơn ở phụ nữ và những bệnh nhân trẻ tuổi, tỷ lệ tử vong cũng khác nhau giữa người da đen và người da trắng. Tỷ lệ tử vong trung bình ghi nhận 0,9 – 3,8/triệu dân/năm, ở Úc là 4,1. Tỷ lệ sống sau 5 năm là 86%, sau 10 năm là 69%. Tỷ lệ tử vong cao gấp 4,6 lần so với dân cư chung [18],[29].
Khoảng 50% bệnh nhân tử vong trong vòng 5 năm nếu không được điều trị, nếu được điều trị 80% sống sau 5 năm [19]. Phần lớn bệnh nhân tử vong vì bệnh lý tim mạch, tổn thương phổi, tổn thương thận [30], tỷ lệ chết vì ung thư thường gặp nhất là ung thư phổi [18]. Nếu kết hợp cả 3 yếu tố: protein niệu, máu lắng tăng cao và khả năng khuyếch tán của khí monoxide carbon (DLCO) giảm thì dự đoán nguy cơ tử vong chính xác đến 80%, còn không có 3 yếu tố này thì tỷ lệ sống 93%. Các yếu tố dự báo nguy cơ tử vong: khởi phát bệnh khi trên 60 tuổi, nam giới, viêm cầu thận, xơ phổi, TAĐMP, ung thư, thiếu máu, tốc độ máu lắng cao, tổn thương da lan tỏa, có kháng thể kháng Scl-70, kháng U1-RNP dương tính và tổn thương tim [29],[30],[31].
Khoảng 19% tử vong vì xơ phổi, 14% vì tăng áp động mạch phổi, 14% do nguyên nhân tim mạch, nguyên nhân từ thận là 4%, 3% bệnh nhân tử vong do tổn thương tiêu hóa, ngoài ra còn các nguyên nhân tử vong khác: nhiễm trùng 13%, sinh đẻ 13%, bệnh lý tim mạch khác 12% [31]. 7 Mức độ tổn thương da (điểm xơ cứng da) là yếu tố vừa để chẩn đoán, vừa để đánh giá mức độ nặng của bệnh. Chỉ có xơ cứng đầu chi đơn độc thì tỷ lệ sống sau 5 năm là 79 – 84% và sau 10 năm là 47 – 75%. Xơ cứng da thân mình thì thời gian sống sau 5 năm là 48 – 50%, sau 10 năm là 22 – 26% [18].
Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 1. Nguyên nhân Nguyên nhân chính xác gây bệnh chưa rõ ràng, nhưng người ta nhận thấy các yếu tố di truyền, nhiễm trùng và môi trường đã được chứng minh có liên quan đến tổn thương mạch máu, xơ hóa và kích hoạt hệ miễn dịch, là các biến đổi quan trọng trong sinh bệnh học của bệnh XCBHT [32]. Yếu tố gen Mặc dù một số trường hợp XCBHT có liên quan đến yếu tố gia đình, nhưng tính chất di truyền vẫn chưa được khẳng định. Người ta nhận thấy nhiều người trong một gia đình cùng mắc bệnh hoặc có bệnh lý tự miễn khác, nhưng vẫn chưa thấy có sự liên quan chặt chẽ giữa XCBHT và phức hợp hòa hợp mô chủ yếu, mặc dù thường gặp một số alen của hệ HLA với tần số cao ở bệnh nhân XCBHT.
Nghiên cứu ở những cặp sinh đôi cùng trứng nhận thấy tỷ lệ mắc XCBHT có thể là 6% [19], có tài liệu nghiên cứu là 4,7% [24], cao hơn nhiều so với tỷ lệ mắc trong quần thể dân cư là 0,026%. Điều đó có thể nhận thấy vai trò của yếu tố di truyền khá quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của XCBHT. Tỷ lệ mắc bệnh trong gia đình là 1 – 2%, nhất là trong gia đình có người mắc các bệnh tự miễn: viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, bệnh Grave. Nghiên cứu thuần tập lớn gần đây ở Úc và Mỹ đã báo cáo nguy cơ mắc bệnh XCBHT xuất hiện ở người thân thế hệ thứ nhất của người bệnh (bố, mẹ, con) là 1,4% - 1,6%, so với tỷ lệ mắc bệnh ở Mỹ là 0,026% [33],[34].
Thường gặp mối liên quan giữa bệnh XCBHT với các HLA B8, DR3, A2, Bw46, Bw35, DR1, DR2, DR5, DRw8, DRw6, DRw15, DRw52, DR3 DQw1, C4. Có mối liên quan giữa các allen của kháng nguyên bạch cầu người HLA với 8 các tự kháng thể như: HLA-DRB1-01, DQB1-0501, thường gặp ở bệnh nhân XCBHT có kháng thể kháng centromere dương tính, trong khi đó HLA-DRB1- 11, DQB1-0301 thường gặp ở bệnh nhân có kháng thể kháng topoisomerase I dương tính [35]. Một số nghiên cứu nhận thấy có sự kết hợp của một vài allen của phức hợp hòa hợp mô chủ yếu với TTPK, TAĐMP, viêm cầu thận xơ cứng bì [32],[36]. Bệnh nhân có HLA-DRB1-0407 và HLADRB1-1304 thường có tổn thương da lan tỏa, có kháng thể kháng RNA polymerase III và tăng nguy cơ viêm cầu thận [31].
Bệnh phổi có thể xảy ra nếu có sự hiện diện của DR52a và kháng thể kháng Scl-70 [27]. Gen PTPN22 ở bệnh nhân XCBHT làm tăng nguy cơ mắc đái tháo đường typ 1 hoặc kết hợp với viêm khớp dạng thấp hoặc lupus ban đỏ hệ thống [32]. Người ta đã chứng minh 20,9% bệnh nhân XCBHT có rối loạn nhiễm sắc thể, nhưng ý nghĩa của các bất thường về nhiễm sắc thể còn chưa được biết rõ [18]. Ảnh hưởng của hocmon giới tính, đặc biệt là nội tiết tố nữ có liên quan tới quá trình phát sinh của bệnh.
Bệnh hay gặp ở phụ nữ và thường tiến triển nặng lên sau quá trình sinh đẻ, thai nghén, sẩy thai liên tiếp, tiền mãn kinh, rối loạn kinh nguyệt. Một số nghiên cứu cho thấy giảm nội tiết tố nam có liên quan tới sinh bệnh học của XCBHT [18]. Ảnh hưởng của môi trường và nhiễm trùng Yếu tố môi trường, nghề nghiệp, dị ứng có liên quan đến bệnh sinh của bệnh XCBHT. Người ta thấy tần số mắc bệnh cao trong số các công nhân mỏ vàng, mỏ than, công nhân tiếp xúc với nhiều bụi silic.
XCBHT cũng hay gặp hơn ở những người mới được tiêm vacxin đậu mùa, thương hàn… hoặc sau chiếu tia X. Vai trò của các yếu tố nhiễm trùng: cúm, viêm phổi cũng được ghi nhận. Nồng độ kháng thể kháng cytomegalovirus đo được ở bệnh nhân XCBHT tương tự như những bệnh nhân bị bệnh mạch máu do cytomegalovirus [37]. Một vài virus khác cũng có liên quan đến bệnh như: parvovirus B19, human cytomegalovirus, virus viêm gan B, retroviruses, Helicobacter pylori, Chlamydia 9 [32].
Một số yếu tố có liên quan đến khởi phát bệnh: tiếp xúc nhiều với plastic, các dung môi (chlorinated), thuốc trừ sâu, paraffin và thuốc như: Bleomycin, pentazocine. Chấn thương có thể là yếu tố khởi phát bệnh.