MỞ ĐẦU Ung thƣ Da gồm nhiều loại u ác tính khác nhau xuất phát từ các tế bào biểu mô của da. Ba loại ung thƣ Da thƣờng gặp nhất là ung thƣ tế bào biểu mô tế bào đáy (Basal Cell Carcinoma – BCC), ung thƣ biểu mô tế bào vảy (Squamos Cell Carcinoma – SCC) và ung thƣ tế bào hắc tố (Maglinant melanoma – Melanoma). Một số loại ung thƣ Da hiếm gặp hơn nhƣ ung thƣ tế bào Merkel, ung thƣ tế bào xơ, angiofibrosarcoma. Số liệu của viện Ung thƣ Quốc gia Hoa Kỳ cho biết, ở Mỹ, ung thƣ da cao gấp 5 lần ung thƣ vú và ung thƣ tiền liệt tuyến [8,9].
Ở Úc, tỷ lệ mắc ung thƣ da chiếm khoảng 1% dân số và cao gấp 3 lần tỷ lệ mắc các bệnh ung thƣ khác cộng lại [56]. Ở Việt Nam, theo ghi nhân ung thƣ ở Hà Nội từ 1992 – 1996, cho thấy tỷ lệ mắc ung thƣ Da là 2,9 – 4,5/100. Theo báo cáo của Lê Trần Ngoan năm 2005 – 2006, tỷ lệ tử vong do ung thƣ Da ở nƣớc ta từ 0,2 – 0,4/100. Trong số các trƣờng hợp tử vong do ung thƣ Da nói chung, tỷ lệ tử vong do ung thƣ tế bào hắc tố chiếm hơn 50% [58].
Ung thƣ tế bào hắc tố hay ung thƣ da hắc tố là ung thƣ xuất phát từ tế bào sinh hắc tố và tế bào vận chuyển hắc tố, phân bố ở lớp tế bào đáy của da. Nguyên nhân của bệnh chƣa đƣợc chứng minh rõ ràng. Tuy nhiên một số yếu tố đƣợc coi là nguy cơ cao nhƣ tiếp xúc tia cực tím hay nốt ruồi bị chấn thƣơng lặp đi lặp lại lâu ngày. Ở nƣớc ta, do thiếu cảnh giác với căn bệnh này nên nhiều bệnh nhân không đƣợc chẩn đoán kịp thời, đến bệnh viện trong giai đoạn muộn của bệnh với tiên lƣợng xấu.
Trong quá trình phát sinh, phát triển của Ung thƣ hắc tố, có nhiều loại protein đƣợc quan tâm, BBAP là một trong số những protein nhƣ vậy. Có các nghiên cứu đã chứng minh vai trò của BBAP trong sự phát sinh, phát triển của ung thƣ vú hay ung thƣ tiền liệt tuyến. Tuy nhiên, chƣa có nghiên cứu nào tiến hành khảo sát vai trò của BBAP trên quá trình phát sinh, phát triển của ung thƣ da hắc tố. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu: LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.
Tạo dòng tế bào ung thƣ da dạng melanoma (G361) có sự biểu hiện tăng cƣờng protein BBAP. Tiến hành khảo sát bƣớc đầu sự ảnh hƣởng của BBAP lên khả năng xâm lấn, di căn của tế bào ung thƣ da dạng melanoma này (G361) thông qua khả năng điều hòa các con đƣờng tín hiệu tế bào. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Cấu trúc và chức năng của Da Da là cơ quan của hệ bài tiết, có nhiệm vụ bao bọc cơ thể, che chở cơ thể khởi sự ảnh hƣởng, tác động của môi trƣờng bên ngoài đối với cơ thể.
Da ngƣời lớn có diện tích khoảng 1,5 – 1,8 m2, trọng lƣợng trung bình 15 – 18kg. Da không chỉ là một màng bọc đơn thuần mà là một cơ quan có nhiều chức năng quan trọng có ý nghĩa quyết định đối với đời sống. Mặt khác, Da có liên quan mật thiết đến các bộ phận khác trong cơ thể. Da có nhiệm vụ ngăn cách giữa nội môi và ngoại môi, giữ cho nội môi tƣơng đối ổn định trong khi ngoại môi luôn biến đổi.
Bên cạnh đó, chức năng chính của Da là điều hòa, cảm nhận nhiệt độ, tổng hợp các vitamin nhóm B và D. Da đƣợc coi là một trong những bộ phận quan trọng nhất của cơ thể [1, 55] Cấu trúc Da gồm ba lớp chính: thƣợng bì (hay biểu bì -Epidermis), trung bì (hay chân bì – Dermis), và hạ bì (hay mô dƣới da – Subcutaneous). Các phần phụ của Da gồm có thần kinh, tuyến mồ hôi, tuyến bã, nang lông và móng (hình 1. Sơ đồ cấu trúc Da [1] a.
Lớp thượng bì – Epidermis Lớp thƣợng bì là phần trên cùng của Da, có độ dày nhỏ nhất trong ba lớp nhƣng giữ vai trò quan trọng nhất. Thƣợng bì chia ra thành bốn lớp (hình 1.2) 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Sơ đồ cấu tạo lớp biểu bì: 4 lớp nhỏ [1, 54] + Lớp tế bào sừng (lớp tế bào bóc vẩy – stratum corneum): Ở phía trên cùng, gồm 25 – 30 hàng các tế bào dạng vẩy, phẳng (keratinocytes). Các tế bào thuộc lớp này dẹt hoàn toàn, chứa keratin, màng bào tƣơng dầy – tạo thành một hàng rào không thấm nƣớc, nhân biến mất.
Mỗi tế bào trở thành một lá sừng mỏng, chồng chất lên nhau. + Lớp tế bào hạt (Stratum glanulosum): Bao gồm 2 – 3 hàng các tế bào dẹt (keratinocytes) có chứa các hạt keratohyalin. Các hạt này chuyển đổi các tonofilament thành keratin. Tonofilament là một loại protein cấu trúc và là một phần trong cơ chế ràng buộc các tế bào, đƣợc tìm thấy trong tất cả các tế bào biểu mô nhƣng đặc biệt phát triển tốt trong tế bào biểu bì.
+ Lớp tế bào sáng (Stratum lucidum): Lớp này chỉ đƣợc tím thấy ở lòng bàn tay, lòng bàn chân, gồm những tế bào trong, thuần nhất, dẹt, không nhân, chứa eleidin – hình thành do hóa lỏng các hạt sừng, xếp thành 2 – 3 hàng. + Lớp tế bào gai (Stratum spinosum): Các tế bào ở đây có hình đa diện, với 8 – 10 lớp tế bào. Các tế bào nằm sát nhau, nối với nhau bằng cầu nối bào tƣơng, rõ rệt hơn ở lớp đáy. Khi quan sát dƣới kính hiển vi điện tử, các tế bào này không nối hẳn với nhau mà chỉ tiếp xúc thông qua các thể nối (desmosome) chứa những hạt đậm đặc có bản chất là phospholipid.
Khi tách các tế bào gai rời nhau ra thì thấy trên bề mặt có những nhú bào tƣơng giống nhƣ những cái gai. Trong bào tƣơng có nhiều tơ trƣơng lực qui tụ vào những cầu nối, có thể hợp thành bó. 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com + Lớp tế bào đáy (Basal layer – Stratum germinativum): Đây là một lớp các tế bào hình trụ với hơn 90% là các tế bào sừng, các tế bào khác đƣợc tìm thấy ở lớp này bao gồm các tế bào Merkel, Langerhans và Melanocytes. Melanocytes phân phối đơn lẻ dọc theo màng đáy và có thể phát triển trở thành khối u ác tính.
Tế bào này chịu trách nhiệm tổng hợp sắc tố đặc trƣng của Da. Melanocyte có nguồn gốc từ tế bào thần kinh và di chuyển để ngăn cách biểu bì vào tuần thứ 8 của tuổi thai. Tế bào Langerhans, hoặc các tế bào đuôi gai có chức năng chính trong trình diện kháng nguyên, đến nay các tế bào này đƣợc cho là tiền đề của hệ thống miễn dịch tế bào của cơ thể. Những tế bào này tồn tại trong cấu trúc da trong một thời gian dài và đáp ứng với các kích thích khác nhau, ví dụ nhƣ bức xạ tia cực tím (UV).
Lớp hạ bì – Dermis (còn gọi là chân bì, trung bì hay bì) Về cấu trúc, hạ bì gồm ba thành phần: + Những sợi chống đỡ, sợi tạo keo là những sợi thẳng, không phân nhánh đƣợc cấu tạo bởi những chuỗi polypeptide (với khoảng 20 loại axit amin) còn gọi là các sợi collagen (collagen fibres). Sợi collagen chiếm khoảng 70% lớp hạ bì [1,3]. Sợi tạo keo có thể bị phá hủy bởi men collagenaza do vi khuẩn tiết ra. Các sợi chun (elastic fibres) là những sợi lớn hơn, có phân nhánh và có nguồn gốc từ các sợi tạo keo.
Hệ thống sợi lƣới tạo thành màng lƣới mỏng bao bọc quanh mạch máu (blood vessels ), tuyền mồ hôi (sweat gland). Cấu trúc của sợi lƣới giống hệt sợi tạo keo (hình 1. Vị trí và cấu trúc hệ thống sợi chống đỡ 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Cấu trúc lớp hạ bì + Chất nền cơ bản là một màng nhầy gồm trytophan, tyrosin … + Tế bào gồm tế bào xơ hình thoi hoặc hình amip, có tác dụng làm da lên sẹo.
Tổ chức bào hình thoi hoặc hình sao, có thể phát triển thành đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể. Tƣơng bào tham gia quá trình chuyển hóa heparin, histamin. Ngoài các thành phần trên ở hạ bì còn có những động mạch, tĩnh mạch, bạch mạch (hệ thống này đƣợc bắt nguồn từ các đám rối ở sâu) và hệ thống thần kinh của da. Hiện nay giải phẫu học phân chia lớp hạ bì đƣợc phân chia thành hai khu vực: + Các khu vực nhú (the papillary region) – nằm bên dƣới và kết nối với lớp biểu bì, chứa các sợi đàn hồi tốt, nhƣng sắp xếp mỏng.
Chứa các tế bào sừng nhú, trong đó chứa các dây thần kinh hoặc các mao mạch và dính lên các lớp biểu bì nhƣ ngón tay. + Các khu vực lƣới (the reticular region) – lớp này là một mô liên kết dày đặc bất thƣờng, tạo thành một mạng lƣới nhƣ mô hình của các sợi collagen và các sợi đàn hồi (hình 1. Mô hình này cung cấp cho da một sức mạnh và sự dẻo dai để 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com có thể trở lại hình dạng ban đầu sau tác động cơ học. Lớp này chứa nhiều cấu trúc đảm bảo thực hiện các chức năng khác của da nhƣ sau: Các mạch máu, mao mạch (capillaries, blood vessels).
Có một hệ thống mạng lƣới rộng lớn các mao mạch trong suốt lớp hạ bì, giữ 8 – 10% máu của cơ thể, đảm bảo thực hiện chức năng điều nhiệt và cung cấp dinh dƣỡng cho lớp biểu bì. Hệ thống bạch mạch mang dịch kẽ trở lại máu để loại bỏ các chất thải. Các đầu mút của hệ thống thần kinh cảm giác (hay thụ thể xúc giác) bao gồm các thụ thể cảm nhận cảm giác nóng (heat receptor), cảm giác lạnh (cold receptor), cảm giác tiếp xúc (touch receptor), cảm giác đau (pain receptor), cảm nhận ánh sáng (light touch receptor), cảm nhận và đáp ứng áp lực trên da (deep pressure receptor). Tuyến mồ hôi (sweat gland) bao gồm tuyến tiết (ecrine gland) và các tuyến apocrine giữ chức năng điều chỉnh nhiệt độ và loại bỏ tạp chất cho da.
Tóc (hair) để bảo vệ và tạo thành một dạng bẫy, giữ không khí ấm giúp giữ ấm cơ thể. Sự co thắt của các cơ này giúp cho các sợi lông (tóc) có thể đứng đƣợc trên da. Lớp mô dưới da (subcutaneous tissues or hypodermis, hypoderm), là lớp dƣới cùng, phân cách bì và màng xƣơng. Các loại tế bào đƣợc tìm thấy ở đây bao gồm các nguyên bào sợi, tế bào mỡ và đại thực bào.