CHƯƠNG I.1 ĐẠI CUONG VE SALICYLIC ACID VA DAN XUAT 1.1 Giới thiệu về lich sử và cấu tạo của salicylic acid Salicylic acid còn được gọi là 2-hydroxybenzoic acid hoặc orthohydrobenzoic acid. Kligman đã mô ta SA như một Ø-hydroxy acid, tuy nhiên Yu va Van Scott đã xếp nó vào nhóm hợp chất acid phenol [1]. SA được tìm thay trong rat nhiều các sinh vat nhân sơ va nhân thực, bao gồm cả thực vat. Năm 1828, nhà khoa học người Đức Johann A.
Buchner đã tinh chế được salicyl alcohol glucoside (một dẫn xuất của SA được gọi là salicin) từ vỏ cây liễu. Mười năm sau, nhà hóa học người Ý Raffaele Piria đã chuyển đổi salicin thành hợp chất acid chứa vòng thom và ông đặt tên là salicylic acid [2]. Trong cấu trúc của phân tử SA có một nhóm nhóm hydroxyl (-OH) được gắn trực tiếp vào vòng benzene và một nhóm carboxyl (-COOH) ở vị trí ortho. O OCH; OH Hình 1-1.
Cấu tạo của salicylic acid 1.2 Phương pháp điều chế salicylic acid SA có thê được điều chế thông qua 2 con đường tông hợp sinh học và tong hợp hóa học. Cho đến nay, theo nghiên cứu đã có 2 con đường tổng hợp sinh học được tim thay trong thực vật, bao gồm con đường sử dụng xúc tac phenylalanine ammonia lyase (PAL) - tạo trung gian phenylalanine và con đường sử dụng xúc tác isochorismate synthase (ICS) - tạo trung gian isochorismate [2]. Sơ đồ tông hợp sinh học SA được trình bày như sau: O: OH OOH NH, oon ¬ OH O Chorismate Phenylalanine PAL ’ ICS1 0._OH va NYOH Cinnamate A Isochorismate Ortho-courmarate Benzoic acid Su | BA2H O. OH : s-OH Zo Hình 1-2.
Con đường tông hợp sinh học salicylic acid. Trong tông hợp hóa học. SA đã được tông hợp từ rất lâu bằng phản ứng Kolbe- Schmitt [3] - một quy trình tong hợp công nghiệp sử đụng CO? như một tác chất. Phản ứng này gồm 2 bước: ¢ Bước 1: Sản xuất và tinh chế phenoxide kim loại kiểm.
Trong bước 1, phenoxide kim loại kiềm được chuân bị từ hydroxide kim loại kiềm và phenol. Một hỗn hợp gồm hydroxide kim loại kiềm, phenol và nước khử ion được làm bay hơi ở nhiệt độ 353 °K, chất rắn thu được được làm khô trong chân không ở nhiệt độ 453 °K [3]. Sơ đồ tong hợp bằng phản ứng Kolbe-Schmitt được trình bày như sau: OH ONa OH O + NaOH CO), H,S0, Ss OH H.O II ~ Hy ¬⁄ Hình 1-3. Tong hợp hóa hoc salicylic acid bằng phản ứng Kolbe-Schmitt [3] 1.3 Một số phan ứng chuyển hóa của salicylic acid 1.1 Phản ứng của nhóm OH Nhóm OH của gắn trên vòng thơm có tính acid, đo đó dé tan trong dung dich kiềm loãng, tham gia phan ứng tao ether theo phương pháp Williamson, phản ứng với các tác nhân alkyl hóa với sự có mặt của K›CO: hoặc phản ứng trực tiếp với diazomethane [4].
,O 9: Sy2 SOR — - + RX: Í a + :X: HO_LO HO. ,O OH OCH, Ngoài ra, một phan ứng quan trọng khác của nhóm OH được ứng dụng trong thực tế dé tổng hợp Aspirin đó là phan ứng ester hóa. Nếu ester hóa trực tiếp bằng các acid carboxylic thì cho hiệu suất rất thấp, nên trong thực tế người ta thường sử dụng acyl halide hay các anhydride acid trong môi trường kiêm hoặc khi có mặt pyridine [4]: HO.O HO OH + — CHạCOC| _ Piridine Troon - + HCI HO.O OH as + (CH,Co),0 _Piridine *.2) Phan ứng của nhám COOH Nhóm COOH của salicylic acid thé hiện day đủ tính chất hóa học của một acid như tác dụng với kim loại, oxide base, base và muối. Bên cạnh đó nhóm COOH còn tham gia phan ứng thé nucleophile khi tác dụng với amine, ancol,.
Một số phản ứng tiêu biêu được trình bày dưới day [5]: OH O OH O COOH. S OH xn,: CM NH + mo OH O OH O OH H,SO, f Xw“ 'OC;H; + C;H:OH ⁄ + HạO OH ọ OH 4 SS" “OH cl Z + PC; + POCH + HCl OH O OHO | | í “Sy OH Cl Z + SOCI, + SO, + HCl 1.3 Phan ứng trên vòng thơm Nhân thơm của salicylic acid có thé tham gia phản ứng thé thân điện tử (Sz) theo kiểu cộng — tách qua hai giai đoạn [6]: Giai đoạn 1: Là giai đoạn cham, tác nhân electrophile Y* tác kích vào vân dao 7r của nhân thơm tao carbocation trung gian, được xem là một ion arenium mang điện tích dương (còn gọi là phức chất ø). Trong giai đoạn này không có liên kết C-H nào bị cắt đứt. Giai đoạn 2: là giai đoạn nhanh, là giai đoạn nhanh, phức chất ø nhanh chóng loại bỏ một proton dé cho ra sản phẩm the.
Một số phản ứng Se thường gặp trên nhân thơm là: nitro hóa, halogen hóa, phản ứng Friedel — Crafts. Tuy nhiên trong cau trúc của salicylic acid đã có sẵn 2 nhóm thé trên vỏng thơm với nhóm OIF là nhóm định hướng ortho, para còn nhóm COOH định hướng meta, do đó phản ứng chịu sự định hướng của nhóm OH.4 Ứng dụng của salicylic acid SA được biết đến là một hợp chất thê hiện nhiều hoạt tính sinh học. Trong thực vật SA là một hormone thực vật nội sinh liên quan đến sự phát triển tăng trưởng thực vật và tín hiệu tế bào. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá hoạt tính kháng nắm của nó chồng lại một số tác nhân gây bệnh trong qua trình bảo quản sau thu hoạch, bao gôm Penicillium expansum, Botrytis cinerea và Rhizopus stolonifer [7].
Tuy nhiên, cho đến nay cic co chế hoạt động của SA chống lại các tác nhân gây bệnh này vẫn chưa được làm rõ. Trong | thời gian dai SA còn được sử dụng như | loại thuốc giảm đau, chong viêm tuy nhiên sau đó được thay thé bởi dẫn xuất là aspirin (acetylsalicylic acid) vì nó có tác dụng giảm dau, chống viêm giống như SA nhưng không có tác dụng phụ là gay cảm giác cồn cào ruột gan [8][9]. Ngoài những ứng dụng trên, SA và dẫn xuất của chúng còn được sử dụng rộng rãi trong việc tông hợp các hợp chất mới nhiêu hoạt tính sinh học như các dẫn xuất hydrazide, dan xuất chứa dị vòng 1. Từ đó cho thay các dẫn xuất của SA là những nguyên liệu có giá trị rất lớn trong lĩnh vực tông hợp dé tông hợp ra những hợp chất mới có ứng dụng cao trong y học.
12 GIỚI THIEU VE PHENACYL BROMIDE VA DAN XUAT 1.1 Đặc điểm cấu trúc / Br \ Hình 1-4. Cấu tạo của phenacyl bromide và dẫn xuất Phenacy! bromide như là một @-halogenoketone chứa nhân thơm, có khả nang tham gia phản ứng với các tác nhân nucleophile hoặc base theo cơ chế phản ứng được mô ta theo 2 hướng như sau [11]: i C91 @© R—C—CH;-X + B ———> | R—=C-CH;-X | ——> R—C—CH;BX cle) ọ oO pall caw + B——» | R—C—CH;—X —e SH | 7% +x © 4° B Oo B' lI ——» R—C-—CH;B' + B 1.2 Ứng dụng Phenaeyl bromide là một hợp chất trung gian quan trọng được sử dụng dé tổng hợp các hợp chất đị vòng năm và sáu cạnh cũng như các hợp chất đị vòng ngưng tụ thông qua phản ứng đa thành phan qua 1 giai đoạn. Một số phản ứng tong dj vòng 5, 6 cạnh điển hình đã được tong hợp trong tài liệu tham khảo [ 12]: (£9 Tổng hợp các dan xuất 2-aminothiazole: Một dãy các 2-aminothiazole đã được tổng hợp thông qua phản ứng giữa các phenacyl bromide và ammonium thiocyanate có mặt N-methylimidazole làm xúc tác trong dung môi H:O-isopropyl alcohol ở nhiệt độ thường, được công bố bởi Meshram và cộng sự [I3]. lạ) N-methyl imidazole (0.1 mmol) S Br 'PrOH: H;O (1:1; 5 mL) NE R + NH,SCN R rt, 1- 15h R=H; 4-F; 3,4-diCl; 4-Br; 4-NO,; 4-Me; 4-OMe; 4-Ph CD Tổng hợp các dẫn xuất oxazole: Bailey va Sudini [14] đã phát triển tổng hợp hiệu quả các dan xuất oxazole 2,4 từ phản ứng của phenacyl bromide và các amide khác nhau được xúc tác boi triflate bạc (AgOTP) trong ethyl acetate ở khoảng nhiệt độ 50- 70°C.
CH Tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline: Jeganathan và cộng sự [15] cũng đã tong hợp một cách hiệu qua bang phản ứng giữa các 1,2-diamine với các dẫn xuất phenacyl bromide sử dụng đất xét K10-montmorillonite làm xúc tic dị thể trong dung môi acetonitrile ở 50 °C, re) Ny R aon # IBÌ K10 (50 mg), CHyCN (mL) N R! 50°C, 3h R! = H; 4-OMe; 3-Br; 3-F; 4-NO;; 4-Br; 3-Cl R? =H; 2-NO;; 3-Cl; 3-Me; 3-COOMe; 3-COPh ae | Tổng hợp dẫn xuất 2-araylbenzofuran: Azevedo và cộng sự [16] đã thu được một dãy các chất 2-aroylbenzofuran từ phản ứng giữa các phenacyl bromide và salicyaldehyde có mặt KaCO: trong dung môi acetone. oO Br H & K,CO, (3.22 mmol) SN R r$ 2 R @) í Acetonen (20 mL) a A oO HO Reflux, 4h 0 (3.22 mmol) 85-90% R= 2-Br; 3,4-diOMe Ngoài các phan ứng nêu trên vẫn còn rất nhiều phan ứng chưa kê đến trong việc tông hợp các hợp chất mới chứa dị vòng 5, 6 cạnh. Điều đó cho thấy các dẫn xuất phenacyl bromide là một nguyên liệu có tiềm năng ứng dụng cao trong việc tông hợp các hợp chất dị vòng mới nói chung và các dẫn xuất benzofuran nói riêng. 13 TONG HOP MOT SO HỢP CHAT MOI CHUA DI VÒNG BENZOFURAN TU CAC METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VA DAN XUAT PHENANCYL BROMIDE 1.1 Dai cương về dị vòng benzofuran Hình 1-5.
Cau tạo của di vòng benzofuran Benzofuran là một hợp chat dj vòng bao gồm benzene ngưng tụ với vòng furan, được tìm thay trong thành phan của than đá [17]. Các benzofuran thường tôn tại thành 2 cau trúc đồng phân tùy thuộc vào vị trí dung hợp của vòng furan với vòng benzene thường được gọi là benzofuran (benzo[b]furan ) và isobenzofuran (benzo[c]furan) [17], cấu trúc của đị vòng benzofuran được biều diễn đưới đây: Benzofuran được tông hợp lân đâu tiên bởi Perkin di từ coumarin. = Br, Br KOH Cre | _COO @ o0 oSo Ơ > - CO; >> Z⁄ Ơ Z O Hình 1-6. Sơ dé tổng hợp benzofuran từ coumarin 1.2 Mật số phương pháp tong hợp dj vòng benzofuran và ứng dụng Cho đến nay, đã có rất nhiều phương pháp tông hợp các benzofuran khác nhau được thực hiện đi từ những nguyên liệu ban đầu khác nhau.
Dưới đây là một số phương pháp tông hợp hiệu qua thu được nhiều dẫn xuất benzofuran đã được công bồ trong các nghiên cứu của những năm gần đây [17] [18]: Oo N X 3cq.R-MgX R! aA R? RÔY SR OH THF/Toluene (1:1) oO CN K„CO CN NaOMe R ” OH R* `. or DMF MeOH 0 Ò oO Z/Y 01 eg. KạPO, CI}> re LOO - - Oo X DMF, 105°C, 12-22 h lì Corres Aon e S2) R“`OH * cl“`N`^CL = Cr2y DCM,MW NEty, DCM/toluene, MW 10 Z Err S ơ R CH,Ch, rt. © E= ICI, PhSeCl, L,, p-O,NC,H,SCl Hình 1-7.
Một sé phương pháp tổng hợp di vòng benzofuran Benzofuran và các dẫn xuất được ứng dụng phô biến trong y học.