Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Hóa học các hợp chất dị vòng đóng vai trò trung tâm trong lĩnh vực hóa hữu cơ và hóa dược nhờ sự đa dạng về cấu trúc cùng nhiều hoạt tính sinh học phong phú. Trong các hệ dị vòng thơm 5 cạnh họ 1,3-azole, nhân thiazole (chứa 1 nguyên tử nitơ và 1 nguyên tử lưu huỳnh ở vị trí 1,3) là một khung cấu trúc mang dược tính quan trọng. Nhân thiazole hiện diện trong cấu trúc của nhiều hợp chất tự nhiên và dược phẩm như vitamin B1 (thiamine), kháng sinh penicillin, ritonavir, sulfathiazol, tiazofurin hay epothilone. Các nghiên cứu đã chứng minh dẫn xuất thiazole thể hiện khả năng kháng nấm, kháng khuẩn, kháng viêm, chống co giật, chống ung thư và ức chế sự phân chia tế bào.

Nhằm phát triển và mở rộng thư viện các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc lai hóa giữa nhân thơm mang nhóm halogen (-Br), nhóm hydroxyl (-OH) và khung thiazole gắn các gốc phenyl hoặc coumarin thế, tác giả Nguyễn Văn Lốc đã thực hiện đề tài: "Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde".

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của đề tài được xác định cụ thể như sau:

  1. Thực hiện phản ứng thế electrophile gắn nhóm -Br vào vị trí số 5 của 2-hydroxybenzaldehyde (salicylaldehyde) để điều chế 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1).
  2. Thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất (1) với thiosemicarbazide để tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2).
  3. Thực hiện phản ứng đóng vòng Hantzsch giữa thiosemicarbazone (2) với các dẫn xuất $\alpha$-bromoacetophenone hoặc dẫn xuất của 3-(2-bromoacetyl)coumarin để tổng hợp dãy 6 hợp chất chứa dị vòng thiazole (3a–3f).
  4. Xác định các tính chất vật lý của sản phẩm tổng hợp bao gồm: màu sắc, dạng tinh thể, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất phản ứng.
  5. Giải đoán và xác định cấu trúc hóa học của toàn bộ các hợp chất tổng hợp được thông qua phương pháp phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$).

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: 8 hợp chất hữu cơ, bao gồm 2 hợp chất trung gian (5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde, 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone) và 6 dẫn xuất dị vòng thiazole (3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f).
  • Phạm vi không gian: Các phản ứng tổng hợp, xác định tính chất vật lý và đo phổ IR được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Hóa Đại cương và Bộ môn Hóa Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh; phép đo phổ $^1\text{H-NMR}$ được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân, Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội).
  • Phạm vi thời gian: Khóa luận thực hiện trong niên khóa 2008–2012, hoàn thành và bảo vệ vào tháng 5 năm 2012.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khung lý thuyết và mô hình cấu tạo

  • Thuyết Orbital phân tử (MO) và tính thơm: Dị vòng thiazole có cấu tạo phẳng, mang hệ 6 electron $\pi$ liên hợp giải tỏa trên toàn phân tử (gồm 2 electron $\pi$ từ liên kết $\text{C}=\text{C}$, 2 electron $\pi$ từ liên kết $\text{C}=\text{N}$ và 1 cặp electron không liên kết thuộc orbital p của nguyên tử lưu huỳnh). Hệ phân tử thỏa mãn quy tắc Hückel ($4n+2$), có năng lượng liên hợp thơm đạt khoảng 84 kJ/mol. Nguyên tử nitơ còn một cặp electron tự do không tham gia vào hệ liên hợp thơm, tạo cho dị vòng thiazole tính base yếu.
  • Thuyết Liên kết cộng hóa trị (VB): Cấu trúc thiazole được biểu diễn thông qua sự lai hóa cộng hưởng của 5 trạng thái cấu tạo (I đến V), trong đó trạng thái trung hòa không mang điện tích (I) đóng vai trò chủ đạo, trạng thái phân cực (II) bền hơn các cấu trúc còn lại.
  • Cơ chế phản ứng hóa học:
    • Phản ứng thế electrophile vào nhân thơm ($S_E\text{Ar}$) có sự định hướng và hoạt hóa bởi nhóm -OH.
    • Phản ứng cộng nucleophile của nhóm amin ($-\text{NH}_2$) vào nhóm carbonyl ($>\text{C}=\text{O}$) kèm tách nước tạo liên kết azomethine/thiosemicarbazone.
    • Phản ứng ngưng tụ đóng vòng Hantzsch giữa nhóm mang cấu trúc $-\text{NH}-\text{C}(=\text{S})-\text{NH}_2$ với các hợp chất $\alpha$-halocarbonyl.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

  • Phương pháp tổng hợp hữu cơ: Tổng hợp theo mẻ (batch synthesis) sử dụng phương pháp đun hồi lưu nhiệt trong dung môi hữu cơ (acid acetic băng, ethanol khan, 1,4-dioxan), tinh chế và kết tinh lại phân đoạn bằng các hệ dung môi hỗn hợp (rượu : nước, dioxan : nước, DMF : nước).
  • Phương pháp xác định hằng số vật lý: Đo nhiệt độ nóng chảy bằng phương pháp ống mao quản trên máy đo Galengram.
  • Phương pháp phổ hồng ngoại (FTIR): Ghi phổ trên máy FTIR 8400S (Shimadzu) bằng phương pháp ép viên với chất nền KBr.
  • Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$): Đo trên máy Bruker AC-500 MHz, sử dụng dung môi dimethylsulfoxide deuterat hóa ($\text{DMSO-}d_6$) và chất chuẩn nội tetramethylsilane (TMS).

Nội dung chính theo từng chương

Chương I: Tổng quan

Chương này hệ thống hóa toàn diện cơ sở lý thuyết và các công trình nghiên cứu trong nước cũng như quốc tế về dị vòng thiazole:

  • Trình bày đặc điểm cấu tạo electron, độ dài liên kết, tính thơm và tính chất vật lý của thiazole (chất lỏng màu vàng nhạt, nhiệt độ sôi 116–118 °C, tan tốt trong rượu và ether, ít tan trong nước).
  • Phân tích 2 phương pháp tổng hợp chính:
    1. Phương pháp đóng vòng gián tiếp Hantzsch: Phản ứng giữa hợp chất $\alpha$-halocarbonyl và các hợp chất chứa nhóm $-\text{NH}-\text{C}(=\text{S})-$ (thiourea, thioamide, thiosemicarbazone).
    2. Phương pháp đóng vòng trực tiếp: Phản ứng giữa ketone chứa nhóm acetyl ($-\text{COCH}_3$) với thiourea hoặc thioamide dưới tác dụng của tác nhân oxy hóa/đóng vòng như brom ($\text{Br}_2$) hoặc iod ($\text{I}_2$).
  • Tổng hợp các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của dẫn xuất thiazole: Khả năng kháng khuẩn, kháng nấm trên các chủng Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Shigella sonnei, Aspergillus niger, Candida albicans; hoạt tính chống co giật trên mô hình thử nghiệm thần kinh; hoạt tính ức chế sự phát triển các dòng tế bào ung thư như K562 (u ác tính), ung thư biểu mô đáy (BC), ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) và tế bào ung thư thần kinh gốc (CNSC).

Chương II: Thực nghiệm

Chương này mô tả chi tiết quy trình hóa chất, dụng cụ, phương trình phản ứng và các bước thao tác thực nghiệm tổng hợp 8 hợp chất:

  1. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1): Cho 3 ml benzaldehyde tác dụng với dung dịch brom (2,6 g trong 15 ml acid acetic băng) ở nhiệt độ 20 °C, để yên qua đêm, kết tinh lại bằng hệ rượu : nước.
  2. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2): Ngưng tụ 2,01 g chất (1) với 0,91 g thiosemicarbazide trong 20 ml ethanol khan, đun hồi lưu 1 giờ, kết tinh lại bằng dioxan : nước (1:1).
  3. Tổng hợp dãy dẫn xuất thiazole (3a–3f): Cho 0,548 g (0,002 mol) chất (2) phản ứng với 0,002 mol dẫn xuất 2-bromo-1-arylethanone hoặc 3-(bromoacetyl)coumarin tương ứng, có mặt 0,164 g (0,002 mol) natri acetat khan trong 30 ml dioxan, đun hồi lưu 1 giờ, kết tinh lại trong hỗn hợp DMF : nước theo các tỷ lệ thích hợp.

Bảng tổng hợp đặc tính vật lý và hiệu suất của các hợp chất thu được:

Ký hiệu Tên gọi / Cấu trúc hóa học Dạng tinh thể, màu sắc Dung môi kết tinh Nhiệt độ nóng chảy (°C) Hiệu suất (%)
(1) 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Tinh thể hình kim, màu trắng Rượu : nước 105–107 78
(2) 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone Dạng bột, màu trắng xanh Dioxan : nước (1:1) 230–232 65
(3a) 4-bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene]methyl}phenol Dạng bột, màu trắng ngà DMF : nước (5:1) 243–245 73
(3b) 4-bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol Tinh thể hình kim, màu hồng DMF : nước (1:1) 279–281 64
(3c) 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol Tinh thể hình vảy, màu cam DMF : nước (1:1) 283–285 72
(3d) 4-bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol Dạng bột, màu trắng ngà DMF : nước (2:1) 260–262 68
(3e) 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one Tinh thể hình kim, màu xanh DMF : nước (7:1) 308–310 74
(3f) 6-bromo-3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one Dạng bột, màu cam DMF : nước (4:1) 297–299 70

Chương III: Kết quả và thảo luận

Chương III tập trung phân tích cơ chế phản ứng và quy kết chi tiết các tín hiệu quang phổ:

  • Hợp chất (1): Phản ứng brom hóa diễn ra qua cơ chế $S_E\text{Ar}$ gồm giai đoạn chậm tạo phức $\sigma$ và giai đoạn nhanh tách proton. Phổ IR xuất hiện vân $1672\text{ cm}^{-1}$ ($>\text{C}=\text{O}$), $2876\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}-\text{H}$ aldehyde), $626\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}-\text{Br}$). Phổ $^1\text{H-NMR}$ xác nhận liên kết hydro nội phân tử qua tín hiệu proton $-\text{OH}$ ở vùng trường rất yếu ($\delta = 10{,}968\text{ ppm}$, singlet) so với $-\text{CHO}$ ($\delta = 10{,}205\text{ ppm}$, singlet); các proton vòng thơm có $\text{H}_3$ ($\delta = 6{,}94\text{ ppm}, \text{d}, J = 8{,}5\text{ Hz}$), $\text{H}_6$ ($\delta = 7{,}73\text{ ppm}, \text{d}, J = 2{,}5\text{ Hz}$) và $\text{H}_4$ ($\delta = 7{,}60\text{ ppm}, \text{dd}, J = 8{,}5\text{ Hz}; 2{,}5\text{ Hz}$).
  • Hợp chất (2): Cơ chế cộng nucleophile của nhóm $-\text{NH}_2$ vào carbonyl kèm tách nước. Phổ IR ghi nhận sự biến mất của đỉnh $>\text{C}=\text{O}$ ở $1672\text{ cm}^{-1}$, xuất hiện dao động $-\text{NH}-$ ($3161\text{ cm}^{-1}$), $-\text{NH}_2$ ($3254$ và $3454\text{ cm}^{-1}$), $>\text{C}=\text{S}$ ($1545\text{ cm}^{-1}$). Phổ $^1\text{H-NMR}$ cho tín hiệu $-\text{OH}$ ($\delta = 11{,}73\text{ ppm}$), $-\text{NH}-$ ($\delta = 11{,}29\text{ ppm}$), $-\text{NH}_2$ ($\delta = 3{,}3\text{ ppm}$) và cụm 4 proton thơm/azomethine ($\delta = 7{,}44–8{,}15\text{ ppm}$).
  • Dãy hợp chất thiazole (3a–3f): Cơ chế Hantzsch gồm phản ứng thế nguyên tử S vào vị trí mang halogen của nhóm $\alpha$-bromoacetyl, đóng vòng tạo dẫn xuất hydroxythiazolidine trung gian và tách nước tạo nhân thơm thiazole. Phổ IR của toàn bộ dãy (3a–3f) không còn dải hấp thụ $-\text{NH}2$ ($>3400\text{ cm}^{-1}$), duy trì dải $-\text{NH}-$ ($3100–3300\text{ cm}^{-1}$), xuất hiện liên kết $\text{C}=\text{N}$ thiazole ($1470–1481\text{ cm}^{-1}$). Hai hợp chất (3e, 3f) có thêm đỉnh carbonyl lactone của vòng coumarin ($1710$ và $1707\text{ cm}^{-1}$). Phổ $^1\text{H-NMR}$ được chia thành hợp phần A (khung benzylidene-hydrazinyl-thiazole cố định với proton $-\text{NH}-$ tại $\delta \approx 12{,}3\text{ ppm}$, $-\text{OH}$ tại $\delta \approx 10{,}3–10{,}8\text{ ppm}$, $\text{H}{10}$ tại $\delta \approx 8{,}2–8{,}3\text{ ppm}$, $\text{H}_7$ thiazole tại $\delta \approx 7{,}4–7{,}7\text{ ppm}$) và hợp phần B (các tín hiệu đặc trưng của nhân thế thơm/coumarin).

Bảng tổng hợp một số vân hấp thụ đặc trưng trên phổ IR của dãy chất (3a–3f):

Hợp chất Nhóm thế X $\nu_{\text{OH, NH}}$ ($\text{cm}^{-1}$) $\nu_{\text{C}_{sp^2}\text{-H}}$ ($\text{cm}^{-1}$) $\nu_{\text{C}=\text{C, C}=\text{N}}$ ($\text{cm}^{-1}$) $\nu_{\text{C}=\text{N (thiazole)}}$ ($\text{cm}^{-1}$) $\nu_{\text{C}=\text{O}}$ ($\text{cm}^{-1}$) $\nu_{\text{C-Br}}$ ($\text{cm}^{-1}$)
3a -H 3111–3169 3061 1604, 1593 1477 - 623
3b 4-Br 3111–3180 3060 1618, 1585 1478 - 625
3c $4-\text{NO}_2$ 3113–3308 3050 1597, 1576 1481 - 630
3d $3-\text{NO}_2$ 3173–3268 3113, 3055 1618, 1587 1478 - 635
3e -H 3227 3126 1583 1478 1710 630
3f -Br 3250 3110 1579 1478 1707 630

Chương IV: Kết luận

Tổng kết các kết quả đạt được về quy trình thực nghiệm, hiệu suất điều chế và việc chứng minh cấu trúc của 8 hợp chất hữu cơ đã tổng hợp.

Kết quả và đóng góp

Kết quả chính

  • Tổng hợp thành công 8 hợp chất hữu cơ có độ tinh khiết cao với hiệu suất cụ thể:
    • 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1): hiệu suất 78%.
    • 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2): hiệu suất 65%.
    • 6 dẫn xuất thiazole (3a–3f): hiệu suất dao động từ 64% đến 74% (chất 3a đạt 73%, 3b đạt 64%, 3c đạt 72%, 3d đạt 68%, 3e đạt 74%, 3f đạt 70%).
  • Xác lập đầy đủ hệ thống dữ liệu hằng số vật lý gồm nhiệt độ nóng chảy chuẩn xác bằng phương pháp mao quản và xác định hệ dung môi tối ưu để kết tinh lại từng chất.
  • Xác định và giải thích chi tiết cấu trúc hóa học của các chất bằng phổ FTIR và phổ $^1\text{H-NMR}$ phân giải cao (500 MHz), quy kết tường minh toàn bộ các vân hấp thụ đặc trưng, độ chuyển dịch hóa học ($\delta$), độ bội và hằng số tương tác spin-spin ($J$).

Đóng góp của nghiên cứu

  • Thiết lập quy trình thực nghiệm ổn định, thao tác đơn giản và thời gian phản ứng ngắn (1 giờ hồi lưu) cho phản ứng đóng vòng Hantzsch giữa thiosemicarbazone mang khung salicylaldehyde brom hóa với các tác nhân $\alpha$-halocarbonyl có mặt xúc tác base natri acetat khan.
  • Bổ sung vào hệ thống tư liệu hóa học hữu cơ 6 dẫn xuất thiazole lai hóa mới chứa đồng thời nhóm 5-bromo-2-hydroxyphenyl và các khung thơm thế hoặc khung coumarin (2H-chromen-2-one).

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế: Nghiên cứu mới dừng lại ở phạm vi tổng hợp hóa học hữu cơ thực nghiệm và xác định cấu trúc quang phổ; khóa luận chưa thực hiện các thử nghiệm sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro (kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy hóa hoặc độc tính tế bào) trên các hợp chất mới tổng hợp được.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng sinh học và thử nghiệm độc tính tế bào ung thư trên các dãy chất (3a–3f) đã tổng hợp.
    • Tiếp tục mở rộng phản ứng đóng vòng Hantzsch với các dẫn xuất $\alpha$-halocarbonyl mang các dị vòng hoặc nhóm thế đa dạng khác nhằm khảo sát sâu hơn mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học (SAR).

Giá trị tham khảo

Tài liệu là nguồn tham khảo hữu ích cho sinh viên, học viên cao học, giảng viên và nghiên cứu viên thuộc các chuyên ngành Hóa học, Hóa hữu cơ, Hóa dược và Sư phạm Hóa học.

Khóa luận có giá trị tham khảo chuyên sâu ở các nội dung:

  • Quy trình thực nghiệm mẫu về phản ứng brom hóa chọn lọc nhân thơm, phản ứng điều chế dẫn xuất thiosemicarbazone và kỹ thuật đóng vòng Hantzsch tạo nhân thiazole.
  • Phương pháp luận và kỹ thuật chi tiết trong việc phân tích, đối chiếu và quy kết các tín hiệu phổ $^1\text{H-NMR}$ của hệ hợp chất dị vòng đa vòng liên hợp, đặc biệt là cách tính toán hằng số tách spin-spin ($J$) và phân tích hiệu ứng cảm ứng (-I), hiệu ứng liên hợp (-R) của các nhóm thế trên nhân thơm.

Câu hỏi thường gặp

1. Điều kiện tối ưu để thực hiện phản ứng đóng vòng Hantzsch tổng hợp các dẫn xuất thiazole (3a–3f) trong khóa luận là gì?
Phản ứng được tiến hành giữa 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (0,002 mol) với dẫn xuất $\alpha$-halocarbonyl tương ứng (0,002 mol), sử dụng natri acetat khan (0,002 mol) làm chất nhận acid/xúc tác, trong 30 ml dung môi 1,4-dioxan ở điều kiện đun hồi lưu nhiệt trong thời gian 1 giờ, sau đó để yên qua đêm ở nhiệt độ phòng.

2. Dấu hiệu quang phổ IR nào chứng minh phản ứng đóng vòng tạo dị vòng thiazole (3a–3f) đã diễn ra hoàn toàn từ thiosemicarbazone (2)?
Dấu hiệu then chốt là sự biến mất hoàn toàn của 2 vân hấp thụ mạnh đặc trưng cho nhóm $-\text{NH}_2$ ở vùng tần số trên $3400\text{ cm}^{-1}$ ($3254\text{ cm}^{-1}$ và $3454\text{ cm}^{-1}$ trên phổ của chất 2) cùng sự xuất hiện của vân hấp thụ mạnh đặc trưng cho liên kết $\text{C}=\text{N}$ trong dị vòng thiazole ở vùng $1470–1481\text{ cm}^{-1}$.

3. Trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1), làm thế nào tác giả phân biệt được tín hiệu proton của nhóm -OH và nhóm -CHO?
Cả hai proton đều xuất hiện ở vùng trường yếu dưới dạng mũi đơn (singlet), nhưng do có sự hình thành liên kết hydro nội phân tử bền vững giữa nhóm hydroxyl và oxy của nhóm aldehyde ($-\text{O}-\text{H}\cdots\text{O}=\text{CH}-$), mật độ electron quanh hạt nhân hydro của nhóm -OH bị suy giảm mạnh hơn, khiến proton $-\text{OH}$ cộng hưởng ở vùng trường yếu hơn ($\delta = 10{,}968\text{ ppm}$) so với proton nhóm $-\text{CHO}$ ($\delta = 10{,}205\text{ ppm}$).

4. Hợp chất nào trong toàn bộ dãy sản phẩm tổng hợp có nhiệt độ nóng chảy cao nhất và thấp nhất?
Trong toàn bộ 8 hợp chất tổng hợp được, hợp chất có nhiệt độ nóng chảy thấp nhất là 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (chất 1) với khoảng nóng chảy 105–107 °C; hợp chất có nhiệt độ nóng chảy cao nhất là dẫn xuất thiazole mang khung coumarin (chất 3e) với khoảng nóng chảy 308–310 °C.

5. Hai hợp chất mang khung coumarin (3e và 3f) có đặc trưng phổ IR nào khác biệt so với các dẫn xuất thiazole mang khung phenyl (3a–3d)?
Khác với các hợp chất (3a–3d), phổ IR của hai hợp chất (3e) và (3f) xuất hiện thêm một vân hấp thụ mạnh đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết carbonyl ($>\text{C}=\text{O}$) trong vòng lactone của nhân coumarin lần lượt tại tần số $1710\text{ cm}^{-1}$ (đối với chất 3e) và $1707\text{ cm}^{-1}$ (đối với chất 3f).

Kết luận

Khóa luận của tác giả Nguyễn Văn Lốc đã hoàn thành mục tiêu tổng hợp và phân tích cấu trúc 6 dẫn xuất dị vòng thiazole mới (3a–3f) đi từ 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thông qua phản ứng ngưng tụ Hantzsch với hiệu suất đạt từ 64% đến 74%. Nghiên cứu đã tối ưu hóa điều kiện thực nghiệm đun hồi lưu trong dung môi dioxan với xúc tác natri acetat, đồng thời xác lập hệ thống dữ liệu hằng số vật lý và phổ nghiệm FTIR, $^1\text{H-NMR}$ (500 MHz) hoàn chỉnh cho từng hợp chất. Đây là công trình thực nghiệm hóa hữu cơ nghiêm túc, cung cấp quy trình tổng hợp tin cậy và cơ sở dữ liệu cấu trúc giá trị cho các nghiên cứu phát triển chất mang hoạt tính sinh học chứa khung dị vòng thiazole.