Nghiên Cứu Tổng Hợp Dẫn Xuất 4-Acetyl-2-Pyrrolidinone Dựa Vào Phản Ứng Nhiều Thành Phần

Chuyên khảo phân tích Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 4 acetyl 2 pyrrolidinone dựa vào phản ứng nhiều thành phần, đánh giá các khía cạnh quan trọng, đề xuất hướng nghiên cứu

• Người hướng dẫn: TS. Bùi Xuân Vững
• Trường học: Đại học Đà Nẵng
• Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất 4-Acetyl-2-Pyrrolidinone Qua Phản Ứng Nhiều Thành Phần
• Loại tài liệu: luận văn thạc sĩ
• Năm xuất bản: 2023
• Địa điểm: Đà Nẵng

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• TÓM TẮT ĐỀ TÀI
• DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
• DANH MỤC BẢNG
• DANH MỤC HÌNH ẢNH
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
• 1.1. Phản ứng nhiều thành phần
• 1.1.1. Tổng quan về phản ứng nhiều thành phần
• 1.1.2. Một số phản ứng nhiều thành phần
• 1.1.2.1. Phản ứng Ugi
• 1.1.2.2. Phản ứng Mannich
• 1.1.2.3. Phản ứng Biginelli
• 1.1.2.4. Phản ứng Bucherer-Bergs
• 1.1.2.5. Phản ứng Hantzsch
• 1.2. Sơ lược về 2-pyrrolidinone và dẫn xuất của chúng
• 1.2.1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone
• 1.2.2. Một số dẫn xuất 2-pyrrolidinone
• 2. CHƯƠNG 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Dẫn Xuất 4 Acetyl 2 Pyrrolidinone

Nghiên cứu về 4-Acetyl-2-Pyrrolidinone đang thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học trong lĩnh vực hóa hữu cơ. Hợp chất này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn mang lại nhiều ứng dụng tiềm năng trong dược phẩm. Việc tổng hợp các dẫn xuất của nó thông qua phản ứng nhiều thành phần (MCR) đã mở ra hướng đi mới cho nghiên cứu hóa học. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone có hoạt tính sinh học phong phú, từ kháng viêm đến chống ung thư.

1.1. Tính Cấp Thiết Của Nghiên Cứu Dẫn Xuất

Nhu cầu về các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học cao đang gia tăng. 4-Acetyl-2-Pyrrolidinone là một trong những hợp chất được nghiên cứu nhiều nhất do khả năng ứng dụng trong dược phẩm. Việc tìm hiểu và phát triển các phương pháp tổng hợp hiệu quả là rất cần thiết.

1.2. Mục Tiêu Nghiên Cứu Dẫn Xuất

Mục tiêu chính của nghiên cứu này là tìm ra các điều kiện tối ưu để tổng hợp 4-Acetyl-2-Pyrrolidinone với hiệu suất cao. Đồng thời, nghiên cứu cũng hướng đến việc chứng minh cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được.

II. Vấn Đề Trong Tổng Hợp Dẫn Xuất 4 Acetyl 2 Pyrrolidinone

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về 4-Acetyl-2-Pyrrolidinone, nhưng việc tổng hợp các dẫn xuất của nó vẫn gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như hiệu suất thấp, điều kiện phản ứng không tối ưu và sự hiện diện của các chất độc hại trong quá trình tổng hợp là những yếu tố cần được giải quyết. Việc sử dụng các phương pháp thân thiện với môi trường cũng là một yêu cầu quan trọng trong nghiên cứu hiện nay.

2.1. Thách Thức Trong Phản Ứng Nhiều Thành Phần

Phản ứng nhiều thành phần (MCR) có thể gặp khó khăn trong việc kiểm soát các điều kiện phản ứng như nhiệt độ và nồng độ. Điều này có thể dẫn đến sản phẩm không đạt yêu cầu về độ tinh khiết và hiệu suất.

2.2. Tác Động Của Chất Xúc Tác

Việc sử dụng các chất xúc tác không thân thiện với môi trường có thể gây ra những tác động tiêu cực đến sức khỏe con người và môi trường. Do đó, nghiên cứu các chất xúc tác an toàn và hiệu quả là rất cần thiết.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất 4 Acetyl 2 Pyrrolidinone

Nghiên cứu đã áp dụng nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp 4-Acetyl-2-Pyrrolidinone. Phương pháp phản ứng nhiều thành phần được coi là một trong những phương pháp hiệu quả nhất. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc kết hợp các thành phần như benzaldehyde, aniline và ethyl 2,4-dioxovalerate có thể tạo ra các dẫn xuất với hiệu suất cao.

3.1. Phương Pháp Phản Ứng Ugi

Phản ứng Ugi là một trong những phương pháp nổi bật trong tổng hợp 4-Acetyl-2-Pyrrolidinone. Phương pháp này cho phép tổng hợp nhiều sản phẩm trong một bước, tiết kiệm thời gian và chi phí.

3.2. Phương Pháp Sắc Ký Lớp Mỏng

Sắc ký lớp mỏng (TLC) được sử dụng để theo dõi quá trình tổng hợp và xác định độ tinh khiết của sản phẩm. Phương pháp này giúp phát hiện nhanh chóng các sản phẩm phụ không mong muốn.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu Dẫn Xuất 4 Acetyl 2 Pyrrolidinone

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng các dẫn xuất của 4-Acetyl-2-Pyrrolidinone có hoạt tính sinh học đáng kể. Các sản phẩm tổng hợp đã được xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ hiện đại như NMR và MS. Những kết quả này mở ra hướng đi mới cho việc phát triển các hợp chất dược phẩm từ 2-pyrrolidinone.

4.1. Hoạt Tính Sinh Học Của Các Dẫn Xuất

Các dẫn xuất tổng hợp cho thấy hoạt tính kháng viêm và chống ung thư. Điều này cho thấy tiềm năng ứng dụng của chúng trong lĩnh vực dược phẩm.

4.2. Phân Tích Cấu Trúc Sản Phẩm

Cấu trúc của các sản phẩm được xác định bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và phổ khối lượng (MS). Những phương pháp này cung cấp thông tin chi tiết về cấu trúc phân tử của các dẫn xuất.

V. Kết Luận Về Nghiên Cứu Dẫn Xuất 4 Acetyl 2 Pyrrolidinone

Nghiên cứu về 4-Acetyl-2-Pyrrolidinone đã chỉ ra rằng phản ứng nhiều thành phần là một phương pháp hiệu quả để tổng hợp các dẫn xuất của hợp chất này. Những kết quả đạt được không chỉ có giá trị trong nghiên cứu lý thuyết mà còn có thể ứng dụng thực tiễn trong ngành dược phẩm. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phương pháp tổng hợp mới là cần thiết để tối ưu hóa hiệu suất và độ an toàn của các sản phẩm.

5.1. Hướng Đi Tương Lai Trong Nghiên Cứu

Nghiên cứu cần tiếp tục mở rộng để khám phá thêm nhiều dẫn xuất mới từ 4-Acetyl-2-Pyrrolidinone. Việc phát triển các phương pháp tổng hợp an toàn và hiệu quả sẽ là mục tiêu hàng đầu.

5.2. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Các Dẫn Xuất

Các dẫn xuất của 4-Acetyl-2-Pyrrolidinone có thể được ứng dụng trong điều chế thuốc mới, mở ra cơ hội cho các nghiên cứu tiếp theo trong lĩnh vực dược phẩm.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong những năm gần đây, các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone đã thu hút sự quan tâm lớn từ cộng đồng hóa học và hóa dược do tiềm năng ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm. 2-Pyrrolidinone là hợp chất dị vòng lactam chứa dị tố nitơ, có mặt trong nhiều hợp chất tự nhiên và tổng hợp với hoạt tính sinh học đa dạng như chống ung thư, kháng khuẩn, kháng viêm và ức chế virus. Theo ước tính, các hợp chất chứa khung 2-pyrrolidinone chiếm tỷ lệ đáng kể trong các thuốc điều trị hiện nay, góp phần quan trọng trong phát triển dược phẩm mới.

Tuy nhiên, việc tổng hợp các dẫn xuất 4-acetyl-2-pyrrolidinone với hiệu suất cao và điều kiện thân thiện môi trường vẫn còn nhiều thách thức. Phản ứng nhiều thành phần (MCR) được xem là phương pháp hiệu quả để tổng hợp các hợp chất phức tạp với ưu điểm về thời gian phản ứng nhanh, độ chọn lọc cao và sử dụng nguyên liệu đơn giản, thân thiện môi trường. Mục tiêu nghiên cứu là khảo sát điều kiện tối ưu cho phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 4-acetyl-2-pyrrolidinone dựa trên phản ứng nhiều thành phần, tổng hợp thành công ba dẫn xuất đặc trưng và chứng minh cấu trúc sản phẩm bằng các phương pháp phổ hiện đại.

Phạm vi nghiên cứu tập trung vào phản ứng giữa benzaldehyde, aniline và ethyl 2,4-dioxovalerate trong dung môi axit acetic tại nhiệt độ phòng, với thời gian phản ứng từ 4 đến 6 giờ. Kết quả nghiên cứu không chỉ góp phần phát triển phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-pyrrolidinone mà còn mở rộng ứng dụng của phản ứng nhiều thành phần trong hóa hữu cơ và hóa dược, hỗ trợ phát triển các hợp chất có hoạt tính sinh học tiềm năng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Phản ứng nhiều thành phần (Multicomponent Reaction - MCR) là phản ứng trong đó ba hoặc nhiều chất ban đầu phản ứng đồng thời để tạo thành sản phẩm chứa hầu hết các nguyên tử của nguyên liệu. MCR có ưu điểm về hiệu suất, tính chọn lọc và thân thiện môi trường, được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược. Một số phản ứng MCR tiêu biểu gồm phản ứng Ugi, Mannich, Biginelli, Bucherer-Bergs và Hantzsch, mỗi phản ứng có cơ chế và ứng dụng đặc thù trong tổng hợp các hợp chất dị vòng và dẫn xuất có hoạt tính sinh học.

Trong nghiên cứu này, phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 4-acetyl-2-pyrrolidinone dựa trên cơ chế tạo imine từ aldehyde và amine, sau đó phản ứng với ethyl 2,4-dioxovalerate dưới môi trường axit để tạo sản phẩm lactam dị vòng. Các khái niệm chính bao gồm:

• Imine và ion iminium: trung gian quan trọng trong phản ứng MCR, hình thành từ phản ứng giữa aldehyde và amine.
• Tác nhân nucleophile enol: dạng enol của ethyl 2,4-dioxovalerate tham gia tấn công ion iminium.
• Phản ứng đóng vòng lactam: tạo thành khung 2-pyrrolidinone đặc trưng của sản phẩm.
• Độ chuyển dịch hóa học trong phổ NMR: dùng để xác định cấu trúc sản phẩm.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thu thập từ các tài liệu chuyên ngành về phản ứng nhiều thành phần và tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone. Nghiên cứu thực nghiệm tiến hành tổng hợp ba dẫn xuất 4-acetyl-2-pyrrolidinone (4a, 4b, 4c) từ benzaldehyde, aniline và ethyl 2,4-dioxovalerate trong dung môi axit acetic.

Cỡ mẫu phản ứng được chuẩn hóa với nồng độ 0.5 M cho mỗi chất phản ứng, thể tích dung môi 1 mL, phản ứng khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 4-5 giờ. Phương pháp chọn mẫu là chọn các amine và aldehyde thơm khác nhau để khảo sát ảnh hưởng nhóm thế lên hiệu suất.

Phân tích sản phẩm sử dụng các kỹ thuật sắc ký lớp mỏng (TLC) để theo dõi tiến trình phản ứng và độ tinh khiết sản phẩm. Cấu trúc sản phẩm được xác định bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân (^1H NMR, ^13C NMR) và phổ khối lượng ESI-HRMS. Timeline nghiên cứu kéo dài khoảng 6 tháng, bao gồm giai đoạn khảo sát điều kiện phản ứng, tổng hợp sản phẩm và phân tích cấu trúc.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

1. Khảo sát tỉ lệ nồng độ các chất phản ứng: Khi nồng độ benzaldehyde, aniline và ethyl 2,4-dioxovalerate đều là 0.5 M, hiệu suất tổng hợp sản phẩm 4a đạt 69,8%. Tăng nồng độ ethyl 2,4-dioxovalerate lên 0.75 M trong khi giữ nguyên hai chất còn lại, hiệu suất tăng lên 77%. Khi tăng nồng độ benzaldehyde lên 0.75 M, hiệu suất đạt 80,3%. Tuy nhiên, tăng nồng độ aniline lên 0.75 M làm giảm hiệu suất xuống còn 66%.

2. Tổng hợp thành công ba dẫn xuất 4-acetyl-2-pyrrolidinone: Bao gồm 4a (R1=H, R2=H), 4b (R1=Br, R2=H) và 4c (R1=H, R2=NO2) với hiệu suất trung bình từ 69% đến 80%. Sản phẩm thu được dưới dạng kết tủa trong dung môi axit acetic, tinh khiết sau kết tinh lại bằng hệ dung môi dichloromethane/toluene.

3. Chứng minh cấu trúc sản phẩm bằng phổ NMR và MS: Phổ ^1H NMR và ^13C NMR cho thấy các tín hiệu đặc trưng của nhóm acetyl, hydroxyl và các nhóm thế trên vòng pyrrolidinone. Phổ ESI-HRMS xác nhận khối lượng phân tử phù hợp với công thức phân tử dự kiến, với peak m/z trùng khớp.

4. Cơ chế phản ứng đề xuất: Phản ứng bắt đầu bằng sự tạo thành imine giữa benzaldehyde và aniline, tiếp theo là proton hóa tạo ion iminium. Dạng enol của ethyl 2,4-dioxovalerate tấn công ion iminium tạo chất trung gian, sau đó đóng vòng lactam tạo sản phẩm cuối cùng. Cơ chế này phù hợp với các nghiên cứu trước và giải thích được ảnh hưởng của nồng độ các chất phản ứng đến hiệu suất.

Thảo luận kết quả

Hiệu suất phản ứng phụ thuộc rõ rệt vào tỉ lệ nồng độ các chất tham gia, trong đó nồng độ benzaldehyde và ethyl 2,4-dioxovalerate có ảnh hưởng tích cực đến hiệu suất, còn nồng độ aniline tăng cao lại làm giảm hiệu suất do có thể gây cạnh tranh hoặc tạo sản phẩm phụ. Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu trước về tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone qua phản ứng nhiều thành phần.

Việc sử dụng dung môi axit acetic và điều kiện nhiệt độ phòng giúp phản ứng diễn ra nhanh, thân thiện môi trường và dễ kiểm soát. Phương pháp sắc ký lớp mỏng cho phép theo dõi tiến trình phản ứng hiệu quả, trong khi phổ NMR và MS cung cấp bằng chứng chắc chắn về cấu trúc sản phẩm.

Dữ liệu có thể được trình bày qua biểu đồ so sánh hiệu suất phản ứng với các tỉ lệ nồng độ khác nhau, bảng tổng hợp các giá trị độ chuyển dịch hóa học trong phổ NMR và phổ khối lượng xác nhận cấu trúc. Những phát hiện này góp phần mở rộng ứng dụng của phản ứng nhiều thành phần trong tổng hợp các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học.

Đề xuất và khuyến nghị

1. Tối ưu hóa tỉ lệ nồng độ các chất phản ứng: Khuyến nghị sử dụng nồng độ benzaldehyde và ethyl 2,4-dioxovalerate ở mức 0.75 M, aniline 0.5 M để đạt hiệu suất tối ưu trên 80%. Thời gian thực hiện khoảng 4-5 giờ ở nhiệt độ phòng. Chủ thể thực hiện là các phòng thí nghiệm nghiên cứu hóa hữu cơ.

2. Ứng dụng phương pháp kết tinh lại bằng hệ dung môi dichloromethane/toluene: Để thu được sản phẩm tinh khiết, giảm tạp chất và tăng độ ổn định sản phẩm. Thời gian kết tinh từ 12-24 giờ, phù hợp cho quy mô phòng thí nghiệm và sản xuất nhỏ.

3. Mở rộng khảo sát các amine và aldehyde thơm khác nhau: Để xây dựng thư viện dẫn xuất 4-acetyl-2-pyrrolidinone đa dạng, phục vụ nghiên cứu hoạt tính sinh học và phát triển thuốc mới. Thời gian nghiên cứu dự kiến 6-12 tháng.

4. Áp dụng các kỹ thuật phổ hiện đại để xác định cấu trúc: Sử dụng phổ NMR (^1H, ^13C) và phổ khối lượng ESI-HRMS để đảm bảo độ chính xác trong xác định cấu trúc sản phẩm, hỗ trợ phát triển các hợp chất mới.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

1. Nhà nghiên cứu hóa hữu cơ và hóa dược: Có thể áp dụng phương pháp tổng hợp và cơ chế phản ứng để phát triển các hợp chất dị vòng mới, phục vụ nghiên cứu thuốc và vật liệu.

2. Sinh viên và học viên cao học ngành hóa học: Tài liệu cung cấp kiến thức về phản ứng nhiều thành phần, kỹ thuật phân tích phổ và phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện đại.

3. Phòng thí nghiệm sản xuất dược phẩm: Tham khảo quy trình tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone với hiệu suất cao, điều kiện thân thiện môi trường, hỗ trợ phát triển sản phẩm mới.

4. Chuyên gia phát triển sản phẩm và công nghệ hóa học: Áp dụng kết quả nghiên cứu để tối ưu hóa quy trình tổng hợp, nâng cao chất lượng sản phẩm và giảm chi phí sản xuất.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng nhiều thành phần (MCR) là gì và ưu điểm của nó?
   Phản ứng nhiều thành phần là phản ứng trong đó ba hoặc nhiều chất ban đầu phản ứng đồng thời tạo thành sản phẩm chứa hầu hết các nguyên tử của nguyên liệu. Ưu điểm gồm thời gian phản ứng nhanh, hiệu suất cao, độ chọn lọc tốt và thân thiện môi trường. Ví dụ, phản ứng Ugi được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp thuốc.

2. Tại sao chọn dung môi axit acetic trong nghiên cứu này?
   Axit acetic là dung môi có tính axit nhẹ, giúp tạo điều kiện thuận lợi cho sự hình thành imine và ion iminium trong phản ứng. Ngoài ra, axit acetic thân thiện môi trường và dễ xử lý, phù hợp cho tổng hợp hữu cơ.

3. Làm thế nào để xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp?
   Sử dụng phổ cộng hưởng từ hạt nhân (^1H NMR, ^13C NMR) để xác định các nhóm chức và cấu trúc phân tử, kết hợp phổ khối lượng ESI-HRMS để xác nhận khối lượng phân tử. Ví dụ, phổ ^1H NMR cho thấy tín hiệu đặc trưng của nhóm acetyl và hydroxyl trong sản phẩm.

4. Ảnh hưởng của nồng độ các chất phản ứng đến hiệu suất như thế nào?
   Nồng độ benzaldehyde và ethyl 2,4-dioxovalerate tăng làm tăng hiệu suất sản phẩm, trong khi nồng độ aniline tăng quá mức có thể làm giảm hiệu suất do cạnh tranh hoặc tạo sản phẩm phụ. Do đó, tỉ lệ nồng độ cần được tối ưu hóa.

5. Phương pháp kết tinh lại có vai trò gì trong nghiên cứu?
   Kết tinh lại giúp tinh chế sản phẩm, loại bỏ tạp chất và thu được sản phẩm tinh khiết với độ ổn định cao. Việc chọn hệ dung môi phù hợp như dichloromethane/toluene là yếu tố quan trọng để đạt hiệu quả kết tinh tốt.

Kết luận

• Đã tổng hợp thành công ba dẫn xuất 4-acetyl-2-pyrrolidinone với hiệu suất từ 69,8% đến 80,3% bằng phản ứng nhiều thành phần trong dung môi axit acetic.
• Khảo sát tỉ lệ nồng độ các chất phản ứng cho thấy nồng độ benzaldehyde và ethyl 2,4-dioxovalerate ảnh hưởng tích cực đến hiệu suất, trong khi nồng độ aniline tăng cao làm giảm hiệu suất.
• Cơ chế phản ứng được đề xuất dựa trên sự hình thành imine, ion iminium và tấn công nucleophile của dạng enol, phù hợp với dữ liệu thực nghiệm và các nghiên cứu trước.
• Phương pháp phân tích phổ NMR và ESI-HRMS chứng minh cấu trúc sản phẩm chính xác, hỗ trợ phát triển các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học.
• Đề xuất mở rộng nghiên cứu với các amine và aldehyde khác, tối ưu hóa điều kiện phản ứng và ứng dụng trong tổng hợp dược phẩm mới.

Tiếp theo, nghiên cứu sẽ tập trung vào mở rộng thư viện dẫn xuất và đánh giá hoạt tính sinh học của các sản phẩm tổng hợp. Mời quý độc giả và nhà nghiên cứu quan tâm liên hệ để trao đổi và hợp tác phát triển nghiên cứu sâu hơn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. Phản ứng nhiều thành phần 1. Tổng quan về phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần (multicomponent reaction – MRC) là các phản ứng hóa học trong đó ba hoặc nhiều chất ban đầu phản ứng với nhau để tạo thành sản phẩm, về cơ bản tất cả hoặc hầu hết các thành phần đều góp phần tạo nên sản phẩm. Trong phản ứng nhiều thành phần, sản phẩm được tạo thành từ một loạt các phản ứng hóa học cơ bản và qua nhiều giai đoạn để tạo thành sản phẩm chứa hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu ban đầu [4].

Hiệu suất của phản ứng nhiều thành phần phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng như: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác, nồng độ các chất ban đầu và các nhóm chức [28]. + + 3-CR + + + 4-CR Hình 1. Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần Dựa vào phản ứng nhiều thành phần đề tài đã tổng hợp được ba dẫn xuất 4- acetyl-2-pyrrolidinone từ benzaldehyde thơm, aniline thơm và ethyl 2,4-dioxovalerate với dung môi là acetic acid. Phản ứng nhiều thành phần được thực hiện thành công vào những năm giữa thế kỉ XIX.

Hợp chất α-amino acid được tổng hợp bằng phản ứng nhiều thành phần và được công bố bởi Adolph Strecker năm 1850. Trong giai đoạn này phản ứng nhiều thành phần ít thu hút sự chú ý của các nhà hóa học. Sự phổ biến của nó tăng lên nhanh chóng sau sự xuất hiện của phản ứng 4 thành phần được thực hiện bởi Ugi và đồng nghiệp vào năm 1959, đó là phản ứng của ketone hoặc aldehyde với amine, isocyanide, acid carboxylic để hình thành một bis-amide. Kể từ đây, MCR được áp dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và tổng hợp phần lớn các chất có hoạt tính sinh 5 học và những phân tử có nhóm chức [28].

Phản ứng nhiều thành phần được ứng dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực hóa học vì nó rất phổ biến và tạo ra một lượng lớn sản phẩm. Trong quá trình này, những phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao sẽ được cô lập và tinh chế. Một thuận lợi khác của phản ứng này là sử dụng những nguyên liệu đơn giản và sẵn có, thí nghiệm đơn giản, nguyên liệu có giá thành thấp và thân thiện với môi trường cũng như dung môi ít độc hại. Ngoài ra, phản ứng nhiều thành phần cho phép sự thay đổi có hệ thống và có khả năng tự động hóa.

Vì vậy phản ứng nhiều thành phần nhanh chóng được ứng dụng rộng rãi trong ngành công nghiệp hóa dược và trở thành con đường tổng hợp thuốc lý tưởng [28]. Một số phản ứng nhiều thành phần 1. Phản ứng Ugi Phản ứng được đặt tên Ugi để vinh danh nhà hóa học Ivar Karl Ugi, phản ứng được công bố lần đầu tiên vào năm 1959. Phản ứng Ugi là phản ứng đa thành phần dùng để điều chế bis-amide từ một một acid carboxylic và hợp chất chứa nhóm carbonyl như aldehyde hoặc ketone, amine, isocyanide [10, 20, 31].

Phản ứng tổng quát Hình 1. Phản ứng Ugi tổng quát Cơ chế phản ứng Giai đoạn đầu tiên là sự hình thành imine từ phản ứng giữa amine với aldehyde, tiếp theo là phản ứng của acid carboxylic với imine để tạo thành ion iminium. Ion iminium này sẽ phản ứng với isocyanide và anion của acid carboxylic tạo sản phẩm trung gian. Cuối cùng, sản phẩm trung gian này sẽ tham gia phản ứng chuyển vị nội phân tử để tạo thành sản phẩm cuối cùng bis-amide.

Cơ chế phản ứng Ugi Ứng dụng của phản ứng Ugi. - Phản ứng Ugi đã được ứng dụng để tổng hợp dị vòng 7 cạnh hay 8 cạnh [19]. Phản ứng Ugi tổng hợp dị vòng 8 cạnh - Dựa trên phản ứng Ugi, nhóm nghiên cứu của TS. Nguyễn Văn Hùng, Viện Hoá sinh biển, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, và các cộng sự đã tiến hành tổng hợp và xác định cấu trúc hóa học các dẫn xuất của artemisinin và acid shikimic có các hoạt tính chống virus, chống sốt rét và chống khối u.

Hợp chất artermisinin không chỉ được biết đến với hoạt tính chữa bệnh sốt rét mà còn được biết đến bởi hoạt tính chống virút viêm gan C khi kết hợp nó với hemin. Như vậy, đối với việc tổng hợp các dẫn xuất của artemisimin, nhóm nghiên cứu này đã tổng hợp được thành công 15 chất 11-aza- artemisimin. Công thức cấu tạo của artemisimin 7 - Petherr R. Andreana và cộng sự từ Đại học Wayne, Michigan, Hoa kỳ đã tiến hành tổng hợp thành công ngân hàng chất trên cơ sở phản ứng Ugi [33].

Tổng hợp các chất dựa trên phản ứng Ugi 1. Phản ứng Mannich [7] Phản ứng Mannich được đặt theo tên của nhà hóa học Carl Mannich. Đây là phản ứng đa thành phần tạo ra các hợp chất β-amino carbonyl còn được gọi là bazơ Mannich khi cho formaldehyde (HCHO) phản ứng với amine bậc một hoặc bậc hai hoặc amoniac. Sau đây là cơ chế của phản ứng Mannich trong môi trường acid [28].

Phản ứng tổng quát Hình 1. Phản ứng Mannich tổng quát Cơ chế phản ứng Trong giai đoạn đầu, amine và formaldehyde phản ứng với nhau để hình thành ion iminium. Hợp chất carbonyl sẽ được chuyển về dạng enol và sau đó phản ứng vào ion iminium để tạo thành sản phẩm cuối cùng. 8 Ion iminium Hình 1.

Cơ chế phản ứng Mannich Ứng dụng của phản ứng Mannich. Trong dược phẩm phản ứng Mannich được sử dụng để điều chế một số loại thuốc như thuốc kháng sinh Rolitetraxylin [34], Tolmetin dùng để điều trị triệu chứng viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp. Ngoài ra phản ứng này cũng được dùng để tổng hợp các nhóm chất có tác dụng kích thích và điều hòa sinh trưởng của thực vật [8]. Rolitetraxylin Tolmetin Hình 1.

Một số dược phẩm được điều chế dựa vào phản ứngMannich 9 1. Phản ứng Binigelli [32] Phản ứng Biginelli là phản ứng tổng hợp dihydropyrimidinone từ β-keto ester như ethyl acetoacetate, aldehyde thơm như benzaldehyde và urea (hoặc thiourea) khi có mặt của xúc tác acid (acid Lewis hoặc Brönsted). Đây là phản ứng do nhà hóa học người Italia là Pietro Biginelli công bố vào năm 1891. Phản ứng tổng quát Hình 1.

Phản ứng Benigelli tổng quát Cơ chế phản ứng Hình 1. Cơ chế phản ứng Benigelli Ứng dụng của phản ứng Biginelli Phản ứng Biginelli dùng để tổng hợp các dihydropyrimidinone (DHPM), dihydropyrimidinone có hoạt tính sinh học phong phú nên được quan tâm nhiều trong ngành hóa dược. Nhiều nghiên cứu trên hợp chất 3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one cho thấy hợp chất này có nhiều hoạt tính sinh học quan trọng như kháng khuẩn, hạ huyết áp, kháng virus, chống ung thư [6]. Một số alkaloid được phân lập cũng có khung chứa 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one.

Chính vì vậy, các nhà khoa học luôn không ngừng 10 nghiên cứu nhằm tổng hợp thành công các hợp chất có khung 3,4-dihydropyrimidin- 2(1H)-one từ phản ứng đa thành phần giữa các aldehyde thơm, ethyl acetoacetate và urea thông qua phản ứng Biginelli [12, 22]. Công thức cấu tạo của 3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one Hình 1. CTCT của 5-acetyl-6-methyl-4phenyl-3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one 1. Phản ứng Bucherer-Bergs Đây là phản ứng nhiều thành phần của các hợp chất carbonyl với ammonium carbonate ((NH4)2CO3) và potassium cyanide (KCN) để tạo ra hydantoin [28] Phản ứng tổng quát Hình 1.

Phản ứng Benigelli tổng quát Cơ chế phản ứng Hình 1. Cơ chế phản ứng Bucherer-Bergs 11 Ứng dụng của phản ứng Bucherer-Bergs. Phản ứng Bucherer-Bergs để điều chế hydantoin. Nhóm hợp chất hydantoin được ứng dụng nhiều trong dược phẩm vì chúng có hoạt tính sinh học mạnh.

Ví dụ phenytoin là dẫn xuất của hydantoin được sử dụng như một loại thuốc chống co giật, Imiprothrin là thành phần trong thuốc diệt côn trùng, Iprodione được sử dụng để diệt nấm trên cây ăn quả, rau, cây cảnh. Nó là một loại thuốc diệt nấm tiếp xúc có tác dụng ức chế sự nảy mầm của bào tử nấm và ngăn chặn sự phát triển của sợi nấm… Phenytoin Imiprothrin Iprodione Hình 1. Một số dược phẩm được tổng hợp dựa vào phản ứng Bucherer-Bergs 1. Phản ứng Hantzsch Phản ứng Hantzsch là phản ứng đa thành phần giữa aldehyde, β-ketone ester và amonium acetate (ammonia).

Phản ứng xảy ra trong môi trường nước hoặc dung môi với sự có mặt của xúc tác. Khi sử dụng triphenylphosphine làm xúc tác [9] sản phẩm dihydropyridine đạt hiệu suất lên tới 94% khi hàm lượng xúc tác là 20%. Phản ứng Hanztsch- xúc tác triphnylphosphine Kể từ công bố đầu tiên về tổng hợp các hợp chất dihydropyridine (DHP) của Hantzsch, một số công trình nghiên cứu đã được phát triển để điều chế hợp chất thuộc khung này do hoạt tính thú vị của chúng như chẹn kênh canxi, chống ung thư, chống viêm và giảm đau. Cụ thể, các hợp chất 1,4-DHP đóng vai trò quan trọng trong hóa dược, ví dụ như nifedipine, oxodipine, felodipine là những thuốc được dùng nhiều trong điều trị bệnh tim mạch.

12 Nifedipine Oxodipine Pelodipine Hình 1. Một số dược phẩm được tổng hợp dựa vào phản ứng Hantzsch Thông thường, 1,4-DHP được tổng hợp bằng phương pháp Hantzsch, là quá trình ngưng tụ đóng vòng giữa aryl hoặc alkyl aldehyde, hợp chất β-dicarbonyl và ammonia với xúc tác axit ở nhiệt độ phòng hoặc đun hồi lưu, thời gian phản ứng dài. Để khắc phục những nhược điểm của phản ứng Hantzsch cổ điển, đã có nhiều nghiên cứu phát triển các phương pháp hiệu quả hơn để tổng hợp 1,4-DHP, như sử dụng vi sóng [7], sử dụng nhiệt lượng mặt trời [11], siêu âm… Tuy nhiên, tất cả các phương pháp này đều gặp vấn đề là phản ứng ở điều kiện nhiệt độ cao, dung môi và xúc tác không thân thiện môi trường, độc hại, không phù hợp cho quá trình hóa dược. Sơ lược về 2-pyrrolidinone và dẫn xuất của chúng 1.

Sơ lược về 2-pyrrolidinone 1. Cấu tạo phân tử 2-pyrrolidinone là một loại hợp chất hữu cơ vòng lactam 5 cạnh với bốn nguyên tử carbon và một dị tố nitrogen trong cấu trúc phân tử. - Công thức phân tử: C4H7NO - Công thức cấu tạo: Hình 1. Công thức cấu tạo của 2-pyrrolidinone - Khối lượng phân tử: 85,11 g/mol - Tên hệ thống: pyrrolidin-2-one - Tên gọi khác: 2-pyrrolidone hoặc 2-pyrrolidinone - Tỷ trọng: 1.116 g/cm3 - Nhiệt độ sôi: 245°C 13 - Nhiệt độ nóng chảy: 25°C 1.

Tính chất - 2-pyrrolidinone là chất lỏng không màu, có mùi nhẹ, tan tốt trong nước và hầu hết các dung môi hữu cơ - Là một dung môi phân cực được sử dụng khá rộng rãi, là một chất trung gian để sản xuất polymer. - Là hợp chất quan trọng được tìm thấy trong nhiều dược phẩm và trong các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên. Những sản phẩm tự nhiên có chứa 2-pyrrolidione đều có hoạt tính sinh học mạnh. Điều chế Trong công nghiệp 2-pyrrolidinone được điều chế bằng phản ứng của - butyrolactone và ammonia ở nhiệt độ 250–290 oC và áp suất dao động từ 0,4–1,4 MPa trên chất xúc tác magnesium sillicate rắn.