CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Bệnh thoái hoá cơ tuỷ 1. Định nghĩa Thoái hóa cơ tủy(THCT) là một nhóm bệnh thần kinh - cơ, có tính chất di truyền lặn của nhiễm sắc thể thường (5q11-q13)2 [24] với tỷ lệ mắc bệnh là 1/25.000, gây thoái hóa các nơron thần kinh vận động ở sừng trước tủy sống làm teo và yếu các cơ vân [9] 1. Tần suất mắc bệnh Trên thế giới, ở Mỹ tỷ lệ mắc bệnh thoái hoá cơ tuỷ là khoảng 1/10000 ca sinh sống, tỷ lệ người mang gen là 1/50.
Tỷ lệ mắc bệnh thoái hóa cơ tủy ở trẻ em là 1/25.000 [41] Khi lấy nghiên cứu tất cả các loại thoái hoá cơ tuỷ cùng nhau, trong hầu hết các trường hợp, tỷ lệ hiện mắc khoảng 1–2 trên 100.000 người được quan sát thấy. Một nghiên cứu từ Bologna, Ý, vào năm 1992 đã tính toán tỷ lệ mắc bệnh là 6,56 trên 100.000 người dưới 20 tuổi [ 28 ]. Ba nghiên cứu ở Scandinavia cho thấy tỷ lệ mắc là 4,18 trên 100.000 người từ 18 tuổi trở xuống và 3,23 và 2,78 trên 100.000 người dưới 16 tuổi [ 7,13,34]. Điều này có thể chỉ ra sự khác biệt giữa các vùng về tỷ lệ mắc bệnh THCT.
Tuy nhiên, có một số yếu tố khác có thể giải thích cho quan sát này. Trước hết, tất cả các nghiên cứu được thực hiện ở các vùng nhỏ và do đó các quần thể nhỏ được nghiên cứu. Đối với các bệnh hiếm gặp như THCT, một sai sót nhỏ trong việc phát hiện số ca bệnh có thể có tác động lớn đến tỷ lệ mắc ước tính (độ lệch mẫu). Thứ hai, những nghiên cứu này chỉ tính đến trẻ em, có khả năng ảnh hưởng đến các con số theo hướng tăng lên.
Hơn nữa, trong trường hợp của Thụy Điển, tỷ lệ mắc cao hơn cũng đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu về các rối loạn thần kinh cơ khác, điều này có thể là do nhận thức tốt hơn và hệ thống y tế tốt ở Thụy Điển, giúp việc xác định bệnh nhân dễ dàng hơn cho một nghiên cứu như vậy [ 5,20,42 ]. Một nghiên cứu ở Đông Bắc Ả-rập Xê-út cũng cho thấy tỷ lệ mắc bệnh rất cao. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh THCT có thể khác ở Trung Đông so với 3 châu Âu, trong hơn một nửa số trường hợp quan sát thấy sự đồng ý của cha mẹ, điều này ít nhất có thể giải thích một phần cho tỷ lệ hiện mắc cao [ 28 ]. Ở Việt Nam, số lượng bệnh nhân thoái hóa cơ tủy phát hiện được ngày càng tăng.
Trong những năm gần đây, tại bệnh viện nhi trung ương, số lượng bệnh nhân được phát hiện ngày càng tăng, hàng năm có khoảng 20 bệnh nhân mới được chẩn đoán, từ năm 2016 đến nay có khoảng 100 bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị. Thoái hoá cơ tuỷ là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường đặc trưng bởi yếu cơ gốc chi và giảm trương lực cơ tiến triển, là nguyên nhângây tử vong hàng đầu ở trẻ nhỏ,teo cơ tủy được chia thành 5 type dựa trên độ tuổi khởi phát và mức độ nghiêm trọng của bệnh. Cơ chế bệnh sinh 1. Quy luật di truyền Nguyên nhân di truyền Nguyên nhân gây bệnh THCT là do đột biến gen SMN (survival monitor neuron) trên nhiễm sắc thể số 5 (5q13).2 [24]Gen SMN quy định tổng hợp protein SMN dài 294 axít amin hiện diện chủ yếu ở các tế bào thần kinh vận động tủy sống.
Đột biến ở gen SMN khiến cho các tế bào thần kinh vận động trong tủy sống và não bộ không hoạt động. Gen SMN có 9 exon (exon 1, 2a và 2b, 3 - 8) với 2 phiên bản rất giống nhau là SMN1 (SMNt) và SMN2 (SMNc), chỉ khác nhau ở một vài nucleotide (hình 1). Phiên bản SMN1 tổng hợp được protein có chức năng chủ yếu, trong khi protein SMN2 có rất ít chức năng[8]. Đồng hợp tử đột biến xoá mất exon 7 và 8 gen SMN1 gây ra bệnh ở 95% các trường hợp hợp THCT nặng.
Chỉ khoảng 5% bệnh nhân THCT là do đột biến điểm trên gen SMN1. 4 Thư viện ĐH Thăng Long Hình 1. Sơ đồ gen SMN và 5 vị trí nucleotide khác nhau giữa gen SMN1 và SMN2 1. Cơ chế di truyền Gen gây bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường số 5 nên tỉ lệ mắc bệnh là như nhau ở cả hai giới nam và nữ.
Người mang 1 gen bệnh (dị hợp tử) sẽ không biểu hiện bệnh nhưng có thể có con bị bệnh nặng nếu lấy người có cùng loại đột biến gen[12]. Trường hợp bố và mẹ đều là người mang gen bệnh, nguy cơ sinh con bị bệnh mỗi lần mang thai như sau (hình 2): - 50% khả năng sinh con là người lành mang gen bệnh (dị hợp tử) - 25% khả năng sinh con là người khỏe mạnh không mang gen bệnh - 25% khả năng sinh con mắc bệnh SMA nặng (đồng hợp tử gen bệnh) 5 Hình 1. Sơ đồ di truyền gen gây bệnh SMA 1. Chẩn đoán các thể lâm sàng bệnh thoái hoá cơ tuỷ Chẩn đoán bệnh dựa trên: - Triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng - Xét nghiệm men cơ CPK (creatinkinase), sinh thiết cơ, điện tâm đồ tiềm năng EMG - Xét nghiệm đột biến gen SMN1, xác định đột biến xoá đoạn exon 7 và exon 8 Teo cơ tủy được chia thành 5 type dựa trên độ tuổi khởi phát và mức độ nghiêm trọng của bệnh[14] Type 0 6 Thư viện ĐH Thăng Long Đây là tình trạng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng nhất, xảy ra ở thai nhi.
Bé sau khi sinh ra có thể mắc một số vấn đề như dị dạng khớp, trương lực cơ yếu, dị tật tim. Ngoài ra, cơ hô hấp của trẻ rất yếu và chúng thường không sống qua giai đoạn thơ ấu do suy hô hấp, tuổi thọ trung bình nhỏ hơn 6 tháng tuổi [19,31] Type I (Bệnh Werdnig-Hoffmann) Đây là type phổ biến nhất trong nhóm. Các dấu hiệu yếu cơ xảy ra rõ rệt khi trẻ vừa sinh ra hoặc trong vài tháng đầu đời. Hầu hết trẻ em bị ảnh hưởng không thể kiểm soát cử động đầu hoặc không thể ngồi, có vấn đề về nuốt nên dẫn đến khó ăn và tăng trưởng kém, yếu cơ hô hấp, ngực hình chuông bất thường làm ngăn phổi mở rộng hoàn toàn, phản xạ gân xương yếu hoặc mất, giảm trương lực cơ toàn thân nặng, trẻ có thể tử vong do suy hô hấp và các biến chứng của liệt cơ.
Tử vong, thường là do suy hô hấp, xảy ra trong năm đầu tiên chiếm 95%). Tuổi thọ trung bình của trẻ em bị teo cơ tủy type 1 thường không quá 2 tuổi[27] Type II (Bệnh Dubowitz) Đây là type xuất hiện ở trẻ từ 6 đến 18 tháng tuổi. Trẻ có thể tự ngồi được nhưng không thể đứng, đi lại một mình, thường có những cơn run ở ngón tay, vẹo cột sống, nuốt khó, yếu cơ hô hấp và chậm phát triển vận động. Tuổi thọ của những người mắc bệnh teo cơ tủy loại này khác nhau ở từng đối tượng, tuổi thọ trung bình của người mắc bệnh type này đạt khoảng 25 tuổi[8,16].
Trong loại teo cơ tuỷ type II (trung bình), các triệu chứng thường biểu hiện từ 3 đến 15 tháng tuổi; [9] < 25% trẻ em bị ảnh hưởng học cách ngồi, và không đi bộ hoặc bò. Trẻ em có liệt mềm cơ, co giật cơ nhỏ và teo cơ, các biểu hiện này có thể khó quan sát thấy ở trẻ nhỏ. Mất phản xạ gân xương. Có thể biểu hiện triệu chứng khó nuốt.
Hầu hết trẻ em phải ngồi xe lăn trong khoảng từ 2 đến 3 tuổi. Những bệnh lý này thường gây tử vong trong giai đoạn đầu đời, thường do các biến chứng hô hấp. Tuy nhiên, tiến triển có thể ngưng tự phát, để lại di chứng vĩnh viễn, yếu cơ không tiến triển và có nguy cơ cao mắc chứng vẹo cột sống nghiêm trọng cùng các biến chứng của nó. Triệu chứng tương tự với loại I, nhưng tiến triển chậm hơn và tuổi thọ dài hơn; một số 7 bệnh nhân có tuổi thọ bình thường.
Một số trường hợp do khiếm khuyết enzym đặc hiệu thứ phát (ví dụ, thiếu hụt hexosaminidase). Liệt đối xứng và tiến triển từ gốc đến ngọn và rõ nhất ở chân, bắt đầu từ các cơ tứ đầu và các cơ hông. Muộn hơn, cánh tay bị ảnh hưởng. Tuổi thọ phụ thuộc vào sự tiến triển biến chứng về hô hấp.
Type IV Đây là tình trạng hiếm và thường bắt đầu ở tuổi trưởng thành, khởi phát sau 30 tuổi[5]. Những người bị ảnh hưởng thường có tình trạng yếu cơ từ nhẹ đến trung bình, run và khó thở nhẹ. Người mắc teo cơ tủy tuýp 4 có tuổi thọ giống người bình thường 1. Điều trị Bệnh không thể chữa khỏi.
Hiện tại phương pháp chủ yếu là điều trị triệu chứng, phòng ngừa các biến chứng và hỗ trợ chức năng sống cho người bệnh. Điều trị chủ yếu là hỗ trợ. Vật lý trị liệu, nẹp, và các thiết bị đặc biệt làm dừng hoặc tiến triển chậm bệnh bằng cách ngăn chặn vẹo cột sống và co cứng. Các thiết bị thích nghi thông qua tư vấn của các chuyên gia vật lý trị liệu và hoạt động trị liệu giúp cải thiện khả năng tự chăm sóc bản thân của trẻ, bằng cách cho phép chúng ăn, viết, hoặc sử dụng máy tính.
Các nhà khoa học trên thế giới vẫn đang nghiên cứu thử nghiệm các phương pháp điều trị đặc hiệu, trong đó có phương pháp điều trị gen Nusinersen[12] là một oligonucleotide antisense mới điều chỉnh sự ghép nối RNA của tế bào thần kinh sinh tồn 2 (SMN2) gen; thuốc này có thể cải thiện nhẹ chức năng vận động và trì hoãn tình trạng tàn tật và tử vong. Ngày 10/02/2021, nhờ tham gia Chương trình mở rộng tiếp cận điều trị, lần đầu tiên tại Bệnh viện Nhi Trung ương, biện pháp thay thế gen Zolgensma đã đến với bệnh nhi thoái hóa hóa cơ tủy - Hy vọng mới cho các bệnh nhân thoái hóa cơ tủy.BS Vũ Chí Dũng – Giám đốc Trung tâm Nội tiết – Chuyển hoá – Di truyền- Liệu pháp phân tử: tháng 12/2019, liệu pháp gen trên đã được FDA Hoa Kỳ công nhận để dùng trong điều trị bệnh THCT cho trẻ dưới 02 tuổi. Tuy nhiên, liệu pháp này rất tốn kém và hiện chưa được thực hiện tại Việt Nam. Công ty Avexis có trụ sở tại Hoa Kỳ, thuộc Tập đoàn dược phẩm Novartis, đang thực hiện Chương 8 Thư viện ĐH Thăng Long trình mở rộng tiếp cận điều trị (AVXS-101 Managed Access Program – MAP) cho những bệnh nhi SMA tại các quốc gia không có điều kiện tiếp cận với điều trị liệu pháp gen, trong đó có Việt Nam.