CHƯƠNG 1: TONG QUAN 1. - Giới thiệu về hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one và các phương pháp tổng hợp Dị vòng quinazoline (1,3-benzodiazine) là một lớp trong các hợp chất hữu cơ dị vong thơm sáu cạnh và có chứa hai nguyên tử N ở vị trí 1,3. | Z NK Hau hết chúng đều có những hoạt tính sinh học cao với các hoạt tính như chỗng co giật, kháng khuẩn, kháng ung thư, chống sốt rét [1-3],. Chính vì thé chúng được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu cả về tông hợp cũng như về hoạt tính sinh học.
Trong khuôn khô dé tài. chúng tôi nghiên cứu dẫn xuất của 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one (Q). hợp chất có công thức cau tạo như sau: s2» Pan Cấu trúc khung sườn của quinazolin-4(3H)-one đã được các nhà khoa học tông hợp theo một số hướng chính dưới đây: Hướng 1: Di từ amine thom > Năm 2014 V. Parthiban đã thiết kế quy trình tông hop 3- (phenyl)-2-(3-substituted propylthio)-quinazolin-4-(3/)-one trên khung sườn quinazolin-4(3H)-one từ aniline qua phản ứng với CS2, NaOH trong dung môi DMSO sau đó lần lượt tác dụng với (CHa)zSO: và methyl 2-aminobenzoate [4].
Quá trình phan ứng được mô tả trong Sơ dé 1.1 dưới đây: NH» Ôn CHẾ CS>, NaOH DMSO H JS SNa* ee OH CH;},SO O H S SCH, CGu EIOH NH, fo bs O 9 — bu, oNSH H So đồ 1.1 > Cũng tir amine và CS2, năm 2016 Dinesh R Godhani cùng các cộng sự đã tông hợp được hợp chất 3-(4-methoxyphenyl)-2-sulfanylquinazolin-4-one [5] theo Sơ đồ 1.2: NH2 O cr OCH; COOH , MeOH NẾAL SH ÓCH; 1 Sơ đồ 1.2 > Gan đây (10/2018) Mina Saeedi, Maryam Mohammadi-Khanaposhtani cùng các cộng sự đã thiết kế quy trình tong hợp như trong Sơ đồ 1.3 đưới đây [6]: Hướng 2: Ngoài phương pháp đi từ amine thơm, CS: và các dan xuất khác nhau của acid anthranilic (acid. ester, anhydride) ở trên, phương pháp tông hợp khung sườn 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ dẫn xuất của anthranilic acid và các hợp chất isothiocyanate thể cũng được rất nhiều nhà khoa học quan tâm và nghiên cứu [7-10]. Một số công trình tiêu biểu liên quan đến việc tông hợp theo hướng này được mô tả dưới đây: lô) fe) R SH : Ei0u Roy AR 1 + R'NCS - | a ak NH, N* ~SH Bảng 1.1: Danh sách tác gia đã công bố và các nhóm thé trên vòng ees ie NT NO C Ahmed Mahmoud Alafeefy [7] 2011 1 ứng được giảm từ 8 giờ xuống 4 giờ khi sử dụng EtsN làm xúc tác. Sau khi tong hợp thành công hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3/)-one, các nhà khoa học tiếp tục thực hiện các phản ứng chuyên hóa nhằm thu được các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.
Một số phản ứng chuyển hóa trên dj vòng 2-mercapto-3-arylquinazolin- 4(3H)-one Các hợp chất 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3/7)-one có nhóm SH có thé đóng vai trò tác nhân nucleophile trong các phản ứng hữu cơ. Nhiều tác giả đã thực hiện chuyên hóa theo hướng này nhằm tạo các dẫn xuất mới theo hướng gia tăng hoạt tinh sinh học. > Sản phẩm 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one (Sơ dé 1.1) được cho tác dụng với chất nên là Br(CH2)3Br. Sản phẩm S-thé tạo thành tiếp tục được chuyển hóa thành các amine bậc 2 qua phản ứng với các amine bậc nhất RNH; tương ứng như trong Sơ đồ I.
tO N° `SH soon oor 3-12 Et R= —N ; — ] — > _N\_”NH N —N—NCHạ los Et 3 4 6 _ aff b H 8 9 Sơ dé 1.1a Tiến hành khảo sát hoạt tính kháng histamin của các sản phẩm 3-12, các tác giả thu được kết quả như sau: các dan xuất 2-(3-substituted propylthio)-3-(phenyl) quinazolin-4-(3H)-one này có thé ức chế 66-73% hoạt động của histamin trong đó nôi trội nhất là 7 ức chế được 73,23%. > Theo tài liệu [5]. hợp chất 1 được chuyền hoá thành ester khi cho tác dụng với CICH2COOGHs, sau đó cho tác dụng với hydrazine tạo hợp chất hydrazide và sau đó được tiếp tục chuyền hóa qua hai bước dé tạo ra các dẫn xuất chứa đị vòng thiazolidine như mô tả trong Sơ đồ 1. ẤT” or or N*Agu KạCO¿, acetone Loam Eto Xe `NH; ArCHO EtOH Ar= 3-OH-C¿H¿ (a) Ar=4-F-C,H; (d) ees mt Ar=4-CHy-CoH, (2) N oy Ar-4-CI-C,H¿ (g) Are2-Cl-C,Hy (D AAs wr, sy ~N7 ar Ar=3-NO¿-C,H, (h) pas 15a-j 16a-j Are4-OCH3-CgHy (i) Sơ đồ 1.2a Khao sát hoạt tính sinh học các hợp chất từ 16a đến 16j trên các chủng vi khuân như E.pyogenus đều cho các kết quả rất kha quan.
Ví dụ như với chủng khuẩn E.coli thì nồng độ ức chế tối thiểu của các hợp chat 16a, lóc, 16d và 16i dao động từ 62,5-125 pg/mL, trong khi đó hợp chất 16e lại thê hiện hoạt tính kháng khuân S.pyogenus ở nồng độ lần lượt là 125 và 100 pg/mL, những chất còn lại can nồng độ ức ché tối thiểu dao động từ 200-S00ug/mL. > Sau khi thu được hợp chất 2 tác giả [6] thực hiện phản ứng thế với halogeno alkyne CH=C-CH2Br, sau đó ngưng tụ với hợp chat azide dé tạo thành dj vòng 1,2.3- triazole như trong Sơ đồ 1. it LY Z® i ee 1 RÍ R (X3 N 2` KạCO¿, DMF Ce: N 17 2 S CuSO„ .SH;O Seeman ; oe = Nạ NaN 3 oe x X=Br,Cl R 1 R! R? R! R'=H, R?=3-Me (18a); R'=OMe, R?=3-F (18i) R'=H, R?=3-F (18b); R'=OMe, R2=4-F (18j) bề R1zH, R2=3-Cl (18d); R*=OMe, R2=3-CI (181) R'=H, R?=2-Cl (18c); R'=OMe, R?=2-CI (18k) 18a-p va R'=H, R2=2-Br (18f); R'=OMe, R?=2-Br (18n) RỶ=H, R?=4-CI (18e); R'=OMe, R?=4-CI (18m) R'=H, R?=4-Br (18g); R'=OMe, R?=3-Br (180) R'=OMe, R2=4-Me (18h); R'=OMe, R2=4-Br (18p) So do 1.3 Về hoạt tính sinh học, ngoài tác dung của dj vòng quinazoline, các hợp chất mới tạo thành được mong muốn có thêm hoạt tính ức chế enzyme a-glucosidase (mục dich làm giảm lượng đường trong máu, ngăn chặn bệnh tiêu đường) từ dj vòng 1,2,3- triazole. Kết quả thử nghiệm cho thấy tat cả các hợp chất đều cho thay hoạt tính kháng at-glucosidase vượt trội so với Acarbose; riêng hợp chất 18g là hợp chất hoạt động mạnh nhất gap 6 lần so với Acarbose.
Các công trình nghiên cứu ở trên cho thấy phản ứng chuyền hóa ở liên kết S-H rat đa dang và phong phú. mở ra nhiều hướng đi trong tông hợp dj vòng có hoạt tính sinh học; trong đó chúng tôi quan tâm tới hướng chuyên qua hợp chất hydrazide - chất trung gian để tạo thành các dị vòng mới từ khung sườn 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one: ie) oO u XCH;COOG;H; oes eex R! _NgH„HạO _ | ï R! R N° “SH K¿CO¿,acetone nse EtOH N si ˆNH; X=Cl, Br Sự chuyên hóa nhóm hydrazide đã được một số tác giả thực hiện như sau: > Ashraf A. Khalil và cộng sự đã chuyên hóa hydrazide thành các dị vòng: 1,3,4- dioxazole, thiazolidine-4-one, pyrrolidine-2,5-dione, .4 đưới đây [L1]: 21 PhCOCl oO o H Đà O O23 0 22 PhCHO Q., co ¬° Q N N Cl CICOCH,Cl “38 Or 0 HSCH;COOH fe) fe) Q H MM | N -Bn N-N *s >> Q.785 ag P2Os N Ah Ny Q ^*+ N. 31: X=O; 32: X=S ö 29 rey NH 33 cỡ c`* ° HCOOH wee Di CH(OE}).
sâu 2 ———- “sr Q, NHNH, CICH;COCI bì Ney đang ö & 34 ò H Sey “Co, °, DMF (CH,CO),CH, C; ° Ne Se\ N= Q, S^Y N.⁄ QQ, NH NH 37 2 Ð 36° 35 9 Sơ do 1.4 Các hoạt tính nồi trội của một số hợp chất từ 19-37 được mô tá dưới bảng sau: Bảng 1.2: Hoạt tính sinh học của một số hợp chất được kiểm nghiệm Hoạt tính kháng Hợp chất jefe fm iw [v | [vn ol HC Ung thư tuyến tiền liệt, IX: Các dòng tế bao ung thư vú. Kết quả thử nghiệm cho thấy các nhóm hợp chất tổng hợp được có hoạt tính gây độc tế bao ung thư trên nhiều dong tế bào được thử nghiệm, cụ thẻ là hợp chat 24 và 35 có tác dụng gây độc tốt với 9 loại tế bao ung thư: ngoài ra các hợp chất như 22, 27, 29, 32, 33 và 37 có tác dụng gây độc đối với 7/9 loại tế bào ung thư được thử nghiệm. > Một dãy các dị vòng đã được Mahmoud. Mahmoud và cộng sự tông hợp theo Sơ đồ chuyên hóa 1.5 như sau [12]: Ọ Zo N- — N oT NH; \ ae 12) CSaipy.
MeO,C CO¿Me ASS LẶNG 10 se OD N H aan mae ies E t dioxanO H = > - > Suaad M. Al-Majidi và cộng sự đã tông hợp các chất dj vòng theo Sơ đồ 1.6 Qua đó, nhóm tác giá đã tổng hợp thành công 15 hợp chất chứa đông thời 2 dị vòng từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học cho thay hợp chất 40e kháng khuẩn tốt nhất (3/4 loại) ở mức mạnh và trung bình và 38, 39b, 39d kháng 1-2 loại khuân ở mức trung bình. Kết quả được biểu thị ở bảng 1.3: Hoạt tính kháng khuân của một số hợp chất được kiêm nghiệm Bacillus Escherichia | Pseudomonas - - Candida subtilis aeruginosa (3-6) yếu; (7-10) trung bình; (11-15) mạnh.
Kadi và cộng sự đã chuyên hóa 43 với nhiều tác nhân khác nhau và thu được các hợp chất tương ứng được mô tả trong So dé 1. Benzoin p-Chlorobenzoic acid 1N ồ CH;COOH Ph fe) POCI; 6 o , N SLN N ys N47 - Nế$ an cl 9 N tyr H ® sy Nie le) Br $ø đồ I.7 Trong quá trình chuyền hóa, nhóm tác giả đã tông hợp được 5 hợp chất (44, 45, 47, 48, 50) chứa đồng thời hai dị vòng và cả 5 hợp chất này đều có khả năng chong co giật và có khả năng khong chế ung thư than kinh trung ương. Cùng với việc sử dung hydrazine dé chuyên hóa ester thành hydrazide, Mohammed G. A Al-Khuzaie và cộng sự đã thay bằng các hợp chất như thiosemicarbazide, phenylsemicarbazide, semicarbazide dé chuyên hóa thành các dẫn xuất tương ứng; sau đó tiếp tục chuyển hóa các chất này thành các dj vòng 1,2,4-triazole trong các điều kiện phản ứng thích hợp.
Sơ đồ chuyển hóa như sau [14] CS;, KOH NaOH 4N NH N Oo NoH. HyO iO X iO ‘i Ws HỆ Nếs NZs Ny NauSK & 58 Tớ N No “NH, So đồ 1.8 l4 Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học cho thấy tất cả các hợp chất tông hợp đều có hoạt tính vừa phải đối với một số loại vi khuan được thử nghiệm như Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa nhưng không cô tác dụng đôi voi Escherichia coli và nam Candida.4: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiém nghiệm " Candida aureus subtilis coli aeruginosa Dung môi: DMSO; [C]: 800 pg/mL; Khả năng ức chế: (-) không có kha năng ức chế; (3-6) yêu; (7-10) trung bình; (11-15) mạnh.8) và kết quả khảo sát hoạt tính sinh học của các sản phâm chuyên hóa của chúng (Bảng 1.4) có thẻ thấy rằng chuyên hóa 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one thành hydrazide là giải pháp có hiệu quả dé gắn thêm các đị vòng vòng khác nhau từ khung 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3H)-one ban dau. Trong khuôn khô của dé tai, ở phần tiếp theo chúng tôi sẽ giới thiệu về di vòng thiazolidine — một đị vòng mang nhiều hoạt tính mạnh — cũng như phương pháp tạo thành dj vòng này từ hydrazide.