SP BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TP. dÓ Có een TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HOÁ HỌC cœs GÀ m KHOÁ LUẬN TÓT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành Hoá học hữu cơ -{,4-DIHYDROPYRIDINE-3,5-DICARBOXYLATE + Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Tiến Công + Người thực hiện: Nguyễn Trung Giang Khoá luận tắt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiền Công MỤC LỤC MỤC LỤC =5.
ỎÔ CC | 3 CHAP A TỎNG QUẦN ws idcnsaccnctistcen 2e o6 5 1. Một số hoạt tính sinh học của hợp chất 1,4-dihydropyridine và các dẫn xuất (rong đồi SỐ NG CC ác: G222G6Ccco66GxccuxGbiicosocssccbesboeceooacseseiovi6 II. Một vài phương pháp tổng hợp 1,4-DHP và dẫn xuất. Đóng vòng hợp chất 1,5-dicarbonyl với amưmonia.
Tổng hợp Hantzsch. SA ERRR RANE OIC OAR ERR 7 11. Đi từ hợp chất carbonyl không no với alkyl acetoacetate và | a Breblrnyesastassrseooitileesessceoilessclssszsr 8 II. Đi từ hợp chat pyridine và dẫn xUGt.
Tông hợp 1,4-DHP theo Ishar. Quá trình nghiên cứu và ting hợp 1,4-DHP và dẫn xuất. Một số phương pháp chuyển hoá dẫn xuất 1,4-DHP thành pyridine.cỷP{†Ÿ}†}ỷ}ỷỹ‡ÿỹ{ỷH h4 9)108949990 0922991. Tổng hợp diethyl 2,6-dimethyl-4-(4-methoxyphenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate ().
- cv 2x xxx xrersrrereereererreereree 17 1. Hoá | AOR ONT PPO RCE eae EET. Cách tiến hành. M4jqá6;69346:4ii464cj4gfauu)igl068/g6sg3ả26/4006446446/ 1571 11.
Tổng hợp diethyl 2,6-dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5- điáarbaw (BD) wer ccovseseves:serouceacoosceses —--. 18 IL%L Phqtsg tình phần hs nao T8 TA TẢ CIÊ ngoc nee ee ee TT ET eT„18 HẾO HC.-ờờờềm SVTH: Nguyên Trưng Giang / Khoả luận tối nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiên Công 11. Tổng hợp diethyl 2,6-dimethyl-4-(4-(dimethylamino)phenyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (C).
Phương trình phản ứng G2 G6024 PRONE MLE 18 II. EN Ne ee TN | 135 Ate OD] ee) 11. Tổng hợp diethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate (D). LH HH ng ng rer 19 11.
Phương trình phản t1g.-—---veecsseensensessssstenenneesensnsnensnensenansennensenenses 19 Ni: Hồi GMẤ kkeksseekisnsnsỶỲisnniisnennisninseoinoiosnnssnnsnnnnnssnnnnsninnsme EU I2: Cánh tên MA 1 Ti Ï—=. Tổng hop diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5- are GD Gai tddkGGGGkcGtdGkGtbidditcadtcGuaagat 20 1I. Phương trình phản ứỨng. se se veereerrersrasssseeererrerrssssesaseeeesee BO T53: HN GIẢ RRM OIL Stee Re ONE ON RR OREN WES Chea tiên ÂGucccccCG4ob0cad6áosseoesssssoo.
Phương pháp xác định cấu trúc và tính chất vật lý.« 21 NC | rae 21 LEED: PUB Miata ấgQGi CUP c2 0002200222012 aia eek 21 III. Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) .ssessssssoesovseossvoeessvvesennvessenveneses 21 Chương 3. KET QUA VÀ THẢO LUẬN. Cơ chế phản ứng.3 24 eh) | a Nie | Pu.
Phổ cộng hưởng từ proton (1 H-NMR) .0csss0ssssssesssessesseeesssieeseenvesnneeesseessnnes 32 KẾT EUAN VA BỀ MOA Wiican icici ase MO TAL EAR THAM AO c6.hci Ce TTT | SVTH: Nguyén Trung Giang 2 Khoá luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tién Công MO DAU SVTH: Nguyén Trung Giang 3 Khoá luận tot GVHD: TS. Tién Cé Ngày nay, cùng với sy phát triển của khoa học kỹ thuật, ngành hoá học hữu co phát triển ngày càng mạnh mẽ. Có rất nhiều hoá chất mới được tìm ra, trong đó các hợp chất dj vòng chứa nitơ được ứng dụng trong thực tế ở nhiều lĩnh vực: sinh học, y học, nông nghiệp.
Trong các hợp chất này, chúng tôi quan tâm đến dị vòng 6 cạnh chứa nitơ, cụ thé là những hợp chat có chứa khung dihydropyridine. Bởi vì những hợp chat này có nhiều hoạt tính sinh học được ứng dụng trong y học: chữa các bệnh tăng huyết áp, bệnh viêm hong,.Mat khác, những hợp chất dihydropyridine còn 14 hợp chất trung gian để tổng hợp pyridine — cũng là hợp chất có mặt trong nhiều được phẩm. Trong phạm vi nghiên cứu của một khoá luận tốt nghiệp, chủng tôi đã tiến hành “Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số ester diethyl 2,6- dimethyl-4-aryl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate ”. Dé hoàn thành dé tài tốt nghiệp này, em xin chân thanh cám ơn thầy Nguyễn Tiến Công, người thầy đã tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian làm khoá luận.
Đồng thời em xin cảm ơn thầy cô phụ trách phòng thí nghiệm hoá hữu cơ, phòng phân tích phổ đã tạo mọi điều kiện cho em hoàn thành dé tài này. Xin chân thành cảm ơn những người bạn luôn ủng hộ và giúp đỡ tôi rất nhiều, Sau cùng, em kính chúc thầy cô và các bạn thật nhiều sức khoẻ, hạnh phúc và thành công. Thành phố Hồ Chí Minh 2009 Nguyễn Trung Giang SVTH: Nguyên Trung Giang 4 Khod luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyén Tién Công Chương l1.
TÔNG QUAN SVTH: Nguyễn Trung Giang 5 Khod luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyén Tién Công I. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 1,4-dihydropyridine và dẫn xuất Những hợp chất | 4-dihydropyridine (1,4-DHP) và dẫn xuất của chúng có vai trò quan trọng trong ngành hoa học hữu cơ và hoá được từ khi nhiều được tính quý báu của chúng đã được phát hiện. Khung DHP thường có trong nhiều được phẩm như Nifedipine, Nieardipine, Amlodipine và những chất khác, những được phẩm nay có anh hưởng đến động mach tim, được dùng dé điều trị bệnh tăng huyết áp loại chen kênh canxi (calcium channel blocker), bệnh viêm họng.
Những nghiên cứu cho thấy khung DHP còn được tìm thấy trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng: thuốc dãn mạch, dãn phế quản, chống ung thư, chống khả năng tụ máu trong tế bào thần kinh đặc biệt còn có khả năng ức chế tế bao virut HIV"). NO, NO, H;CO;C 0,CH, — H;CO¿C O,CH, | | | | H,C N CH, HạC \ CH; Nifedipine Nitrendipine H¡CO;C x — ~ HụC CH;OCH;CH;NH; ` n¬ Hình 1. Một số dẫn xuất của 1,4-DHP có hoạt tính sinh học. SVTH: Nguyễn Trung Giang 6 Khoả luận tốt nghiệp GVHD: TS.
Nguyễn Tién Công II. Một vài phương pháp tổng hợp 1,4-DHP và dan xuất 1Ị. Đóng vòng hợp chất 1,5-dicarbonyl với ammonia ry đ ® RF VY ® Phương pháp téng hợp này thường khó thu được sản phẩm tinh khiết do xảy ra phản ứng ngưng tụ aldol nội phân tử sinh ra sản phẩm phụ gây khó khăn cho việc tách hợp chất 1,4-DHPP), HC MN Og R HC Nj R ở R Phương pháp này chỉ có giá trị thực tế nếu di từ các hợp chất 1,5-dicarbonyl dễ kiếm. Tổng hợp Hantzsch Ban chất của phản ứng là sự ngưng tụ của một phân tử aldehyde với hai phân tử alkyl acetoacetate và một phân tử ammonia.
R@X®% 2 + a l9) H R,OOCo e NH, Ri 0 Ri b R Phương pháp nay được Hantzsch đề nghị từ hon 100 năm nay, tuy nhiên ngày nay vẫn còn được áp dụng khá phổ biến trong việc tổng hợp một sế dẫn xuất 1,4- DHP. Ngoài ra, đây còn là giai đoạn trung gian dé tổng hợp pyridine và din xuất với hiệu suất kha cao. SVTH: Nguyễn Trung Giang 7 Khoá luận tắt nghié GVHD: TS.Nguyễn Tiến Côn H. Đi từ hợp chất carbonyl không no với alkyl acetoacetate và ammonia.
Phương pháp nay tương tự như tong hợp Hantzsch, tuy nhiên, chúng ta có thé tổng hợp được những dẫn xuất 1,4-DHP không đối xứng. + ps ae | | Ri fe) NH; Ri N CH, Một nghiên cứu về những dẫn xuất của 1,4-DHP không có nhóm thé ở vị trí 2 và 6 có những được tính quan trọng khác so với dẫn xuất khác có nhóm thế ở vị trí này, Những hợp chất nay có thé dimer hóa, hợp chất dimer hóa có khả năng ức chế tế bảo virus HIV và chống bệnh ung thư. Hợp chất này được tạo thành cũng dựa trên phan ứng Hantzsch, nhưng thay thé alkyl acetoacetate bằng alkyl propiolate. Điều kiện tổng hợp trong lò vi sóng với một trong những xúc tac silica gel, monmorillonite K-10, acid nhôm hay zeolite HY, phản ứng cho hiệu suất khả quan, nhưng tốt nhất vẫn là dùng xúc tác silica gel, thời gian phản ứng 4 phút ©, A JS HCEC—CO0;R, + RNH; RO | ] OR, Ar H ez II.
Đi từ hợp chất pyridine va dẫn xudt Hợp chất pyridine được thu từ nguồn thiên nhiên là nhựa than đá. Mặc dù trong nhựa than đá chỉ có 0.1% pyridine, nhưng cũng có thể sản xuất nó với một lượng lớn để phục vụ nhu cầu tông hợp. Qua phản ứng khử hóa có thé chuyển hợp chat pyridine và các dan xuất thành những hợp chất 1,4-DHP. Có thé sử dung các loại xúc tác khác nhau như Li hay Na trong NH, lỏng.
SVTH: Nguyén Trung Giang 8 Khoá luận tốt nghié GVHD: TS. Nguyễn Tiến Côn Oo Fh —_— | N N H Ngày nay, người ta còn dùng nhiều xúc tác khác nhau cho hiệu suất khả quan hơn, ví dụ như phản ứng khử pyridine thành 1,4-DHP với xúc tác Lithiumtetrahydroborate!"!, R X SQ X x x Ri N Ro Ri N Ro LI.4-DHP theo Ishar AW Para PH “SN CO, + ——: Ì H UH x=c=cC Ì CHR R 0,2 a Phương pháp này it được áp dụng do những chất đầu không phỏ bién'*!, SVTH: Nguyễn Trung Giang 9 Khoả luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyén Tién Công Ill. Quá trình nghiên cứu và tổng hợp 1,4-DHP và dẫn xuất Vào năm 1882, Hantzsch đã công bố hợp chất đầu tiên tổng hợp được: dialkyl 1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylate từ hỗn hợp gồm aldehyde, j-keto ester và dung dịch ammonium hydroxide trong ethanol.
Phương pháp này vẫn được áp dụng rộng rãi trong việc tổng hợp nhiễu dẫn xuất có nhóm thế khác nhau ở vị trí C*. Tuy nhiên, đo có một số điều kiện bắt lợi nên sau đó đã có nhiễu công trình nghiên cứu khác được thực hiện nhằm cải tiễn phương pháp tông hợp. Báo cáo tiên phong trong việc sử dụng tính năng của vi sóng dé thu được 1,4- DHPs theo phản ứng Hantzsch được xuất bản vào năm 1992"). Tác giả đã nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất 4-aryl trong lò vi sóng gia dụng từ những tác nhân của Hantzsch (aldehyde: 15 mmol; alkyl acetoacetate: 43 mmol; ammonia: 30 mmol; ethanol: 3 ml).
Hiệu suất đạt được từ 15 — 52%, thời gian phan ứng 4 phút. So với 12 giờ đồng hồ của phương pháp cé điển thi thời gian đã ngắn đi rất nhiều, tuy nhiên về hiệu suất cũng chưa cải thiện đáng kể lắm. Ba năm sau, nhóm chuyên gia này đã tổng hợp và nghiên cứu dẫn xuất thế không đối xứng ở vị trí 3,5 của 1,4-DHPs từ aryl methyleneacetoacetate (8 mmol) và 3-aminocrotonate (4 mmol) trong ethanol (4. Một lần nữa các tác giả chứng tỏ rằng trong điều kiện vi sóng vẫn không ảnh hướng đến hiệu suất phản ứng.
Vào năm 1995, Zhang đã tông hợp được 4-aryl-1,4-DHP từ 3-aminocrotonate (20 mmol), methyl acetoacetate (20 mmol) và arylaldehyde (20 mmol) trong lò vi sóng gia dụng. Trong thời gian trước quá trình tổng hợp luôn có dung môi, hiệu suất từ 59 - 77% được công bố có vé khả quan hơn trong khi thời gian thực hiện không quá 10 phút. Cũng trong năm này, Khadilkar cũng thực hiện như Zhang nhưng trong dung môi ethanol, phản ứng tiến hành trong lò vi sóng gia dụng, thời gian phản ứng 3 — 5 phút, hiệu suất đạt được từ 32 — 80%. Sau đó, ông thực hiện phan ứng với hỗn hợp chứa 5 ml dung dịch butyl monoglycolsulphate 50%, 10 mmol 3- aminocrotonate, 14 mmol methyl acetoacetate và 10 mmol aldehyde mach hở hay aldehyde thơm.
Sản phẩm thu được sau 3 ~ 6 phút, hiệu suất đạt được từ 35 - 97%. SVTH: Nguyên Trưng Giang 10 Khoá luận tốt nghiệp GVHD: 1%.