TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ VÀ MỘT SỐ TƯƠNG TÁC CẦN LƯU Ý KHI ĐIỀU TRỊ TRÊN BỆNH NHÂN LAO TS.DS Nguyễn Thị Thủy Trưởng khoa Dược MỤC TIÊU HỌC TẬP 1. Tương tác thuốc: khái niệm và tầm quan trọng trong thực hành lâm sàng 2. Tương tác thuốc theo cơ chế dược động học: hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ. Tương tác thuốc theo cơ chế dược lực học.
Quy trình quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng. Một số tương tác thuốc lưu ý khi điều trị trên người bệnh mắc lao. Các loại tương tác có thể gặp THUỐC Thức ăn Nuôi dưỡng qua sonde THUỐC THỨC ĂN Đồ uống, TPCN KHÁC VD: thuốc-dược liệu, thuốc-rượu, thuốc-xét nghiệm, thuốc-bệnh3 lý… TƯƠNG TÁC THUỐC – THUỐC Tương tác có lợi Tương tác bất lợi Tăng hiệu quả điều Gây phản ứng có hại trị trên bệnh nhân Giảm hiệu quả điều trị Nguy cơ đe dọa tính mạng, tử vong Hậu quả của TTT đặc biệt lưu ý với thuốc có khoảng điều trị hẹp Digoxin, Warfarin, Theophyllin, Cycloserin, Amiodaron, Aminosid, vancomycin https://go.com/categories/DBCAT003972 HẬU QUẢ BẤT LỢI DO TƯƠNG TÁC THUỐC Van Roon, et al.HÀ, phân tích hiệu quả hoạt động dược lâm sàng tăng cường trong quản lý tương tác thuốc bất lợi trên kê đơn ngoại trú tại bệnh viện BẠCH MAI, 2022) C.Khánh Linh: Hiệu quả trong quản lý tương tác thuốc bất lợi trên bệnh nhân điều trị ngoại trú tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, 2021 PHÂN LOẠI TƯƠNG TÁC Mức độ nặng Mức độ chứng cứ (Severity) (Documentation) • Nghiêm trọng/Trung • Rất bình/Nhẹ tốt/Tốt/Khá/Không rõ • Chống chỉ • Đã thiết lập/Có khả định/Nghiêm năng/Nghi ngờ/Có trọng/Trung thể/Không chắc chắn bình/Nhẹ/Không rõ Khởi phát tương tác Cơ chế • Nhanh (Rapid) • Dược động học • Chậm (Delayed) • Dược lực học PHÂN LOẠI TƯƠNG TÁC THEO CƠ CHẾ Dược động học Dược lực học xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn thuốc trong cơ thể tương tác thể hiện tại receptor (hấp thu, phân bố, chuyển hóa hoặc trên cùng hướng tác dụng của và thải trừ) một hệ thống sinh lý Kết quả có thể dẫn đến tăng hiệu khó đoán trước vì không liên quả hoặc độc tính (hiệp đồng) quan đến tác dụng hoặc ngược lại, giảm tác dụng dược lý (đối kháng). Có thể ngoại suy được giữa các thuốc cùng nhóm TƯƠNG TÁC THUỐC THEO CƠ CHẾ DƯỢC ĐỘNG HỌC TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC QUÁ TRÌNH ADME CỦA THUỐC TRONG CƠ THỂ HẤP THU Tương tác do thay đổi trong quá trình hấp thu thường gặp với các thuốc dùng theo đường uống Tạo phức chất với thuốc khác trong đường tiêu hóa Thay đổi nhu động Thay đổi pH dạ dày đường tiêu hóa Thay đổi protein vận chuyển thuốc xuyên màng HẤP THU Tương tác do tạo phức giữa hai thuốc khi dùng đồng thời Thuốc Ion kim loại Tetracyclin, Docycylin, Minocyclin Al, Ca, Fe Quinolon (Ciprobay 200mg, Avelox Al, Ca, Fe, Ca, Mg 400mg, Tavanic 500mg, Cravit 250mg viên) Ofloxacin 200mg)/ Biphosphonat Ca Al3+/Mg2+(antacid:Mezap Ca2+(Sữa) /Fe2+/Fe3+ (tardyferon ulgite, gastropulgite, B9) tạo phức chelat hóa maalox) Xử trí: giãn cách khoảng thời gian đưa 2 thuốc HẤP THU Tương tác do thay đổi pH dạ dày - Thuốc giảm pH dạ dày→ giảm hấp thu thuốc cần môi trường acid Thuốc kháng thụ thể H2 cimetidin, ranitidine thuốc chẹn bơm proton omeprazole, esomeprazole các antacid Gastropulgite Thuốc cần môi trường acid sắt, thuốc chống nấm itraconazole Isoniazid - Thuốc bản chất acid -> phá hủy các thuốc kém bền tại dạ dày (ampicillin, macrolid (azithromycin, clarithromycin) Xử trí: giãn cách khoảng thời gian đưa 2 thuốc HẤP THU Tương tác do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn tiếp xúc Tương tác do thay đổi nhu thuốc với niêm mạc tiêu động đường tiêu hóa hóa • Thuốc nhuận tràng kích thích • Thuốc kích thích hoặc phong bế hệ TKTV (propranolol, atropine, physostigmin…).
HẤP THU Tương tác do thay đổi trong quá trình hấp thu thường gặp với các thuốc dùng theo đường uống Hậu quả: thay đổi mức độ và/hoặc tốc độ hấp thu của thuốc Xử trí: giãn cách khoảng thời gian đưa 2 thuốc PHÂN BỐ + Thuốc có tỷ lệ liên kết protein cao (> 80%) + Thuốc có nồng độ cao trong huyết tương (do liều cao, do Vd nhỏ, thải trừ chậm) + Hậu quả nguy hiểm nếu thuốc bị đẩy có phạm vi điều trị hẹp (thuốc chống đông máu, thuốc đái tháo đường) THUỐC GÂY THUỐC BỊ HỆ QUẢ LÂM SÀNG TƯƠNG TÁC TƯƠNG TÁC Valproat Phenytoin Tăng nồng độ tư do phenytoin ->tăng độc tính Aspirin Sulfonylurea Tăng nồng độ thuốc glibenclamid, DTD ở dạng tự do, tăng gliclazid, tác dụng dược lý (nguy glimeprid cơ hạ đường huyết quá mức) THAY ĐỔI TỶ LỆ NƯỚC DỊCH NGOẠI BÀO Thuốc lợi Thuốc phân bố HỆ QUẢ LÂM SÀNG tiểu nhiều trong nước Furosemid Digoxin, Mất nước dịch ngoại Theophyllin, bào, tang nồng độ các Aminosid thuốc phân bố nhiều trong nước -> nguy cơ ngộ độc CHUYỂN HÓA Chuyển hóa thuốc - Mất hoạt tính - Tạo dẫn chất chuyển hóa có hoạt tính - Tạo dẫn chất chuyển hóa có độc tính CÁC ISOENZYM CYP450 THAM GIA CHUYỂN HÓA THUỐC Bảng: Một số thuốc có ảnh hưởng đến hoạt tính enzym gan Chất cảm ứng (Inducer) Chất ức chế (Inhibitor) Phenobarbital Allopurinol Spironolacton Isoniazid Rifampicin IMAO Chất khác: Rượu (Dùng lâu Cimetidin dài), thuốc lá Thuốc diệt côn trùng DDT Verapamil Thuốc kháng nấm azol Rượu (mới dùng) Cảm ứng enzym Ví dụ: Rifampicin-nifedipin - Thuốc cảm ứng thường tác dụng không đặc hiệu - Tác dụng cảm ứng enzym xuất hiện chậm (để tổng hợp enzyme), mất chậm (sau 2 – 3 tuần) (tùy thời gian tồn tại của enzyme) Khác biệt giữa các thuốc trong cùng nhóm: statin về cơ chất Hoạt chất CYP3A4 CYP2C9 Atorvastatin X Simvastatin X Fluvastatin X Rosuvastatin No No Rifampicin: cảm ứng CYP3A4, CYP2C9 Isoniazid: ức chế CYP3A4 Ức chế enzym Ví dụ: Isoniazid-amiodaron - Thuốc ức chế thường tác dụng đặc hiệu trên 1 loại CYP450 - Tác dụng ức chế enzym xuất hiện nhanh (vài giờ-vài ngày), sau khi dừng thuốc, tác dụng ức chế mất đi khá nhanh (phụ thuộc 1/2 của thuốc ức chế) Khác biệt giữa các thuốc trong cùng nhóm: azol chống nấm Ức chế enzym chuyển hóa thuốc CYP3A4 CYP2C9 CYP2C1CY9 CYP1A2 CYP2B6 Fluconazol X X X Itraconazol X Ketoconazol X Voriconazol X X X Rifampicin: cảm ứng CYP3A4, CYP2C9 Isoniazid: ức chế CYP3A4 The Sanford guide to antimicrobial therapy 2015 TƯƠNG TÁC Ở GIAI ĐOẠN CHUYỂN HÓA Tránh phối hợp clopidogrel với omeprazole hoặc esomeprazole Thay bằng pantoprazole hoặc rabeprazole Xem xét nguy cơ/lợi ích giữa tim mạch và tiêu hóa trên từng cá thể người bệnh Mubashira Proton Pump Inhibitors: Exploring Cardiovascular Complications and Prescription Protocol,2021 Tương tác do thay đổi chuyển hóa - Thuốc có hệ số chiết xuất qua gan nhỏ (E H<0,3), rất nhạy cảm với hiện tượng ức chế hoặc cảm ứng enzyme - Hậu quả nghiêm trọng: thuốc có phạm vi điều trị hẹp - Bảng: Một số thuốc có hệ số chiết xuất qua gan nhỏ Diazepam Isoniazid Phenytoin Salicylat Theophyllin Warfarin Dược lâm sàng 2006 THẢI TRỪ • Cơ chế: • Cạnh tranh thải trừ với nhau tại ống thận • Thay đổi pH nước tiểu • Ức chế prostaglandin ở thận làm thay đổi lưu lượng nước tiểu • Thuốc chịu ảnh hưởng: bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính. Tương tác ở giai đoạn thải trừ + Do thay đổi pH nước tiểu ❑ VD: Antacid (Maalox, phosphalugel…), các thuốc giảm tiết HCl, NaHCO3 gây kiềm hóa nước tiểu ✓ Tăng thải trừ thuốc có bản chất acid yếu, giảm tác dụng (barbiturat, salicylat) ✓ Giảm thải trừ thuốc bản chất base, nguy cơ tích lũy, ngộ độc (alcaloid,theophylin) ❑ VD: Vitamin C liều cao (>2g) gây acid hóa nước tiểu,nguy cơ chảy máy khi dùng các salycilat. + Cạnh tranh chất mang với các thuốc thải trừ qua ống thận theo cơ chế vận chuyển tích cực. TƯƠNG TÁC THUỐC THEO CƠ CHẾ DƯỢC LỰC HỌC TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC Là tương tác xảy ra khi tác động dược lực của một thuốc bị thay đổi khi có sự hiện diện của một thuốc khác ở nơi tác động TT xảy ra do cạnh tranh vị trí gắn trên cùng 1 thụ thể đặc hiệu nhưng cũng có thể là TT phi thụ thể, do ảnh hưởng trên cùng hệ thống sinh lý của cơ thế/cùng kiểu độc tính 35 Tương tác xảy ra trên cùng receptor (tương tác đối Hậu quả: giảm hoặc mất tác dụng kháng) VD: Morphin+Naloxon/Naltrexon: → Giải độc morphin,heroin.
Case lâm sàng: Một BN dùng Betaloc Zok 25mg (Metopronol) hàng ngày điều trị đau thắt ngực/suy tim, bị viêm phổi nhập viện. Tại BV, BN bị sốc phản vệ với Cefoperazon, được xử trí bằng Adrenalin theo phác đồ xử trí sốc phản vệ nhưng đáp ứng kém. TƯƠNG TÁC THUỐC?? Metoprolol: thuốc chẹn beta chọn lọc Adrenalin: Chất chủ vận trên receptor trên thụ thể beta 1 alpha/beta adrenergic TƯƠNG TÁC THUỐC đối kháng trên cùng một thụ thể Bệnh nhân hen/COPD Cường beta2-adrenergic Thuốc chẹn beta (SABA;LABA) Chống chỉ định dùng kèm. Có thể xem xét thuốc chẹn beta chọn lọc khi điều trị trên bn tim mạch (ví dụ metoprolol) nhưng phải rất cẩn trọng Thuốc 1 Thuốc 2 Amoxicillin Acid clavulanid Ức chế beta-lactamase bảo vệ amoxicillin Sulfamethoxazol Trimethoprime Ức chế 2 giai đoạn trong quá e trình tổng hợp ADN vi khuẩn Tương tác xảy ra ->tăng tác dụng diệt khẩun trên cùng hệ thống sinh lý (đích tác dụng/độc tính) Corticoid NAIDS Tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa Ức chế men Thuốc lợi tiêu giữ Nguy cơ tăng kali huyết chuyển kali Furosemide Aminosid Tăng nguy cơ độc tính trên (Streptomycin, thận, tai Amikacin) Tương tác Dược lực học bất lợi Gia tăng độc tính trên thận - Sử dụng các thuốc cùng có độc tính trên thận.
- Các thuốc có độc tính trên thận + Kháng sinh: colistin, vancomycin, aminosid; amphotericin. + Thuốc lợi tiểu: Furosemid + NSAIDs + Thuốc ức chế men chuyển angiotensin (captopril, enalpril,.) + Thuốc ung thư (bleomycin, cyclophosphamid, cisplatin…) - Lưu ý:đối tượng nguy cơ cao (già.) - Cần hiệu chỉnh liều dùng cho người bệnh suy thận để tránh nhiễm độc và đảm bảo hiệu quả của thuốc. - Khuyến cáo sử dụng aminosid 5-7 ngày. Tương tác Dược lực học bất lợi ▪K+ > 5 mmol/l → Loạn nhịp, ngừng tim,yếu cơ Yếu tố nguy cơ tăng kali máu Thuốc gây tăng kali máu Ghép phổi Thuốc ức chế men chuyển (ACEi) Suy thận Thuốc đối kháng thụ thể AT1 Đái tháo đường NSAIDS Giới tính nữ Thuốc bổ sung kali (Kaleorid) Số lượng thuốc gây tăng kali máu Thuốc lợi tiểu giữ kali (verospiron) Thời gian phơi nhiễm tương tác thuốc Heparin, Tacrolimus, Erythropoietin Theo dõi kali máu không đầy đủ ▪Theo dõi chặt xét nghiệm: Bilan kali và chức năng thận trước điều trị, kali máu trong quá trình điều trị.
▪Kiểm tra yếu tố nguy cơ: tuổi cao, ĐTĐ, suy thận, toan chuyển hóa, tiêu cơ vân.