Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa dược và công nghiệp dược phẩm, các hợp chất dị vòng chứa nitơ đóng vai trò quan trọng nhờ sở hữu nhiều hoạt tính sinh học giá trị, được ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu và sản xuất thuốc phòng ngừa, điều trị bệnh. Trong số các cấu trúc dị vòng năm cạnh chứa hai dị tố nitơ, khung 2-pyrazoline và các dẫn xuất carbonyl $\alpha,\beta$-không no của nó thể hiện hoạt tính dược lý phong phú như kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế vi khuẩn lao, chống sốt rét, chống đái tháo đường và có khả năng chống oxy hóa. Ngoài ra, các hợp chất kiểu 2-(1,3,5-triaryl)pyrazoline còn có tiềm năng ứng dụng làm vật liệu phát quang hữu cơ (OLED) và chất vận chuyển lỗ trống trong pin mặt trời.

Đề tài khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học: "Tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 2- pyrazoline" được thực hiện tại Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh (chuyên ngành Hóa hữu cơ, năm 2009) dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Tiến Công và người thực hiện là sinh viên Phan Lê Hạnh Nguyên.

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài được xác định cụ thể như sau:

  1. Tổng hợp hai xeton $\alpha,\beta$-không no (chalcone) gồm 1,3-diphenylprop-2-en-1-on ($A_1$) và 3-(4-methoxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on ($A_2$) bằng phản ứng ngưng tụ anđol – croton hóa (phản ứng Claisen – Schmidt) có xúc tác bazơ.
  2. Tổng hợp hai hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazoline gồm 1-(3,5-diphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)etanon ($B_1$) và 1-[5-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]etanon ($B_2$) bằng phản ứng ngưng tụ giữa các xeton $\alpha,\beta$-không no đã điều chế với hydrazin hydrat trong môi trường axit axetic băng.
  3. Xác định các hằng số vật lý của các hợp chất tổng hợp được bao gồm trạng thái tồn tại, màu sắc, nhiệt độ nóng chảy và tính tan trong dung môi.
  4. Ghi và giải đoán phổ hồng ngoại (FT-IR) cùng phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) nhằm chứng minh cấu trúc hóa học của các sản phẩm trung gian và sản phẩm dị vòng mục tiêu.

Đối tượng nghiên cứu của khóa luận là các dẫn xuất chalcone mạch hở và các hợp chất dị vòng 2-pyrazoline mang nhóm axetyl ở vị trí $N^1$. Phạm vi thực nghiệm được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ thuộc Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh và Phòng Nghiên cứu cấu trúc thuộc Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên cơ sở lý thuyết về hóa học hợp chất dị vòng năm cạnh chứa hai nguyên tử nitơ và một liên kết đôi. Tùy thuộc vào vị trí của liên kết đôi trong vòng, khung pyrazoline được phân chia thành ba dạng đồng phân vị trí: 1-pyrazoline, 2-pyrazoline và 3-pyrazoline. Trong đó, hệ 2-pyrazoline có đặc điểm lập thể đặc biệt: các nguyên tử $N^1$, $N^2$ và $C^3$ ở trạng thái lai hóa $sp^2$ nên đồng phẳng, trong khi hai nguyên tử cacbon $C^4$ và $C^5$ ở trạng thái lai hóa $sp^3$ có cấu trúc tứ diện, dẫn đến việc vòng pyrazoline không hoàn toàn đồng phẳng. Hai nguyên tử hydro liên kết với $C^4$ ($H_A$ và $H_B$) hướng về hai phía khác nhau của mặt phẳng vòng, tạo ra sự sai khác về môi trường từ trường và dẫn đến sự bất tương đương hóa học trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

Về mặt tổng quan phương pháp tổng hợp, tác giả đã hệ thống hóa các con đường điều chế dị vòng pyrazoline từ y văn:

  • Phản ứng ngưng tụ giữa hydrazin hoặc dẫn xuất hydrazin với hợp chất carbonyl $\alpha,\beta$-không no (công trình của Emil Fisher và Otto Knovenagel năm 1887; Zhi Yun Lu năm 1999; Davood Azarifar năm 2002, 2003; Nguyễn Minh Thảo năm 2007; Phạm Văn Hoan năm 2009).
  • Phản ứng giữa dẫn xuất 2-bromxeton với (2,4-dinitrophenyl)hydrazin trong axit axetic.
  • Phản ứng ngưng tụ của dẫn xuất arylhydrazin với hợp chất nitril không no (như acrylonitril với xúc tác natri etoxit).
  • Phản ứng cộng của phenylhydrazin vào các vòng ba cạnh nhỏ như oxiran và aziridine.
  • Phản ứng cộng đóng vòng dipolar [3+2] của diazoankan (diazometan, phenyldiazometan) vào liên kết đôi $C=C$ của các este không no (cis-dimetyl maleat, dimetyl 2-metylfumarat).
  • Phản ứng cộng azomethine imine vào hợp chất acetylenic hoặc dimetylacetylenedicacboxylat.
  • Phản ứng đóng vòng giữa axeton azin với hợp chất Grignard (metylmagie bromua) theo phương pháp của Curtius và Fosterling.
  • Phản ứng khử dị vòng pyrazole có mặt xúc tác $\text{Pd/BaSO}_4$.

Phương pháp thực nghiệm và thiết bị phân tích được sử dụng trong nghiên cứu:

  • Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Thực hiện phản ứng ngưng tụ pha lỏng trong dung môi etanol (xúc tác kiềm loãng $\text{KOH}$ 15%) để tạo chalcone và phản ứng đóng vòng hồi lưu nhiệt trong dung môi axit axetic băng với $\text{NH}_2\text{NH}_2\cdot\text{H}_2\text{O}$.
  • Phương pháp xác định nhiệt độ nóng chảy: Sử dụng máy đo điểm chảy SMP3 tại Phòng thực hành Hóa hữu cơ, Khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh.
  • Phương pháp phổ hồng ngoại (FT-IR): Đo trên máy Shimadzu FTIR-8400S bằng kỹ thuật ép viên với $\text{KBr}$.
  • Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$): Đo trên thiết bị Bruker Avance $500\text{ MHz}$, sử dụng dung môi đơteri hóa DMSO tại Phòng Nghiên cứu cấu trúc, Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan

Chương này trình bày chi tiết về cấu trúc phân tử, ứng dụng thực tiễn và các phương pháp tổng hợp dị vòng pyrazoline. Về cấu tạo, tác giả phân tích tính phi đồng phẳng của vòng 2-pyrazoline làm xuất hiện tín hiệu cộng hưởng từ đặc trưng của ba proton dị vòng ($H_A$ tại $\delta = 2,8 \div 3,12\text{ ppm}$, $H_B$ tại $\delta = 3,6 \div 3,9\text{ ppm}$, $H_X$ tại $\delta = 4,8 \div 5,9\text{ ppm}$). Về ứng dụng, chương tổng quan tóm lược hoạt tính của các dẫn xuất 2-pyrazoline trong y dược (thuốc gây mê, giảm căng cơ, chống suy nhược thần kinh, kháng khuẩn Escherichia coli, Staphylococcus aureus, kháng nấm men Candida albicans, chống oxy hóa) và trong kỹ thuật vật liệu (chất phát quang hấp thụ vùng bước sóng $300 \div 400\text{ nm}$ phát ánh sáng xanh). Phần tổng quan phương pháp đã tổng hợp đầy đủ các sơ đồ phản ứng điều chế pyrazoline từ nhiều nguồn tiền chất khác nhau.

Chương II: Thực nghiệm

Chương thực nghiệm mô tả quy trình thao tác điều chế và các bước tinh chế cho 4 hợp chất:

  • Điều chế 1,3-diphenylprop-2-en-1-on ($A_1$): Phối trộn $10,5\text{ ml}$ ($0,1\text{ mol}$) benzaldehit và $12,5\text{ ml}$ ($0,1\text{ mol}$) axetophenon trong $30\text{ ml}$ etanol, nhỏ giọt $0,05\text{ mol}$ dung dịch $\text{KOH}$ 15% ở nhiệt độ phòng, khuấy trong 3 giờ. Trung hòa hỗn hợp bằng axit axetic băng, lọc hút kết tủa rắn, rửa nước và kết tinh lại trong etanol. Thu được $15,6\text{ g}$ bột màu vàng tươi, nhiệt độ nóng chảy $57 \div 58^\circ\text{C}$, hiệu suất 75%.
  • Điều chế 3-(4-methoxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on ($A_2$): Phối trộn $11,65\text{ ml}$ ($0,1\text{ mol}$) 4-methoxybenzaldehit và $12,5\text{ ml}$ ($0,1\text{ mol}$) axetophenon trong $30\text{ ml}$ etanol, xúc tác $0,05\text{ mol}$ $\text{KOH}$ 15%, khuấy 3 giờ ở nhiệt độ phòng, trung hòa bằng axit axetic băng, kết tinh trong etanol. Thu được sản phẩm dạng bột màu vàng tươi, nhiệt độ nóng chảy $75 \div 76^\circ\text{C}$, hiệu suất 70%.
  • Tổng hợp 1-(3,5-diphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)etanon ($B_1$): Hòa tan $0,02\text{ mol}$ chất $A_1$ trong $40\text{ ml}$ axit axetic băng, thêm $8\text{ ml}$ hydrazin hydrat, đun nóng ở $90 \div 100^\circ\text{C}$ trong 6 giờ đến khi dung dịch chuyển màu vàng đậm. Làm bay hơi dung môi axit axetic, kết tinh phần rắn trong etanol thu được chất $B_1$ dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $125 \div 126^\circ\text{C}$, hiệu suất 50%.
  • Tổng hợp 1-[5-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]etanon ($B_2$): Hòa tan $0,02\text{ mol}$ chất $A_2$ trong $40\text{ ml}$ axit axetic băng, thêm $8\text{ ml}$ hydrazin hydrat, gia nhiệt $90 \div 100^\circ\text{C}$ trong 6 giờ. Sau khi đuổi dung môi và kết tinh trong etanol, thu được chất $B_2$ dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy $109 \div 110^\circ\text{C}$, hiệu suất 52%.

Chương III: Kết quả và thảo luận

Chương III tập trung phân tích cơ chế phản ứng và giải đoán dữ liệu quang phổ của các chất tổng hợp được:

  • Cơ chế ngưng tụ Claisen – Schmidt: Phản ứng xảy ra qua hai giai đoạn liên tiếp. Giai đoạn 1 là phản ứng cộng anđol giữa cacbanion liên hợp của axetophenon (tạo thành dưới tác dụng của bazơ $\text{OH}^-$) tấn công nucleophin vào nhóm carbonyl của anđehit thơm tạo ion andolat, tiếp tục nhận proton từ dung môi để tạo $\beta$-hydroxyxeton. Giai đoạn 2 là phản ứng đehidrat hóa theo cơ chế $E1cB$ loại bỏ nhóm $-\text{OH}$ tạo liên kết đôi $C=C$ liên hợp dạng cấu hình trans. Tác giả cũng phân tích chi tiết ảnh hưởng của hiệu ứng điện tử và không gian: nhóm thế hút electron làm tăng điện tích dương $\delta+$ trên cacbon carbonyl giúp phản ứng thuận lợi hơn, trong khi nhóm thế đẩy electron hoặc cồng kềnh làm giảm tốc độ phản ứng.
  • Biện luận phổ của xeton $\alpha,\beta$-không no ($A_1$, $A_2$):
    • Phổ FT-IR xuất hiện vân dao động hóa trị của liên kết $C=O$ liên hợp rất mạnh tại $1653 \div 1660\text{ cm}^{-1}$ (che khuất một phần vân $C=C$ thơm ở $1580 \div 1600\text{ cm}^{-1}$) và vân dao động biến dạng ngoài mặt phẳng của nhóm vinyl cấu hình trans tại vùng gần $985\text{ cm}^{-1}$.
    • Phổ $^1\text{H-NMR}$ của chất $A_2$ cho tín hiệu singlet tại $\delta = 3,8\text{ ppm}$ ($3\text{H}$, nhóm $-\text{OCH}_3$). Hai proton vinyl xuất hiện ở $\delta = 7,70 \div 7,80\text{ ppm}$ dạng doublet với hằng số tách spin $J = 16\text{ Hz}$, khẳng định cấu hình trans đối quang. Tín hiệu các proton vòng thơm xuất hiện tại vùng $\delta = 7,01 \div 8,13\text{ ppm}$ tương ứng với các tương tác ghép spin của hệ thơm đa thế mang nhóm thế đẩy electron $-\text{OCH}_3$.
  • Cơ chế tạo vòng 2-pyrazoline: Khi thực hiện trong axit axetic băng, phản ứng trải qua quá trình axetyl hóa hydrazin theo cơ chế thế nucleophin lưỡng phân tử $S_N2(CO)$ vào nhóm cacboxyl của $\text{CH}_3\text{COOH}$ tạo trung gian axetylhydrazin ($\text{CH}_3\text{CONHNH}_2$), sau đó nhóm $-\text{NH}_2$ tự do tấn công vào xeton $\alpha,\beta$-không no và khép vòng tạo dẫn xuất 2-pyrazoline mang nhóm axetyl ở vị trí $N^1$.
  • Biện luận phổ của dị vòng 2-pyrazoline ($B_1$, $B_2$):
    • Phổ FT-IR của $B_1$ và $B_2$ ghi nhận sự biến mất hoàn toàn của vân carbonyl liên hợp ($1653 \div 1660\text{ cm}^{-1}$) và vân trans-vinyl ($985\text{ cm}^{-1}$); thay vào đó xuất hiện vân hấp thụ mới có cường độ mạnh đặc trưng cho nhóm $C=O$ amit tại $1647\text{ cm}^{-1}$ (đối với $B_1$) và $1643\text{ cm}^{-1}$ (đối với $B_2$), chứng minh nhóm $\text{CH}_3\text{CO}-$ đã gắn vào vị trí $N^1$ của vòng. Các dải dao động hóa trị của liên kết $C=N$ và nhân thơm xuất hiện trong khoảng $1529 \div 1595\text{ cm}^{-1}$.
    • Phổ $^1\text{H-NMR}$ của chất $B_2$ xuất hiện hai pic singlet: $\delta = 2,28\text{ ppm}$ ($3\text{H}$, nhóm $\text{CH}_3\text{CO}-$) và $\delta = 3,70\text{ ppm}$ ($3\text{H}$, nhóm $-\text{OCH}_3$). Ba proton của vòng pyrazoline tạo thành hệ phổ tách spin ba tâm đặc trưng dạng doublet-doublet (dd): $H_A$ tại $\delta = 3,09 \div 3,14\text{ ppm}$, $H_B$ tại $\delta = 3,70 \div 3,85\text{ ppm}$ và $H_X$ tại $\delta = 5,40 \div 5,50\text{ ppm}$. Các proton thơm xuất hiện ở $\delta = 6,86 \div 7,79\text{ ppm}$.
    • Phổ $^1\text{H-NMR}$ của chất $B_1$ tương tự cho thấy tín hiệu singlet của nhóm $\text{CH}_3\text{CO}-$ tại $\delta = 2,30\text{ ppm}$; các tín hiệu vòng pyrazoline gồm $H_A$ tại $\delta = 3,10 \div 3,15\text{ ppm}$ (dd), $H_B$ tại $\delta = 3,83 \div 3,89\text{ ppm}$ (dd), $H_X$ tại $\delta = 5,52 \div 5,54\text{ ppm}$ (dd) và các proton thơm trong vùng $\delta = 7,18 \div 7,79\text{ ppm}$.

Chương IV: Kết luận – Đề xuất

Chương kết luận tổng kết việc thực hiện quy trình tổng hợp thành công 4 hợp chất hữu cơ đạt độ tinh khiết cao, xác định đầy đủ các hằng số nhiệt độ nóng chảy và giải đoán nhất quán cấu trúc bằng phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton. Phần đề xuất kiến nghị tiếp tục mở rộng phản ứng tổng hợp thêm các dẫn xuất 2-pyrazoline với các nhóm thế đa dạng khác và tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học cụ thể cho các dãy sản phẩm thu được.

Kết quả và đóng góp

Nghiên cứu đã thực hiện quy trình tổng hợp hai giai đoạn từ các hợp chất carbonyl đơn giản đến các dị vòng 2-pyrazoline mang nhóm axetyl. Các thông số thực nghiệm và dữ liệu phổ định danh được tổng hợp chi tiết trong bảng sau:

Mã chất Tên hóa học danh pháp IUPAC Trạng thái, màu sắc Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$) Hiệu suất (%) Tín hiệu phổ FT-IR đặc trưng ($\text{cm}^{-1}$) Tín hiệu phổ $^1\text{H-NMR}$ chọn lọc ($\delta$, ppm)
$A_1$ 1,3-diphenylprop-2-en-1-on Bột màu vàng tươi $57 \div 58$ 75 $1653 \div 1660$ ($\text{C=O}$ liên hợp), $\sim 985$ (trans-$\text{CH=CH}$) —
$A_2$ 3-(4-methoxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on Bột màu vàng tươi $75 \div 76$ 70 $1653 \div 1660$ ($\text{C=O}$ liên hợp), $\sim 985$ (trans-$\text{CH=CH}$) $3,80$ ($\text{s}, 3\text{H}, -\text{OCH}_3$); $7,70 \div 7,80$ ($\text{d}, 2\text{H}, J=16\text{Hz}$, vinyl); $7,01 \div 8,13$ ($\text{m}$, Ar-$\text{H}$)
$B_1$ 1-(3,5-diphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)etanon Bột màu trắng $125 \div 126$ 50 1647 ($\text{C=O}$ amit), $1529 \div 1595$ ($\text{C=N}$, nhân thơm) $2,30$ ($\text{s}, 3\text{H}, \text{CH}_3\text{CO}$); $3,10 \div 3,15$ ($\text{dd}, 1\text{H}, H_A$); $3,83 \div 3,89$ ($\text{dd}, 1\text{H}, H_B$); $5,52 \div 5,54$ ($\text{dd}, 1\text{H}, H_X$); $7,18 \div 7,79$ ($\text{m}$, Ar-$\text{H}$)
$B_2$ 1-[5-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl]etanon Bột màu trắng $109 \div 110$ 52 1643 ($\text{C=O}$ amit), $1529 \div 1595$ ($\text{C=N}$, nhân thơm) $2,28$ ($\text{s}, 3\text{H}, \text{CH}_3\text{CO}$); $3,70$ ($\text{s}, 3\text{H}, -\text{OCH}_3$); $3,09 \div 3,14$ ($\text{dd}, 1\text{H}, H_A$); $3,70 \div 3,85$ ($\text{dd}, 1\text{H}, H_B$); $5,40 \div 5,50$ ($\text{dd}, 1\text{H}, H_X$); $6,86 \div 7,79$ ($\text{m}$, Ar-$\text{H}$)

Đóng góp của khóa luận thể hiện ở các điểm sau:

  • Thiết lập quy trình tổng hợp ổn định ở quy mô phòng thí nghiệm từ phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt đến phản ứng đóng vòng tạo dị vòng 2-pyrazoline có gắn nhóm axetyl tại vị trí $N^1$ trong dung môi axit axetic băng.
  • Xác định và giải thích cơ chế hình thành sản phẩm qua chất trung gian axetylhydrazin thông qua phản ứng thế nucleophin $S_N2(CO)$.
  • Cung cấp bộ số liệu phổ thực nghiệm (FT-IR và $^1\text{H-NMR}$ $500\text{ MHz}$) với sự quy kết tường minh từng tâm proton trên vòng pyrazoline và nhân thơm, làm sáng tỏ tính chất lập thể phi đồng phẳng của hệ dị vòng năm cạnh bất đối xứng này.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Căn cứ trên nội dung thực tế được trình bày trong văn bản khóa luận, đề tài tồn tại các hạn chế và hướng mở rộng như sau:

  • Hạn chế:
    • Nghiên cứu mới dừng lại ở phạm vi tổng hợp hai dẫn xuất chalcone và hai dẫn xuất 2-pyrazoline cụ thể, chưa khảo sát mở rộng trên nhiều loại nhóm thế có bản chất điện tử khác nhau (như các nhóm thế rút electron mạnh $-\text{NO}_2$, $-\text{Cl}$, $-\text{Br}$).
    • Hiệu suất tổng hợp các hợp chất pyrazoline ở mức trung bình ($50 \div 52%$), chưa khảo sát tối ưu hóa các điều kiện phản ứng (như tỷ lệ mol tác chất, nhiệt độ, thời gian đun hồi lưu hoặc sử dụng hỗ trợ vi sóng như một số tài liệu tham khảo đã nêu).
    • Chưa trực tiếp tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy hóa) trên các sản phẩm đã tổng hợp mà chỉ dừng lại ở bước tổng quan tài liệu y văn.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Mở rộng tổng hợp dãy dẫn xuất mới của 2-pyrazoline mang các nhóm thế đa dạng trên cả hai nhân thơm.
    • Khảo sát các điều kiện tối ưu nhằm nâng cao hiệu suất phản ứng đóng vòng.
    • Gửi mẫu thử nghiệm hoạt tính sinh học thực tế đối với các chủng vi sinh vật kiểm định (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans) và thử nghiệm hoạt tính dập tắt gốc tự do chống oxy hóa.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo thiết thực cho:

  • Sinh viên và học viên chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa Dược và Sư phạm Hóa học: Cung cấp tài liệu học tập chuẩn mực về kỹ thuật thực hành tổng hợp hữu cơ đa bước, kỹ thuật kết tinh lại tinh chế sản phẩm và phương pháp sử dụng dung môi axit axetic băng vừa làm môi trường phản ứng vừa làm tác nhân axetyl hóa.
  • Người nghiên cứu về phổ nghiệm hợp chất hữu cơ: Phần phân tích và giải đoán phổ $^1\text{H-NMR}$ của dị vòng 2-pyrazoline trong tài liệu là ví dụ điển hình về việc phân tích hệ phổ ba spin bất tương đương ($H_A, H_B, H_X$) do tính phi đồng phẳng của vòng năm cạnh, giúp ích cho việc biện luận cấu trúc các dị vòng tương tự.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng tổng hợp các hợp chất 2-pyrazoline trong khóa luận diễn ra theo cơ chế nào và vai trò của axit axetic băng là gì?
Phản ứng diễn ra theo hai giai đoạn: Giai đoạn 1 là phản ứng thế nucleophin $S_N2(CO)$ giữa hydrazin hydrat và axit axetic băng để tạo thành axetylhydrazin ($\text{CH}_3\text{CONHNH}_2$). Giai đoạn 2 là sự ngưng tụ giữa axetylhydrazin với xeton $\alpha,\beta$-không no và khép vòng tạo dị vòng 2-pyrazoline có nhóm $\text{CH}_3\text{CO}-$ gắn ở vị trí $N^1$. Axit axetic băng vừa đóng vai trò dung môi phản ứng, vừa là tác nhân phản ứng tham gia vào quá trình axetyl hóa.

2. Tại sao hai proton ở vị trí $C^4$ của vòng 2-pyrazoline lại xuất hiện ở hai độ chuyển dịch hóa học khác nhau trên phổ $^1\text{H-NMR}$?
Do nguyên tử $N^1, N^2, C^3$ ở trạng thái lai hóa $sp^2$ (đồng phẳng) trong khi $C^4, C^5$ ở trạng thái lai hóa $sp^3$ (dạng tứ diện phi đồng phẳng). Cấu trúc này làm cho hai nguyên tử hydro $H_A$ và $H_B$ ở $C^4$ hướng về hai phía khác nhau của mặt phẳng vòng, chịu tác động che chắn từ trường khác nhau và tương tác spin-spin với nhau cũng như với proton $H_X$ ở $C^5$, dẫn đến việc chúng không tương đương hóa học và tách thành hai tín hiệu doublet-doublet riêng biệt ($H_A$ tại $\delta \approx 3,09 \div 3,15\text{ ppm}$ và $H_B$ tại $\delta \approx 3,70 \div 3,89\text{ ppm}$).

3. Dấu hiệu quang phổ FT-IR nào chứng minh phản ứng đóng vòng tạo 2-pyrazoline ($B_1, B_2$) đã xảy ra hoàn toàn từ chalcone ($A_1, A_2$)?
Trên phổ FT-IR của sản phẩm đóng vòng, dải hấp thụ của liên kết $C=O$ liên hợp chalcone tại $1653 \div 1660\text{ cm}^{-1}$ và vân dao động biến dạng ngoài mặt phẳng của nhóm trans-vinyl tại $\sim 985\text{ cm}^{-1}$ biến mất hoàn toàn. Đồng thời, xuất hiện vân dao động hóa trị mới có cường độ mạnh của nhóm $C=O$ amit tại $1647\text{ cm}^{-1}$ ($B_1$) và $1643\text{ cm}^{-1}$ ($B_2$), cùng với các dải hấp thụ của liên kết $C=N$ và nhân thơm ở vùng $1529 \div 1595\text{ cm}^{-1}$.

4. Cấu hình hình học của hai xeton $\alpha,\beta$-không no ($A_1, A_2$) được xác định là cis hay trans và dựa trên dữ liệu nào?
Các xeton $\alpha,\beta$-không no thu được đều có cấu hình trans. Điều này được chứng minh bằng: (1) Vân hấp thụ biến dạng không phẳng đặc trưng của nhóm vinyl cấu hình trans tại vùng gần $985\text{ cm}^{-1}$ trên phổ FT-IR; (2) Tín hiệu tách đôi (doublet) của hai proton vinyl trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của chất $A_2$ tại $\delta = 7,70 \div 7,80\text{ ppm}$ với hằng số tương tác spin-spin lớn $J = 16\text{ Hz}$, giá trị đặc trưng cho vị trí tương đối trans của hai proton qua liên kết đôi.

5. Hiệu suất và nhiệt độ nóng chảy của các chất $A_1, A_2, B_1, B_2$ tổng hợp được trong khóa luận là bao nhiêu?

  • Chất $A_1$ (1,3-diphenylprop-2-en-1-on): hiệu suất 75%, nhiệt độ nóng chảy $57 \div 58^\circ\text{C}$.
  • Chất $A_2$ [3-(4-methoxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-on]: hiệu suất 70%, nhiệt độ nóng chảy $75 \div 76^\circ\text{C}$.
  • Chất $B_1$ [1-(3,5-diphenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)etanon]: hiệu suất 50%, nhiệt độ nóng chảy $125 \div 126^\circ\text{C}$.
  • Chất $B_2$ [1-(5-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)etanon]: hiệu suất 52%, nhiệt độ nóng chảy $109 \div 110^\circ\text{C}$.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Phan Lê Hạnh Nguyên đã thực hiện thành công quy trình tổng hợp hữu cơ điều chế hai dẫn xuất chalcone và hai hợp chất chứa dị vòng 2-pyrazoline mang nhóm axetyl tại vị trí $N^1$. Cấu trúc hóa học và đặc tính lập thể phi đồng phẳng của các sản phẩm được xác định rõ ràng thông qua phân tích nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại FT-IR và phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H-NMR}$ $500\text{ MHz}$. Đây là công trình thực nghiệm hóa hữu cơ hoàn chỉnh, cung cấp dữ liệu phổ nghiệm chi tiết và quy trình tham khảo tin cậy cho các nghiên cứu tổng hợp dị vòng hóa dược tiếp theo.