Tổng hợp hợp chất mới chứa dị vòng thiazolidine từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one

Khóa luận trình bày quy trình tổng hợp hợp chất mới chứa dị vòng thiazolidine từ 2 mercapto 3 phenylquinazolin 43h, mở ra hướng nghiên cứu mới.

• Tác giả: Đào Huỳnh Phúc
• Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Hợp Chất Mới Chứa Dị Vòng Thiazolidine Từ 2-Mercapto-3-Phenylquinazolin-4(3H)-One
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2019
• Địa điểm: Thành phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CÁM ƠN
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Giới thiệu về hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one và các phương pháp tổng hợp
• 1.2. Một số phản ứng chuyên hóa trên dị vòng 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one
• 1.3. Giới thiệu về dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one. Phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one. Một số phản ứng chuyên hóa của dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one
• 2. CHƯƠNG 2
• 2.1. Sơ đồ tổng hợp
• 2.2. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) và các dẫn xuất
• 2.3. Xác định tính chất và một số tính chất vật lý
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Nghiên cứu cấu trúc
• 3.2. Phổ hồng ngoại
• 3.3. Nghiên cứu cấu trúc các hợp chất QT-3N, QT-20, QT-4OH, QT-4CI bằng các phương pháp vật lý hiện đại
• 4. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN
• PHỤ LỤC
• A.1. Danh mục các bảng
• A.2. Danh mục các hình
• A.3. Danh mục các từ viết tắt

Tóm tắt

I. Tổng quan về hợp chất 2 mercapto 3 phenylquinazolin 4 3H one

Hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one là một trong những hợp chất quan trọng trong hóa học hữu cơ, đặc biệt là trong lĩnh vực tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng. Hợp chất này có cấu trúc độc đáo với khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau. Nghiên cứu về hợp chất này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất hóa học mà còn mở ra hướng đi mới trong việc phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.

1.1. Tính chất hóa học của 2 mercapto 3 phenylquinazolin 4 3H one

Hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one có tính chất hóa học đặc biệt, bao gồm khả năng tạo liên kết với các tác nhân nucleophile. Điều này làm cho nó trở thành một ứng viên lý tưởng trong việc tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng.

1.2. Ứng dụng của 2 mercapto 3 phenylquinazolin 4 3H one trong nghiên cứu

Hợp chất này đã được nghiên cứu và chứng minh có nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm khả năng chống ung thư và kháng khuẩn. Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng nó có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới.

II. Vấn đề và thách thức trong tổng hợp hợp chất thiazolidine

Tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiazolidine từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one gặp nhiều thách thức. Các vấn đề chính bao gồm việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng và tăng hiệu suất tổng hợp. Những thách thức này cần được giải quyết để phát triển các hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao.

2.1. Những khó khăn trong quá trình tổng hợp

Quá trình tổng hợp các hợp chất thiazolidine thường gặp khó khăn trong việc kiểm soát điều kiện phản ứng, dẫn đến hiệu suất thấp. Việc tìm kiếm các phương pháp mới để cải thiện hiệu suất là rất cần thiết.

2.2. Tìm kiếm giải pháp cho các vấn đề trong tổng hợp

Nghiên cứu các phương pháp mới và tối ưu hóa quy trình tổng hợp có thể giúp giải quyết các vấn đề hiện tại. Việc áp dụng các công nghệ mới trong hóa học hữu cơ có thể mang lại những kết quả khả quan.

III. Phương pháp tổng hợp hợp chất thiazolidine từ 2 mercapto 3 phenylquinazolin 4 3H one

Phương pháp tổng hợp hợp chất thiazolidine từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one đã được nghiên cứu và phát triển. Các phương pháp này bao gồm việc sử dụng các tác nhân hóa học khác nhau để tạo ra các sản phẩm mong muốn. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là rất quan trọng để đạt được hiệu suất cao.

3.1. Quy trình tổng hợp cơ bản

Quy trình tổng hợp cơ bản bao gồm các bước phản ứng hóa học từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one đến các hợp chất thiazolidine. Các bước này cần được thực hiện cẩn thận để đảm bảo chất lượng sản phẩm.

3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp

Nhiều yếu tố như nhiệt độ, thời gian phản ứng và loại dung môi có thể ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp. Việc nghiên cứu và điều chỉnh các yếu tố này là cần thiết để tối ưu hóa quy trình.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn của hợp chất thiazolidine

Kết quả nghiên cứu cho thấy các hợp chất thiazolidine có nhiều ứng dụng thực tiễn trong y học. Chúng đã được chứng minh có hoạt tính sinh học cao, đặc biệt là trong việc chống lại các loại bệnh như ung thư và nhiễm khuẩn. Những ứng dụng này mở ra hướng đi mới trong việc phát triển thuốc.

4.1. Hoạt tính sinh học của hợp chất thiazolidine

Các hợp chất thiazolidine đã được nghiên cứu và chứng minh có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Điều này cho thấy tiềm năng lớn của chúng trong việc phát triển các loại thuốc mới.

4.2. Ứng dụng trong điều trị bệnh

Hợp chất thiazolidine có thể được sử dụng trong điều trị nhiều loại bệnh khác nhau, từ ung thư đến các bệnh nhiễm khuẩn. Việc phát triển các sản phẩm từ hợp chất này có thể mang lại nhiều lợi ích cho y học.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu hợp chất thiazolidine

Nghiên cứu về hợp chất thiazolidine từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one đã mở ra nhiều hướng đi mới trong hóa học hữu cơ. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều phát hiện mới và ứng dụng thực tiễn trong y học.

5.1. Tương lai của nghiên cứu hợp chất thiazolidine

Nghiên cứu về hợp chất thiazolidine sẽ tiếp tục được mở rộng, với nhiều phương pháp tổng hợp mới và ứng dụng trong y học. Điều này sẽ giúp phát triển các loại thuốc mới có hiệu quả cao.

5.2. Những thách thức cần vượt qua

Mặc dù có nhiều tiềm năng, nhưng vẫn còn nhiều thách thức trong việc tổng hợp và nghiên cứu hợp chất thiazolidine. Cần có sự hợp tác giữa các nhà khoa học để vượt qua những thách thức này.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa dược và hóa học tổng hợp hữu cơ, các hợp chất dị vòng đóng vai trò cốt lõi trong việc phát triển các tiền chất thuốc mới có hoạt tính sinh học cao. Khóa luận tốt nghiệp của sinh viên Đào Huỳnh Phúc (chuyên ngành Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh, thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS. TS. Nguyễn Tiến Công, tháng 5/2019) tập trung nghiên cứu phản ứng tổng hợp hệ dị vòng lai kết hợp giữa hai khung cấu trúc có hoạt tính dược lý mạnh: quinazolin-4(3H)-one và thiazolidine.

Theo tài liệu tổng quan được tác giả trình bày, dị vòng quinazoline (1,3-benzodiazine), đặc biệt là dẫn xuất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one, đã được chứng minh có nhiều hoạt tính sinh học quan trọng như kháng khuẩn, kháng sốt rét, chống co giật và ức chế tế bào ung thư. Bên cạnh đó, dị vòng thiazolidine, tiêu biểu là khung 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one (dẫn xuất rhodanine), sở hữu hoạt tính ức chế mạnh đối với virus, vi khuẩn và nhiều dòng tế bào ung thư. Dù hai dị vòng này đã được nghiên cứu riêng lẻ, các công trình tổng hợp phân tử tích hợp đồng thời cả hai dị vòng quinazoline và thiazolidine trên cùng một khung cấu trúc còn rất hạn chế.

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài được xác định cụ thể như sau:

1. Nhiệm vụ 1: Thiết kế quy trình và thực hiện tổng hợp một số dẫn xuất mới của $N$-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide đi từ các tiền chất ban đầu gồm acid anthranilic và phenylisothiocyanate qua 5 giai đoạn phản ứng liên tiếp.
2. Nhiệm vụ 2: Nghiên cứu, chứng minh cấu trúc hóa học của toàn bộ các hợp chất trung gian và sản phẩm mới tổng hợp được bằng các phương pháp phân tích phổ nghiệm vật lý hiện đại (FT-IR, $^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, HR-MS) và xác định nhiệt độ nóng chảy.

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

• Đối tượng nghiên cứu: Hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (ký hiệu Q), các chất trung gian chuyển hóa gồm ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE), 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH), $N$-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) và 4 dẫn xuất arylidene gắn nhóm thế tại vị trí C-5 của vòng thiazolidinone: QT-2O, QT-3N, QT-4OH, QT-4Cl.
• Phạm vi không gian và thời gian: Nghiên cứu thực nghiệm được thực hiện tại Phòng Tổng hợp Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh; các phép đo phổ nghiệm được thực hiện tại Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQG Hà Nội và Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQG TP. Hồ Chí Minh; hoàn thành vào tháng 5 năm 2019.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp thực nghiệm

Đề tài dựa trên cơ sở lý thuyết tổng hợp dị vòng quinazolin-4(3H)-one và thiazolidin-4-one, cùng các phản ứng chuyển hóa nhóm chức hữu cơ (thế nucleophile, acyl hóa, ngưng tụ khép vòng và ngưng tụ Knoevenagel).

Khung lý thuyết và các mô hình phản ứng được tác giả tham khảo và kế thừa gồm:

• Mô hình đóng vòng tạo khung 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one từ dẫn xuất của acid anthranilic và isothiocyanate theo nghiên cứu của Alafeefy (2011) và các nhóm cộng sự.
• Chiến lược chuyển hóa nhóm thiol ($-SH$) tại vị trí C-2 thành ester rồi sang acetohydrazide nhằm tạo trung gian hoạt động để gắn cầu nối và gắn thêm dị vòng thứ hai (theo mô hình của Godhani, Saeedi, Khalil, Suaad M. Al-Majidi).
• Phản ứng tổng hợp dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one trực tiếp trong một giai đoạn từ hydrazide với tác nhân acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic ($\text{S=C(SCH}_2\text{COOH)}_2$) theo nghiên cứu của Olexandra Roman và Roman Lesyk (2014).
• Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel trên nhóm methylene linh động tại vị trí C-5 của nhân rhodanine với các aldehyde thơm có mặt xúc tác base yếu (theo tài liệu của Mosula, Metwally, Bryhas).

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm và trang thiết bị phân tích bao gồm:

• Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Tiến hành các phản ứng hồi lưu nhiệt (reflux), kiểm soát tỷ lệ mol tác nhân, phân lập sản phẩm rắn bằng lọc hút chân không và tinh chế bằng phương pháp kết tinh lại trong hệ dung môi đơn hoặc hỗn hợp phù hợp.
• Xác định nhiệt độ nóng chảy: Đo trên máy Gallenkamp tại Phòng Thí nghiệm Hóa Đại cương, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh.
• Phổ hồng ngoại (FT-IR): Ghi trên máy FTIR-8400S SHIMADZU hoặc Shimadzu FTIR Affinity-1S bằng kỹ thuật ép viên nén với KBr.
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^{1}\text{H-NMR}$ và $^{13}\text{C-NMR}$): Đo trên máy Bruker Avance ở tần số 500 MHz ($^{1}\text{H}$) và 125 MHz ($^{13}\text{C}$), sử dụng dung môi DMSO-$d_6$ tại Phòng NMR, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội.
• Phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS): Ghi trên máy Bruker MICROTOF-Q 10187 tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương này trình bày hệ thống tài liệu chuyên khảo về cấu trúc, phương pháp tổng hợp và hoạt tính sinh học của hai hệ dị vòng quinazoline và thiazolidine.

• Dị vòng quinazoline: Giới thiệu cấu trúc khung 1,3-benzodiazine và hai hướng tổng hợp chính: (1) đi từ amine thơm qua phản ứng với $\text{CS}_2$, $\text{NaOH}$, $(\text{CH}_3)_2\text{SO}_4$ và methyl 2-aminobenzoate (Parthiban 2014, Godhani 2016); (2) đi từ acid anthranilic phản ứng trực tiếp với isothiocyanate (Alafeefy 2011). Tác giả tổng hợp các công trình chuyển hóa nhóm $-SH$ của quinazoline thành dẫn xuất thioether, liên kết với 1,2,3-triazole qua phản ứng Click chemistry (Saeedi 2018) cho hoạt tính ức chế enzyme $\alpha$-glucosidase gấp 6 lần Acarbose; chuyển hóa thành hydrazide để tạo các dị vòng oxadiazole, thiazolidinone, pyrrolidinedione có khả năng gây độc trên 9 dòng tế bào ung thư (Ashraf A. Khalil).
• Dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one: Giới thiệu lịch sử, danh pháp các dẫn xuất rhodanine và các phương pháp khép vòng từ amine/aniline với $\text{CS}_2$ và muối chloroacetate (Danylo Kaminskyy, Hina Andleeb), hoặc phản ứng một giai đoạn giữa amine/hydrazide với acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic đạt hiệu suất cao 77% (Roman & Lesyk). Đồng thời, chương 1 phân tích các phản ứng chuyển hóa trên vị trí C-5 methylene linh động bằng phản ứng ngưng tụ carbonyl tạo dẫn xuất arylidene có hoạt tính kháng tế bào ung thư thận, ung thư phổi, ung thư buồng trứng (Mosula) và kháng khuẩn mạnh (Metwally).

Chương 2: Thực nghiệm

Tác giả mô tả chi tiết quy trình hóa chất, tỷ lệ phản ứng, điều kiện tiến hành và thông số phân lập cho từng chất trong chuỗi chuyển hóa 5 bước:

1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q): Hồi lưu 5,48 g (0,04 mol) acid anthranilic và 5,40 g (0,04 mol) phenylisothiocyanate trong 50 ml ethanol với 0,1 ml triethylamine ($\text{Et}_3\text{N}$) trong 4 giờ. Lọc kết tủa, kết tinh lại bằng DMF thu 8,13 g chất Q (nhiệt độ nóng chảy $299\text{--}300^\circ\text{C}$).
2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE): Khuấy 5,08 g (0,02 mol) Q và 2,76 g (0,02 mol) $\text{K}_2\text{CO}_3$ trong 50 ml DMF đến tan, thêm 2,45 g (0,02 mol) ethyl chloroacetate, đun hồi lưu 2 giờ. Đổ vào nước đá, lọc chất rắn, kết tinh lại bằng ethanol thu 4,42 g chất QE (nhiệt độ nóng chảy $136\text{--}138^\circ\text{C}$).
3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH): Hòa tan 6,80 g (0,02 mol) QE trong 50 ml ethanol, thêm từ từ 1,5 g (0,03 mol) hydrazine hydrate chia làm 3 phần (mỗi phần 0,5 g cách nhau 1 giờ), đun hồi lưu tiếp 5 giờ. Đổ vào nước đá, lọc chất rắn, kết tinh lại bằng ethanol thu 3,59 g chất QH (nhiệt độ nóng chảy $228\text{--}229^\circ\text{C}$).
4. Tổng hợp $N$-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT): Đun hồi lưu hỗn hợp gồm 16,3 g (0,05 mol) QH và 11,3 g (0,05 mol) acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic trong 50 ml ethanol trong 8 giờ. Để nguội, lọc chất rắn, kết tinh lại bằng ethanol thu 12,16 g chất QT (nhiệt độ nóng chảy $237\text{--}238^\circ\text{C}$).
5. Tổng hợp 4 dẫn xuất $N$-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide: Hồi lưu 4,42 g (0,01 mol) QT, 0,01 mol aldehyde thơm tương ứng và 1,03 g (0,0125 mol) $\text{CH}_3\text{COONa}$ khan trong 20 ml $\text{CH}_3\text{COOH}$ băng trong 5 giờ.

Ký hiệu hợp chất	Aldehyde thơm tham gia phản ứng	Dung môi kết tinh lại	Nhiệt độ nóng chảy ($^\circ\text{C}$)	Trạng thái - Màu sắc
QT-2O	3,4-Methylenedioxybenzaldehyde (Piperonal)	DMF : $\text{H}_2\text{O}$ (2:1)	$226\text{--}228$	Bột màu vàng nâu
QT-4Cl	4-Chlorobenzaldehyde	DMF : Dioxane : $\text{H}_2\text{O}$ (2:2:1)	$214\text{--}216$	Bột màu vàng
QT-3N	3-Nitrobenzaldehyde	DMF : $\text{CH}_3\text{COOH}$ (2:1)	$200\text{--}201$	Bột màu vàng nâu
QT-4OH	4-Hydroxybenzaldehyde	DMF : $\text{H}_2\text{O}$	$230\text{--}232$	Bột màu vàng

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương 3 tập trung biện luận cơ chế hóa học của từng phản ứng và phân tích chi tiết dữ liệu phổ nghiệm để xác nhận cấu trúc của các hợp chất:

• Biện luận tổng hợp và cấu trúc chất Q: Phản ứng xảy ra qua sự cộng nucleophile của nhóm amino trên acid anthranilic vào nhóm isothiocyanate của phenylisothiocyanate, tiếp theo là quá trình chuyển proton, tấn công nội phân tử đóng vòng và tách loại một phân tử $\text{H}_2\text{O}$. Phổ FT-IR cho thấy hấp thụ đặc trưng của nhóm $\text{N-H/S-H}$ tại $3217\text{ cm}^{-1}$ và nhóm $\text{C=O}$ quinazolinone tại $1658\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^{1}\text{H-NMR}$ xuất hiện tín hiệu singlet ở vùng trường rất yếu $\delta = 13,05\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, $\text{-SH}$) cùng 9 proton thơm trải dài từ $7,33\text{ ppm}$ đến $8,18\text{ ppm}$ với tổng tích phân bằng 10 proton, phù hợp hoàn toàn với cấu trúc Q.
• Biện luận tổng hợp và cấu trúc chất QE: Phản ứng thế nucleophile lưỡng phân tử ($\text{S}_\text{N}2$) giữa thiolat quinazoline với ethyl chloroacetate. Tác giả đã cải tiến quy trình so với y văn bằng việc thay thế dung môi ethanol/acetone (vốn hòa tan kém chất Q) bằng DMF, giúp phản ứng diễn ra đồng thể và rút ngắn thời gian từ 8 giờ xuống 2 giờ; đồng thời sử dụng $\text{K}_2\text{CO}3$ làm base yếu để tránh phản ứng phụ xà phòng hóa ester nếu dùng $\text{NaOH/KOH}$. Phổ FT-IR ghi nhận sự biến mất hoàn toàn của peak $\text{S-H}$ ($3217\text{ cm}^{-1}$), xuất hiện dao động hóa trị $\text{C}{sp^3}\text{-H}$ ($2985, 2932\text{ cm}^{-1}$) và $\text{C=O}$ ester ($1736\text{ cm}^{-1}$), $\text{C=O}$ vòng quinazolinone ($1684\text{ cm}^{-1}$). Phổ $^{1}\text{H-NMR}$ chỉ rõ tín hiệu triplet của nhóm $-\text{CH}_3$ tại $\delta = 1,23\text{ ppm}$ ($3\text{H}, J = 7,0\text{ Hz}$), quartet của nhóm $-\text{CH}_2\text{CH}_3$ tại $\delta = 4,15\text{ ppm}$ ($2\text{H}, J = 7,0\text{ Hz}$), singlet của nhóm $-\text{S-CH}_2\text{-CO-}$ tại $\delta = 3,99\text{ ppm}$ ($2\text{H}$) và 9 proton thơm ($7,48\text{--}8,01\text{ ppm}$).
• Biện luận tổng hợp và cấu trúc chất QH: Phản ứng thế nucleophile trên nhóm carbonyl acyl ($\text{S}_\text{N}2\text{ (CO)}$) giữa ester QE và hydrazine hydrate. Tác giả chia nhỏ lượng hydrazine thêm dần làm 3 lần nhằm hạn chế phản ứng xà phòng hóa. Phổ FT-IR cho thấy peak $\text{C=O}$ dịch chuyển từ $1736\text{ cm}^{-1}$ (ester) về $1690\text{ cm}^{-1}$ (amide/hydrazide) do hiệu ứng cộng hưởng liên hợp mạnh hơn từ nguyên tử nitrogen. Phổ $^{1}\text{H-NMR}$ không còn tín hiệu của nhóm ethyl ($-\text{C}_2\text{H}_5$), thay vào đó là singlet của $-\text{NH}_2$ tại $\delta = 3,86\text{ ppm}$ ($2\text{H}$), singlet của $-\text{NH-}$ tại $\delta = 9,33\text{ ppm}$ ($1\text{H}$), $-\text{CH}_2-$ tại $\delta = 4,28\text{ ppm}$ ($2\text{H}$) và 9 proton thơm.
• Biện luận tổng hợp và cấu trúc chất QT: Phản ứng ngưng tụ khép vòng thiazolidine giữa hydrazide QH và acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic kèm theo sự tách loại acid thioglycolic ($\text{HSCH}_2\text{COOH}$) và nước. Phổ FT-IR ghi nhận peak tù $\text{N-H}$ tại $3201\text{ cm}^{-1}$, hai peak carbonyl $\text{C=O}$ tại $1759\text{ cm}^{-1}$ (vòng thiazolidinone) và $1689\text{ cm}^{-1}$ (vòng quinazolinone), peak $\text{C=S}$ tại $1249$ và $1172\text{ cm}^{-1}$. Phổ $^{1}\text{H-NMR}$ mất tín hiệu $-\text{NH}_2$ ($3,86\text{ ppm}$), xuất hiện singlet của $-\text{NH-}$ tại $\delta = 11,31\text{ ppm}$ ($1\text{H}$), hai nhóm methylene phân biệt dưới dạng multiplet gồm $-\text{S-CH}2\text{-CO-}$ ngoài vòng tại $\delta = 4,13\text{ ppm}$ ($2\text{H}$) và $-\text{CH}2-$ trong dị vòng thiazolidine tại $\delta = 4,41\text{ ppm}$ ($2\text{H}$). Hiện tượng tách tín hiệu multiplet này được giải thích do hiệu ứng tương tác phi bậc nhất (Non-First Order Splitting). Phổ HR-MS cho peak ion giả phân tử $[\text{M+H}]^+ = 443,0367$ (tính toán lý thuyết cho $\text{C}{19}\text{H}{15}\text{N}_4\text{O}_3\text{S}_3^+$ là $443,0306$), khẳng định công thức phân tử của QT.
• Biện luận tổng hợp và cấu trúc các dẫn xuất ngưng tụ QT-2O, QT-4Cl, QT-3N, QT-4OH: Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa C-5 của QT với aldehyde thơm tạo liên kết đôi $=\text{CH-Ar}$. Phổ FT-IR của cả 4 chất đều thể hiện dải hấp thụ $-\text{NH-}$ tù rộng ($3000\text{--}3200\text{ cm}^{-1}$), hai vùng hấp thụ mạnh của nhóm carbonyl $\text{C=O}$ ($1630\text{--}1710\text{ cm}^{-1}$ và $1710\text{--}1740\text{ cm}^{-1}$), nhóm $\text{C=S}$ ($1200\text{--}1270\text{ cm}^{-1}$), $\text{C=N}$ và $\text{C=C}$ ($1620\text{--}1680\text{ cm}^{-1}$). Đồng thời, các nhóm chức riêng biệt trên từng dẫn xuất được xác nhận rõ: peak $\text{C-Cl}$ của QT-4Cl tại $756\text{ cm}^{-1}$; hai dải đối xứng/bất đối xứng của nhóm $-\text{NO}_2$ ở QT-3N tại $1350$ và $1543\text{ cm}^{-1}$; dải hấp thụ $-\text{OH}$ của QT-4OH tại $3354\text{ cm}^{-1}$.

Chương 4: Kết luận

Tổng hợp lại toàn bộ kết quả thu được của khóa luận về mặt thực nghiệm, quy trình tối ưu và dữ liệu xác định cấu trúc của các hợp chất mới.

Kết quả và đóng góp

Kết quả chính và dữ liệu thực nghiệm

Khóa luận đã hoàn thành toàn diện chuỗi phản ứng tổng hợp hữu cơ 5 giai đoạn, điều chế và tinh chế thành công 4 chất trung gian cùng 4 hợp chất mới chứa khung lai quinazoline-thiazolidinone với các thông số phổ nghiệm xác định:

Hợp chất	Công thức / Khối lượng phân tử	Thông số FT-IR chính ($\text{cm}^{-1}$)	Tín hiệu $^{1}\text{H-NMR}$ đặc trưng ($\delta$, ppm, DMSO-$d_6$)	Khối lượng HR-MS ($m/z$)
Q	$\text{C}{14}\text{H}{10}\text{N}_2\text{OS}$ ($254,31$)	$3217$ ($\text{N-H/S-H}$), $1658$ ($\text{C=O}$)	$13,05$ ($s, 1\text{H}, \text{SH}$); $7,33\text{--}8,18$ ($m, 9\text{H}, \text{Ar-H}$)	—
QE	$\text{C}{18}\text{H}{16}\text{N}_2\text{O}_3\text{S}$ ($340,40$)	$2985, 2932$ ($\text{C-H}$ no), $1736$ ($\text{C=O}$ ester), $1684$ ($\text{C=O}$)	$1,23$ ($t, 3\text{H}$); $3,99$ ($s, 2\text{H}$); $4,15$ ($q, 2\text{H}$); $7,48\text{--}8,01$ ($m, 9\text{H}$)	—
QH	$\text{C}{16}\text{H}{14}\text{N}_4\text{O}_2\text{S}$ ($326,37$)	$1690$ ($\text{C=O}$ amide), $3200\text{--}3300$ ($\text{NH, NH}_2$)	$3,86$ ($s, 2\text{H}, \text{NH}_2$); $4,28$ ($s, 2\text{H}$); $9,33$ ($s, 1\text{H}, \text{NH}$); $7,48\text{--}8,10$ ($m, 9\text{H}$)	—
QT	$\text{C}{19}\text{H}{14}\text{N}_4\text{O}_3\text{S}_3$ ($442,53$)	$3201$ ($\text{NH}$), $1759, 1689$ ($2\times\text{C=O}$), $1249, 1172$ ($\text{C=S}$)	$4,13$ ($m, 2\text{H}$); $4,41$ ($m, 2\text{H}$); $11,31$ ($s, 1\text{H}, \text{NH}$); $7,48\text{--}8,10$ ($m, 9\text{H}$)	$[\text{M+H}]^+ = 443,0367$ (LT: $443,0306$)
QT-2O	Dẫn xuất 3,4-methylenedioxy	$3000\text{--}3200$ ($\text{NH}$), $1710\text{--}1740, 1630\text{--}1710$ ($\text{C=O}$), $1200\text{--}1270$ ($\text{C=S}$)	Tín hiệu nhóm thế methylenedioxy ($-\text{OCH}_2\text{O}-$) và hệ thơm	Bảng phổ HR-MS
QT-4Cl	Dẫn xuất 4-chloro	$756$ ($\text{C-Cl}$), $1710\text{--}1740, 1630\text{--}1710$ ($\text{C=O}$), $1200\text{--}1270$ ($\text{C=S}$)	Proton thơm liên kết nhân 4-chlorophenyl	Bảng phổ HR-MS
QT-3N	Dẫn xuất 3-nitro	$1543, 1350$ ($\text{NO}_2$), $1710\text{--}1740, 1630\text{--}1710$ ($\text{C=O}$)	Proton thơm liên kết nhân 3-nitrophenyl	Bảng phổ HR-MS
QT-4OH	Dẫn xuất 4-hydroxy	$3354$ ($\text{O-H}$), $1710\text{--}1740, 1630\text{--}1710$ ($\text{C=O}$)	Proton phenol $-\text{OH}$ và nhân thơm	Bảng phổ HR-MS

Đóng góp về quy trình và khoa học

• Đã xây dựng thành công quy trình tổng hợp một dãy các phân tử lai mới chứa đồng thời hai dị vòng quinazolin-4(3H)-one và 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one với liên kết cầu nối acetamide.
• Tác giả đã đưa ra các cải tiến thực nghiệm quan trọng:
  • Trong phản ứng tổng hợp QE, việc thay thế dung môi truyền thống (ethanol, methanol, acetone) bằng DMF và dùng base $\text{K}_2\text{CO}_3$ giúp khắc phục hoàn toàn hiện tượng không tan của Q, rút ngắn thời gian đun hồi lưu từ 8 giờ xuống 2 giờ và dễ dàng theo dõi phản ứng nhờ sự tạo tủa của sản phẩm.
  • Trong phản ứng tạo hydrazide QH, kỹ thuật chia nhỏ tác nhân hydrazine hydrate làm 3 lần thêm gián đoạn đã ngăn chặn hiệu quả phản ứng phụ thủy phân xà phòng hóa nhóm ester của chất nền trong môi trường kiềm.
  • Ứng dụng tác nhân acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic để khép dị vòng thiazolidine trực tiếp từ acetohydrazide chỉ trong một giai đoạn phản ứng duy nhất với hiệu suất cao.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế: Trong khuôn khổ thời gian thực hiện khóa luận tốt nghiệp bậc cử nhân, nghiên cứu mới chỉ dừng lại ở các bước tổng hợp hóa học, phân lập, tinh chế và xác định cấu trúc phổ nghiệm của các dẫn xuất mà chưa tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học trực tiếp (in vitro) đối với các chủng vi khuẩn, nấm hoặc các dòng tế bào ung thư như mong muốn ban đầu đã nêu trong phần đặt vấn đề.
• Hướng phát triển tiếp theo:
  • Mở rộng dãy tổng hợp với các aldehyde thơm chứa nhiều nhóm thế khác nhau (nhóm cho điện tử, nhóm hút điện tử mạnh, dị vòng thơm) tại vị trí C-5 của nhân thiazolidinone.
  • Tiến hành sàng lọc hoạt tính sinh học (in vitro và in vivo) của các chất QT-2O, QT-4Cl, QT-3N, QT-4OH về khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus và độc tính tế bào trên các dòng tế bào ung thư để kiểm chứng tác dụng cộng hưởng của hai dị vòng.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là nguồn tài liệu tham khảo có giá trị chuyên môn cao cho:

• Sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu sinh ngành Hóa học (Hóa hữu cơ, Hóa dược), Dược học: Cung cấp quy trình thực nghiệm chi tiết, thông số nhiệt độ nóng chảy, hệ dung môi kết tinh lại và các mẹo xử lý phản ứng hữu cơ (chọn lựa dung môi dipolar aprotic như DMF, kiểm soát tốc độ thêm tác nhân base).
• Các nhóm nghiên cứu tổng hợp dị vòng: Cung cấp cơ sở dữ liệu phổ nghiệm đối sánh đầy đủ bao gồm số sóng FT-IR, độ dịch chuyển hóa học và độ phân tách tín hiệu trên phổ $^{1}\text{H-NMR}$ (đặc biệt là hiện tượng phân tách phi bậc nhất của các nhóm methylene), $^{13}\text{C-NMR}$ và khối lượng chính xác HR-MS cho hệ hợp chất quinazoline liên kết thiazolidine.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao phản ứng tổng hợp QE lại sử dụng DMF và $\text{K}_2\text{CO}_3$ thay vì ethanol/acetone và $\text{NaOH/KOH}$?
Hợp chất Q rất khó tan trong ethanol, methanol hoặc acetone khiến phản ứng kéo dài tới 8 giờ và khó quan sát tiến trình phản ứng. Sử dụng DMF giúp hòa tan hoàn toàn Q, đồng thời sản phẩm QE tạo thành kém tan trong DMF nên xuất hiện kết tủa ngay, rút ngắn thời gian phản ứng xuống 2 giờ. Base $\text{K}_2\text{CO}3$ được chọn vì có tính kiềm vừa phải, tránh làm thủy phân xà phòng hóa nhóm ester sản phẩm; đồng thời ion $\text{K}^+$ có bán kính lớn hơn $\text{Na}^+$ và $\text{Li}^+$, làm tăng độ phân ly của anion thiolat ($\text{Q}^-$), qua đó thúc đẩy tốc độ phản ứng thế $\text{S}\text{N}2$.

2. Kỹ thuật nào được sử dụng để nâng cao hiệu suất phản ứng tổng hợp acetohydrazide (QH) từ ester (QE)?
Tác giả đã chia 1,5 g hydrazine hydrate làm ba phần bằng nhau ($0,5\text{ g}$ mỗi phần) và thêm lần lượt vào bình phản ứng cách nhau một giờ. Kỹ thuật này giúp kiểm soát nồng độ base trong dung dịch, hạn chế tối đa phản ứng phụ xà phòng hóa ester của chất nền QE, từ đó nâng cao hiệu suất tạo thành hydrazide.

3. Tại sao tín hiệu hai nhóm methylene ($-\text{CH}_2-$) của chất QT trên phổ $^{1}\text{H-NMR}$ lại có dạng multiplet thay vì singlet?
Trên phổ $^{1}\text{H-NMR}$ của QT, nhóm $-\text{S-CH}_2\text{-CO-}$ ngoài vòng ($\delta = 4,13\text{ ppm}$) và nhóm $-\text{CH}_2-$ trong dị vòng thiazolidine ($\delta = 4,41\text{ ppm}$) đều xuất hiện dưới dạng multiplet do hiệu ứng tương tác tách tín hiệu phi bậc nhất (Non-First Order Splitting), xuất phát từ sự bất đối xứng không gian và ảnh hưởng chắn từ tính của các dị vòng lân cận.

4. Khối lượng phân tử của chất QT được xác nhận trên phổ HR-MS bằng giá trị nào?
Trên phổ HR-MS của hợp chất QT, peak ion giả phân tử $[\text{M+H}]^+$ đo được ở giá trị $m/z = 443,0367$, hoàn toàn phù hợp với khối lượng tính toán theo lý thuyết cho công thức ion $\text{C}{19}\text{H}{15}\text{N}_4\text{O}_3\text{S}_3^+$ là $443,0306$.

5. Các dẫn xuất arylidene (QT-2O, QT-4Cl, QT-3N, QT-4OH) được tổng hợp bằng phản ứng gì và trong điều kiện nào?
Các hợp chất này được tổng hợp qua phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa nhóm methylene linh động ở vị trí C-5 của vòng thiazolidinone trong chất QT ($4,42\text{ g}, 0,01\text{ mol}$) với aldehyde thơm tương ứng ($0,01\text{ mol}$), đun hồi lưu trong 20 ml acid acetic ($\text{CH}_3\text{COOH}$) băng với sự có mặt của xúc tác natri acetate ($\text{CH}_3\text{COONa}$) khan ($1,03\text{ g}$) trong 5 giờ.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Đào Huỳnh Phúc đã thiết kế thành công quy trình thực nghiệm 5 bước nhằm tổng hợp chuỗi hợp chất lai mới chứa đồng thời hai khung dị vòng có tiềm năng dược lý cao là quinazolin-4(3H)-one và 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one. Bằng việc tối ưu hóa các điều kiện dung môi, base và kỹ thuật tiếp nạp tác nhân, đề tài đã điều chế sạch 4 hợp chất trung gian và 4 dẫn xuất arylidene với hiệu quả phân lập cao. Cấu trúc của toàn bộ các sản phẩm đều được chứng minh một cách tường minh và tin cậy thông qua hệ thống dữ liệu phổ nghiệm vật lý hiện đại bao gồm IR, $^{1}\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$ và HR-MS.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TONG QUAN 1. - Giới thiệu về hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one và các phương pháp tổng hợp Dị vòng quinazoline (1,3-benzodiazine) là một lớp trong các hợp chất hữu cơ dị vong thơm sáu cạnh và có chứa hai nguyên tử N ở vị trí 1,3. | Z NK Hau hết chúng đều có những hoạt tính sinh học cao với các hoạt tính như chỗng co giật, kháng khuẩn, kháng ung thư, chống sốt rét [1-3],. Chính vì thé chúng được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu cả về tông hợp cũng như về hoạt tính sinh học.

Trong khuôn khô dé tài. chúng tôi nghiên cứu dẫn xuất của 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one (Q). hợp chất có công thức cau tạo như sau: s2» Pan Cấu trúc khung sườn của quinazolin-4(3H)-one đã được các nhà khoa học tông hợp theo một số hướng chính dưới đây: Hướng 1: Di từ amine thom > Năm 2014 V. Parthiban đã thiết kế quy trình tông hop 3- (phenyl)-2-(3-substituted propylthio)-quinazolin-4-(3/)-one trên khung sườn quinazolin-4(3H)-one từ aniline qua phản ứng với CS2, NaOH trong dung môi DMSO sau đó lần lượt tác dụng với (CHa)zSO: và methyl 2-aminobenzoate [4].

Quá trình phan ứng được mô tả trong Sơ dé 1.1 dưới đây: NH» Ôn CHẾ CS>, NaOH DMSO H JS SNa* ee OH CH;},SO O H S SCH, CGu EIOH NH, fo bs O 9 — bu, oNSH H So đồ 1.1 > Cũng tir amine và CS2, năm 2016 Dinesh R Godhani cùng các cộng sự đã tông hợp được hợp chất 3-(4-methoxyphenyl)-2-sulfanylquinazolin-4-one [5] theo Sơ đồ 1.2: NH2 O cr OCH; COOH , MeOH NẾAL SH ÓCH; 1 Sơ đồ 1.2 > Gan đây (10/2018) Mina Saeedi, Maryam Mohammadi-Khanaposhtani cùng các cộng sự đã thiết kế quy trình tong hợp như trong Sơ đồ 1.3 đưới đây [6]: Hướng 2: Ngoài phương pháp đi từ amine thơm, CS: và các dan xuất khác nhau của acid anthranilic (acid. ester, anhydride) ở trên, phương pháp tông hợp khung sườn 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ dẫn xuất của anthranilic acid và các hợp chất isothiocyanate thể cũng được rất nhiều nhà khoa học quan tâm và nghiên cứu [7-10]. Một số công trình tiêu biểu liên quan đến việc tông hợp theo hướng này được mô tả dưới đây: lô) fe) R SH : Ei0u Roy AR 1 + R'NCS - | a ak NH, N* ~SH Bảng 1.1: Danh sách tác gia đã công bố và các nhóm thé trên vòng ees ie NT NO C Ahmed Mahmoud Alafeefy [7] 2011 1 ứng được giảm từ 8 giờ xuống 4 giờ khi sử dụng EtsN làm xúc tác. Sau khi tong hợp thành công hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3/)-one, các nhà khoa học tiếp tục thực hiện các phản ứng chuyên hóa nhằm thu được các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.

Một số phản ứng chuyển hóa trên dj vòng 2-mercapto-3-arylquinazolin- 4(3H)-one Các hợp chất 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3/7)-one có nhóm SH có thé đóng vai trò tác nhân nucleophile trong các phản ứng hữu cơ. Nhiều tác giả đã thực hiện chuyên hóa theo hướng này nhằm tạo các dẫn xuất mới theo hướng gia tăng hoạt tinh sinh học. > Sản phẩm 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one (Sơ dé 1.1) được cho tác dụng với chất nên là Br(CH2)3Br. Sản phẩm S-thé tạo thành tiếp tục được chuyển hóa thành các amine bậc 2 qua phản ứng với các amine bậc nhất RNH; tương ứng như trong Sơ đồ I.

tO N° `SH soon oor 3-12 Et R= —N ; — ] — > _N\_”NH N —N—NCHạ los Et 3 4 6 _ aff b H 8 9 Sơ dé 1.1a Tiến hành khảo sát hoạt tính kháng histamin của các sản phẩm 3-12, các tác giả thu được kết quả như sau: các dan xuất 2-(3-substituted propylthio)-3-(phenyl) quinazolin-4-(3H)-one này có thé ức chế 66-73% hoạt động của histamin trong đó nôi trội nhất là 7 ức chế được 73,23%. > Theo tài liệu [5]. hợp chất 1 được chuyền hoá thành ester khi cho tác dụng với CICH2COOGHs, sau đó cho tác dụng với hydrazine tạo hợp chất hydrazide và sau đó được tiếp tục chuyền hóa qua hai bước dé tạo ra các dẫn xuất chứa đị vòng thiazolidine như mô tả trong Sơ đồ 1. ẤT” or or N*Agu KạCO¿, acetone Loam Eto Xe `NH; ArCHO EtOH Ar= 3-OH-C¿H¿ (a) Ar=4-F-C,H; (d) ees mt Ar=4-CHy-CoH, (2) N oy Ar-4-CI-C,H¿ (g) Are2-Cl-C,Hy (D AAs wr, sy ~N7 ar Ar=3-NO¿-C,H, (h) pas 15a-j 16a-j Are4-OCH3-CgHy (i) Sơ đồ 1.2a Khao sát hoạt tính sinh học các hợp chất từ 16a đến 16j trên các chủng vi khuân như E.pyogenus đều cho các kết quả rất kha quan.

Ví dụ như với chủng khuẩn E.coli thì nồng độ ức chế tối thiểu của các hợp chat 16a, lóc, 16d và 16i dao động từ 62,5-125 pg/mL, trong khi đó hợp chất 16e lại thê hiện hoạt tính kháng khuân S.pyogenus ở nồng độ lần lượt là 125 và 100 pg/mL, những chất còn lại can nồng độ ức ché tối thiểu dao động từ 200-S00ug/mL. > Sau khi thu được hợp chất 2 tác giả [6] thực hiện phản ứng thế với halogeno alkyne CH=C-CH2Br, sau đó ngưng tụ với hợp chat azide dé tạo thành dj vòng 1,2.3- triazole như trong Sơ đồ 1. it LY Z® i ee 1 RÍ R (X3 N 2` KạCO¿, DMF Ce: N 17 2 S CuSO„ .SH;O Seeman ; oe = Nạ NaN 3 oe x X=Br,Cl R 1 R! R? R! R'=H, R?=3-Me (18a); R'=OMe, R?=3-F (18i) R'=H, R?=3-F (18b); R'=OMe, R2=4-F (18j) bề R1zH, R2=3-Cl (18d); R*=OMe, R2=3-CI (181) R'=H, R?=2-Cl (18c); R'=OMe, R?=2-CI (18k) 18a-p va R'=H, R2=2-Br (18f); R'=OMe, R?=2-Br (18n) RỶ=H, R?=4-CI (18e); R'=OMe, R?=4-CI (18m) R'=H, R?=4-Br (18g); R'=OMe, R?=3-Br (180) R'=OMe, R2=4-Me (18h); R'=OMe, R2=4-Br (18p) So do 1.3 Về hoạt tính sinh học, ngoài tác dung của dj vòng quinazoline, các hợp chất mới tạo thành được mong muốn có thêm hoạt tính ức chế enzyme a-glucosidase (mục dich làm giảm lượng đường trong máu, ngăn chặn bệnh tiêu đường) từ dj vòng 1,2,3- triazole. Kết quả thử nghiệm cho thấy tat cả các hợp chất đều cho thay hoạt tính kháng at-glucosidase vượt trội so với Acarbose; riêng hợp chất 18g là hợp chất hoạt động mạnh nhất gap 6 lần so với Acarbose.

Các công trình nghiên cứu ở trên cho thấy phản ứng chuyền hóa ở liên kết S-H rat đa dang và phong phú. mở ra nhiều hướng đi trong tông hợp dj vòng có hoạt tính sinh học; trong đó chúng tôi quan tâm tới hướng chuyên qua hợp chất hydrazide - chất trung gian để tạo thành các dị vòng mới từ khung sườn 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one: ie) oO u XCH;COOG;H; oes eex R! _NgH„HạO _ | ï R! R N° “SH K¿CO¿,acetone nse EtOH N si ˆNH; X=Cl, Br Sự chuyên hóa nhóm hydrazide đã được một số tác giả thực hiện như sau: > Ashraf A. Khalil và cộng sự đã chuyên hóa hydrazide thành các dị vòng: 1,3,4- dioxazole, thiazolidine-4-one, pyrrolidine-2,5-dione, .4 đưới đây [L1]: 21 PhCOCl oO o H Đà O O23 0 22 PhCHO Q., co ¬° Q N N Cl CICOCH,Cl “38 Or 0 HSCH;COOH fe) fe) Q H MM | N -Bn N-N *s >> Q.785 ag P2Os N Ah Ny Q ^*+ N. 31: X=O; 32: X=S ö 29 rey NH 33 cỡ c`* ° HCOOH wee Di CH(OE}).

sâu 2 ———- “sr Q, NHNH, CICH;COCI bì Ney đang ö & 34 ò H Sey “Co, °, DMF (CH,CO),CH, C; ° Ne Se\ N= Q, S^Y N.⁄ QQ, NH NH 37 2 Ð 36° 35 9 Sơ do 1.4 Các hoạt tính nồi trội của một số hợp chất từ 19-37 được mô tá dưới bảng sau: Bảng 1.2: Hoạt tính sinh học của một số hợp chất được kiểm nghiệm Hoạt tính kháng Hợp chất jefe fm iw [v | [vn ol HC Ung thư tuyến tiền liệt, IX: Các dòng tế bao ung thư vú. Kết quả thử nghiệm cho thấy các nhóm hợp chất tổng hợp được có hoạt tính gây độc tế bao ung thư trên nhiều dong tế bào được thử nghiệm, cụ thẻ là hợp chat 24 và 35 có tác dụng gây độc tốt với 9 loại tế bao ung thư: ngoài ra các hợp chất như 22, 27, 29, 32, 33 và 37 có tác dụng gây độc đối với 7/9 loại tế bào ung thư được thử nghiệm. > Một dãy các dị vòng đã được Mahmoud. Mahmoud và cộng sự tông hợp theo Sơ đồ chuyên hóa 1.5 như sau [12]: Ọ Zo N- — N oT NH; \ ae 12) CSaipy.

MeO,C CO¿Me ASS LẶNG 10 se OD N H aan mae ies E t dioxanO H = > - > Suaad M. Al-Majidi và cộng sự đã tông hợp các chất dj vòng theo Sơ đồ 1.6 Qua đó, nhóm tác giá đã tổng hợp thành công 15 hợp chất chứa đông thời 2 dị vòng từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học cho thay hợp chất 40e kháng khuẩn tốt nhất (3/4 loại) ở mức mạnh và trung bình và 38, 39b, 39d kháng 1-2 loại khuân ở mức trung bình. Kết quả được biểu thị ở bảng 1.3: Hoạt tính kháng khuân của một số hợp chất được kiêm nghiệm Bacillus Escherichia | Pseudomonas - - Candida subtilis aeruginosa (3-6) yếu; (7-10) trung bình; (11-15) mạnh.

Kadi và cộng sự đã chuyên hóa 43 với nhiều tác nhân khác nhau và thu được các hợp chất tương ứng được mô tả trong So dé 1. Benzoin p-Chlorobenzoic acid 1N ồ CH;COOH Ph fe) POCI; 6 o , N SLN N ys N47 - Nế$ an cl 9 N tyr H ® sy Nie le) Br $ø đồ I.7 Trong quá trình chuyền hóa, nhóm tác giả đã tông hợp được 5 hợp chất (44, 45, 47, 48, 50) chứa đồng thời hai dị vòng và cả 5 hợp chất này đều có khả năng chong co giật và có khả năng khong chế ung thư than kinh trung ương. Cùng với việc sử dung hydrazine dé chuyên hóa ester thành hydrazide, Mohammed G. A Al-Khuzaie và cộng sự đã thay bằng các hợp chất như thiosemicarbazide, phenylsemicarbazide, semicarbazide dé chuyên hóa thành các dẫn xuất tương ứng; sau đó tiếp tục chuyển hóa các chất này thành các dj vòng 1,2,4-triazole trong các điều kiện phản ứng thích hợp.

Sơ đồ chuyển hóa như sau [14] CS;, KOH NaOH 4N NH N Oo NoH. HyO iO X iO ‘i Ws HỆ Nếs NZs Ny NauSK & 58 Tớ N No “NH, So đồ 1.8 l4 Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học cho thấy tất cả các hợp chất tông hợp đều có hoạt tính vừa phải đối với một số loại vi khuan được thử nghiệm như Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa nhưng không cô tác dụng đôi voi Escherichia coli và nam Candida.4: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiém nghiệm " Candida aureus subtilis coli aeruginosa Dung môi: DMSO; [C]: 800 pg/mL; Khả năng ức chế: (-) không có kha năng ức chế; (3-6) yêu; (7-10) trung bình; (11-15) mạnh.8) và kết quả khảo sát hoạt tính sinh học của các sản phâm chuyên hóa của chúng (Bảng 1.4) có thẻ thấy rằng chuyên hóa 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one thành hydrazide là giải pháp có hiệu quả dé gắn thêm các đị vòng vòng khác nhau từ khung 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3H)-one ban dau. Trong khuôn khô của dé tai, ở phần tiếp theo chúng tôi sẽ giới thiệu về di vòng thiazolidine — một đị vòng mang nhiều hoạt tính mạnh — cũng như phương pháp tạo thành dj vòng này từ hydrazide.