Chương 1 TỔNG QUAN 1. XU TH PHÁT TRIỂN THUỐC CÓ NGU N GỐC THIÊN NHIÊN Trên thế giới, đã phát hiện được 265.000 loài thực vật.000 loài được phân bố ở các vùng nhiệt đới, 35.000 loài có ở các nước ASEAN. Trong số này có ít nhất 6.000 loài được dùng làm thuốc. Các loài thực vật có chứa khoảng 5 triệu hợp chất hóa học.
Cho tới nay, đã có 0,5%, nghĩa là 1.300 cây được nghiên cứu một cách có hệ thống về thành phần hóa học và giá trị chữa bệnh [45]. Thuốc từ dược liệu được sử dụng không chỉ các nước Á Đông mà còn được tiêu thụ một lượng khá lớn ở các nước Phương Tây. các nước có nền công nghiệp phát triển thì một phần tư số thuốc kê trong các đơn có chứa hoạt chất từ dược liệu. Tại Mĩ năm 1980 giá trị số thuốc đó lên tới 8 tỉ đô la, tại thị trường Châu Âu lượng thuốc đông dược tiêu thụ cũng lên tới 2,3 tỉ đô la.
Nhiều biệt dược đông dược của Trung Quốc được tiêu thụ mạnh ở các nước phát triển. Việt Nam cũng có một số mặt hàng đông dược xuất khẩu có uy tín ở thị trường nước ngoài như hoa hòe, quế, sa nhân, dừa cạn, các loại tinh dầu hồi, quế, tràm… [46]. Về sử dụng thuốc, ở khu vực Đông Á, Trung Quốc, Nhật Bản, cùng với n Độ, là các nước tiêu thụ đông dược nhiều nhất. Tại Trung Quốc, đông dược chiếm khoảng 30% lượng dược phẩm tiêu thụ, doanh số đông dược sản xuất tại Trung Quốc để tiêu thụ nội địa và xuất khẩu năm 2003 ước đạt 20 tỉ đô la.
Tại Nhật Bản, đông dược được gọi với tên “Kampo”, cũng được chấp nhận và sử dụng rộng rãi, với doanh số khoảng 1 tỉ đô la mỗi năm. khu vực Đông Nam Á, Indonesia là nước đứng thứ hai trên thế giới sau Brazil về đa dạng sinh học cây thuốc, có tới 90% số lượng cây thuốc trên thế giới được tìm thấy ở đây. Theo số liệu năm 1995, có 40% dân số Indonesia sử dụng đông dược, trong đó có 70% sinh sống ở vùng nông thôn. Các nước Đông Nam Á khác đều có tỉ lệ sử dụng đông dược đáng kể trong cộng đồng và hệ thống y tế [132].
Việt Nam, nhu cầu sử dụng đông dược cũng rất lớn. Theo đánh giá của Viện Dược liệu năm 1995, nhu cầu dược liệu toàn 3 quốc khoảng 30 000 tấn, cung cấp cho 145 bệnh viện y học cổ truyền, 242 khoa y học cổ truyền trong bệnh viên đa khoa và khoảng 30 000 lương y đang hành nghề, ngoài ra còn cần khoảng 20 000 tấn cho nhu cầu xuất khẩu [16], [17], [20], [28]. Nhiều chế phẩm đông dược đã được nghiên cứu tại các viện nghiên cứu và chuyển giao kĩ thuật cho các xí nghiệp sản xuất trong nước, như thuốc viêm gan Haina, thuốc hạ cholesterol máu và hạ huyết áp Ruventat, thuốc chống đái tháo đường Morantin, thuốc nhỏ mũi Ngũ sắc, thuốc hòa tan sỏi thận Somatan, Sotinin, thuốc tăng tuần hoàn máu Angelin, thuốc viêm gan Phyllantin [19], [27]. Về nghiên cứu phát triển, hiện nay các công ty đa quốc gia đang có xu hướng phát triển các dược phẩm có chứa một hoạt chất từ cây thuốc (tinh chất dược liệu) do các chế phẩm này có giá trị kinh tế lớn hơn nhiều so với các sản phẩm chứa cao thuốc (extracts) hoặc hợp chất toàn phần chưa xác định được trong các công thức cổ truyền, kinh điển [45].
Trung Quốc giai đoạn 1979 - 1990 có 42 chế phẩm thuốc mới từ cây thuốc được đưa ra thị trường, trong đó có 11 chế phẩm chữa bệnh tim mạch, 5 chế phẩm chữa ung thư, 6 chế phẩm chữa tiêu hóa [122]. Cho đến nay đã có trên 4.000 bằng sáng chế về thuốc đông dược của Trung Quốc được đăng kí, với 40 dạng bào chế khác nhau, được sản xuất ở 684 nhà máy chuyên về đông dược [132]. Từ năm 1990 đến nay là giai đoạn phát triển rất mạnh đối với lĩnh vực sản xuất thuốc từ dược liệu với hàng trăm chế phẩm mới ra đời. Nhật Bản là nước dẫn đầu thế giới về nghiên cứu các hợp chất có tác dụng sinh học từ cây thuốc, chiếm 60% bằng phát minh trên thế giới về lĩnh vực này trong 5 năm (1990 - 1995).
Trong giai đoạn 2000 – 2005 các công ty dược phẩm đa quốc gia đã có 23 thuốc mới từ nguồn gốc tự nhiên được phép đưa ra thị trường để điều trị bệnh ung thư, bệnh thần kinh, bệnh nhiễm trùng, bệnh tim mạch, các bệnh liên quan đến hệ miễn dịch, chống viêm… Điển hình là các thuốc Bivalirudin (MDCO, 2000), Ozogamicin (Wyeth – Ayerst, 2000), Pimecrolimus (Novatis, 2001), Nitisinone (Swedish Orphan, 2002), Ziconotide (Elan, 2004), Exenatide (Eli Lilly, 2005), Micafungin (Fujisawa, 2005)… [18], [45]. Việt Nam, một số thuốc đang được nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I, II, III như thuốc viêm lợi Dentonin, thuốc trị lỵ và 4 thương hàn Geranin, thuốc hỗ trợ và điều trị ung thư Panacrin, thuốc điều hòa miễn dịch Angala…[19]. Về pháp chế dược và đăng kí thuốc, theo báo cáo của WHO năm 2011 [25], [26], [149], tốc độ xây dựng và ban hành qui chế quản lí thuốc từ dược liệu phát triển khá nhanh trong khoảng thời gian từ năm 1986 đến 2007 ( Hình 1. Số nước thành viên của WHO đã có qui chế quản lí thuốc từ dược liệu* * (Nguồn: The World Medicines Situation 2011: Traditional Medicines: Global Situation, Issues and Chalenges [149] ) Việt Nam, riêng trong năm 2010, Cục quản lí Dược, Bộ Y tế đã cấp phép nhập khẩu cho 106 chế phẩm từ dược liệu thuộc 15 quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới [11], [12], [13], [14], số lượng cụ thể như sau: Hàn Quốc: 44, n Độ: 20, Trung Quốc: 15, Hồng Kông: 1, Đài Loan: 1, Nhật Bản: 1, Thái Lan: 3, Malaysia: 2, Pakistan: 1, Argentina: 2, Thụy Sĩ: 1, Australia: 1, Đức: 2, Pháp: 1, Mĩ: 7.
Sự phát triển nhanh chóng các thuốc từ cây cỏ là do xu hướng của các nước phương Tây nhằm tăng cường tự điều trị, và do lo lắng về tác dụng bất lợi của chế phẩm hóa dược và sự nâng cao nhận thức của cộng đồng về vai trò của thuốc từ dược liệu trong điều trị các bệnh mạn tính, bệnh thông thường [45]. Với sự phát triển của các kĩ thuật phân tích hiện đại, nhiều hoạt chất được tách chiết từ dược liệu, nghiên cứu xác định cấu trúc và tác dụng dược lí. Kết hợp với công nghệ bào chế, các nhà sản xuất đã cho ra đời những dạng thuốc thuận tiện cho người sử dụng như viên nén, viên nang, cốm thuốc, trong đó nguyên liệu đầu vào là tinh chất hoặc cao dược liệu chuẩn hóa có hàm lượng hoạt chất chính xác. 5 Điển hình trong nhóm này là các chế phẩm viên nén, viên nang cao Bạch quả (Ginkgo biloba), chứa các hoạt chất ginkgo flavnol glycosides, terpene lactones, bilobalide, ginkgolide A, ginkgolide B, ginkgolide C; viên tỏi chứa dịch chiết tỏi có hoạt chất chính là allicin, viên nén cao Cúc gai dài (Cardus marianus) chứa hoạt chất chính là silymarin… [11], [12], [13], [14].
Nhiều hoạt chất chiết xuất từ dược liệu được tinh chế đạt đến độ tinh khiết có thể sử dụng làm nguyên liệu bào chế thuốc tiêm. Điển hình trong nhóm này là các chế phẩm thuốc tiêm chứa flavonoid của Ginkgo biloba (biệt dược Tanakan®, Pháp) [136]; thuốc tiêm chứa paclitaxel phân lập từ cây Taxus Brevifolia (biệt dược Taxol®, Mĩ); thuốc tiêm chứa vinblastin phân lập từ cây Vinca rosea (biệt dược Velbe®, Pháp)… [46]. Do sự phức tạp về cấu trúc hóa học nhiều chất trong nhóm này cho đến nay vẫn chưa tổng hợp được [130]. Hiện nay, nguồn tài nguyên cây cỏ và tri thức sử dụng cây cỏ làm thuốc là cơ sở quan trọng để sàng lọc và tìm ra thuốc mới.
Hướng nghiên cứu này đang rất được coi trọng ở các nước có nền y học tiên tiến như Mĩ, Pháp, Nhật Bản, Trung Quốc [18], [69], [75], [87]. Bên cạnh những ưu điểm đã được thừa nhận, việc sử dụng thuốc từ dược liệu cũng nảy sinh một số vấn đề liên quan đến hiệu lực điều trị, độ an toàn và đảm bảo chất lượng thuốc. một số nước đang phát triển, nhiều thuốc có nguồn gốc dược liệu vẫn được sử dụng rộng rãi mà không có sự kiểm soát về chất lượng của cơ quan có thẩm quyền về dược phẩm [142], [146]. Nguyên nhân của tình trạng trên một phần do thiếu những “thước đo” chính xác để đánh giá chất lượng thuốc.
Để hỗ trợ các nước đang phát triển trong lĩnh vực đảm bảo chất lượng thuốc, tổ chức y tế thế giới đã triển khai nhiều biện pháp, bao gồm việc ban hành các chuyên luận về dược liệu và thuốc từ dược liệu [35], [144], [145], thúc đẩy việc ban hành các chính sách thuốc quốc gia, Dược điển quốc gia [140], [141], [143], [147], hỗ trợ trang thiết bị, đào tạo nhân lực cho công tác kiểm nghiệm thuốc. Chương trình thiết lập chất chuẩn đối chiếu hóa học cũng là một phần trong nhóm các giải pháp trên [148], [149], [150]. T NG QUAN V CÁC ĐỐI T NG NGHIÊN C U 1. Về hợp chất Conessin và cây Mức hoa trắng 1.
Hợp chất Conessin Conessin được phân bố trong một số loài thuộc chi Holarrhena, họ Trúc đào [48]. Trong nghiên cứu này vỏ thân cây Mức hoa trắng (còn được gọi là cây Mộc hoa trắng, Sừng trâu, Thừng mực lá to [4]) được lựa chọn để chiết xuất Conessin vì Mức hoa trắng là một cây phân bố rộng rãi ở Việt Nam, vỏ thân cây chứa nhiều alcaloid trong đó Conessin là thành phần chính. Thành phần hóa học của vỏ thân cây, phương pháp chiết xuất, phân lập hợp chất từ vỏ thân cây cũng như phương pháp định tính, định lượng hợp chất Conessin trong dịch chiết dược liệu bằng sắc kí đã được các tác giả trong nước [29], [30], [39], [40] và nước ngoài [61], [88], [100], [102], [103], [154] nghiên cứu sơ bộ. Từ cây Mức hoa trắng một số xí nghiệp dược phẩm trong nước đã sản xuất các chế phẩm viên nén, viên nang chứa cao vỏ thân cây Mức hoa trắng làm thuốc chữa lị, được lưu hành rộng rãi trên thị trường.
Do chưa có CCĐC nên tiêu chuẩn thành phẩm của thuốc chưa đưa ra được phương pháp định lượng đặc hiệu cho hoạt chất trong chế phẩm. ▪ Công thức phân tử: C24H40N2. ▪ Trọng lượng phân tử: 356,59 ▪ Danh pháp (IUPAC): (3β)-N,N- dimethylcon-5-enin-3-amine. ▪ Tính chất lí – hóa: Conessin là tinh thể hình lăng trụ (kết tinh Hình 1.
Công thức cấu tạo của Conessin [48] trong aceton) điểm chảy 125 oC, [α]D = 1,9o (trong CHCl3) và + 21o6 (trong C2H5OH), muối hydroclorid, hydrobromid và oxalat của Conessin tồn tại dưới dạng tinh thể. Độ tan trong nước của Conessin base là 1/5, độ tan trong ethanol 90o là 1/11, ít tan trong ether [29], [30], [32].