CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Một số nghiên cứu về quinazolin-4(3H)-one và dẫn xuất 2-mercapto- 3-arylquinazolin-4(3H)-one 1.1 Giới thiệu về quinazolin-4(3H)-one Quinazolinone được tổng hợp đầu tiên bởi Stefan Niementowski (1866– 1925) và phương pháp tổng hợp này được đặt theo tên của ông (Niementowski) [1]. Cùng với việc được tìm thấy rất nhiều trong tự nhiên như họ thực vật và vi sinh vật (Bacillus cereus, Peganum nigellastrum, Dichroa febrifuga và Bouchardatia neurococca) [13], những dẫn xuất chứa hợp phần quinazolinone nhận được sự quan tâm đặc biệt của giới y học và hóa học bởi tính bền đặc biệt [14] cùng nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý như kháng sốt rét [15], kháng ung thư [16] [39], trị tăng huyết áp [17], trị đái tháo đường [18], lợi tiểu [19], chống loạn thần [20], chủ vận dopamine [21], kháng khuẩn [3, 4], chống lao [22], kháng nấm; kháng HIV [23], chống co giật [24], kháng viêm [25], kháng cholinesterase [26], ức chế quá trình phosphoryl hóa ở cấp độ tế bào [27], ức chế DHFR (dihydrofolate reductase) [28], ức chế quá trình polymer hóa tạo tubuline [29], ức chế enzyme họ kinase [30]. Có nhiều cách để phân loại hợp chất quinazolinone. Nếu dựa vào vị trí nhóm thế trên vòng, hợp chất quinazolinone được chia thành 5 nhóm: 2-substituted- 4(3H)-quinazolinone; 3-substituted-4(3H)-quinazolinone; 4-substituted-quinazoline; 2,3-disubstituted-4(3H)-quinazolinone và 2,4-disubstituted-4(3H)-quinazolinone [2].
Nếu dựa vào vị trí và số lượng nhóm keto trên vòng, quinazolinone được chia thành 3 nhóm: quinazolin-2(1H)-one; quinazolin-4(3H)-one hoặc quinazolin- 2,4(1H, 3H)-dione [1]. Trong số đó, nhóm quinazolin-4(3H)-one thường gặp nhiều nhất và là nhóm quyết định hoạt tính sinh học chính trong rất nhiều hợp chất hóa dược [2].2 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước Trong nước Các dẫn xuất chứa dị vòng quinazolin-4(3H)-one đã được đề cập đến trong một số công trình nghiên cứu ở Việt Nam. Nhóm tác giả ở Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh đã tổng hợp được 2 hợp chất 2-chloromethyl-3-phenylquinazolin-4(3H)-one và 2-chloromethyl-3-(4- chlorophenyl)quinazolin-4(3H)-one, sau đó cho các chất này tác dụng với các 2 phenol hay các amine bậc II để tạo thành các ether hay các amine bậc III chứa dị vòng quinazolin-4(3H)-one tương ứng. Kết quả nghiên cứu cho thấy các ether và các amine bậc III này có khả năng kháng nấm và kháng một số vi khuẩn Gram (+) khá tốt [31].
Nhóm nghiên cứu này cũng đã tổng hợp hợp chất 3-amino-2- methylquinazolin-4(3H)-one và sau đó chuyển hóa chất này thành 7 hydrazone qua phản ứng với các aldehyde thơm tương ứng [32]. Theo tài liệu [33], hợp chất 2-(4-oxoquinazolin-4(3H)-yl)acetohydrazide đã được tổng hợp, sau đó chuyển hóa thành dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole (qua phản ứng với acetylacetone) cũng như các hợp chất hydrazide N-thế tương ứng (qua phản ứng với các aldehyde thơm). Đặc điểm cấu trúc của một hydrazide N-thế trong dãy này đã được nghiên cứu chi tiết sau đó [34]. 04 hợp chất dạng 3-aryl-2-formylquinazolin-4(3H)-one đã được tổng hợp bởi các tác giả Trương Ngọc Tuyền, Nguyễn Văn Phúc đến từ Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh [35].
11 dẫn xuất của quinazolin-4-one với các nhóm thế khác nhau trên phần vòng benzene đã được tổng hợp trên cơ sở phản ứng giữa formamide với các anthranilic acid thế tương ứng [36]. Kết quả tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của một dãy hợp chất mới là dẫn xuất của febrifuginol – một hợp chất chứa dị vòng quinazolin-4-one – được thực hiện bởi một nhóm nghiên cứu đến từ Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã được công bố trên tạp chí Tetrahedron Letters vào năm 2014 [37].1 Cấu trúc các dẫn xuất của febrifuginol chứa dị vòng quinazolin-4-one Kết quả tổng hợp N-(3-cloro-4fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-(morpholin-4- ylpropoxy)quinazolin-4-amine (Gefitinib) [38] và N-(3-ethynylphenyl)-7,8-dihydro- [1,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4-amine (Erlotinib) [39] – những nguyên liệu dùng 3 bào chế thuốc điều trị ung thư đã được công bố lần lượt trong các năm 2015 và 2017. Việc tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất 3-aryl-2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one mới được công bố gần đây [40]. Qua tổng quan các công bố trong nước, hiện tại vẫn còn ít nghiên cứu về hợp chất lai giữa quinazolin-4(3H)-one và các dị vòng khác.
Ngoài nước Các hướng chuyển hóa của quinazolin-4(3H)-one Hầu hết những phương pháp tổng hợp quinazolin-4(3H)-one đều sử dụng anthranilic acid hay dẫn xuất thế của nó (ester, amide) [1, 14]; isatoic anhydride [41] hoặc iminophosphorane [42, 43] để làm tiền chất. Nhìn chung, dựa vào đặc điểm của sản phẩm tạo thành, các hướng chuyển hóa của quinazolinone được phân thành bốn hướng chính tạo sản phẩm 2- substituted quinazolinone; 3-substituted quinazolinone; 2,3-disubstituted quinazolinone và dẫn xuất của quinazolinone có chứa dị vòng dung hợp [44]. Tổng hợp và chuyển hóa các hợp chất 3-aryl/alkyl-2-mercaptoquinazolin- 4(3H)-one R O N N SH Hình 1.2 Công thức cấu tạo của 3-aryl/alkyl-2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one Việc tổng hợp cũng như tính chất của các hợp chất quinazoline thế qua nguyên tử lưu huỳnh ở vị trí số 2 đã nhận được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới. Hợp chất 3-aryl/alkyl-2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one thường được điều chế qua hai phương pháp chính: (1) Phản ứng giữa anthranilic acid với dẫn xuất isothiocyanate, (2) Cho amine thơm tác dụng với CS 2 trong base, sản phẩm trung gian dithiocarbamic được tiếp tục cho phản ứng với dẫn xuất anthranilic acid để thu được sản phẩm mong muốn.
Hai phương pháp trên được mô tả tóm lược theo sơ đồ dưới đây: 4 Sơ đồ 1.1 Tổng hợp dãy hợp chất 3-aryl/alkyl-2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one theo hai phương pháp. Phương pháp thứ nhất: Ahmed M. Alafeefy cùng cộng sự (2011) đã công bố quy trình tổng hợp dãy hợp chất 6-iodo-2-mercapto-3-aryl/alkylquinazolin- 4(3H)-one từ dẫn xuất isothiocyanate và 2-amino-5-iodobenzoic acid [45] Năm 2016, Souad J. Lfta cùng cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn xuất 3- (3-chlorophenyl)-2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one [46].
cùng cộng sự cũng đã tổng hợp được dẫn xuất 2- mercapto-3-methylquinazolin-4(3H)-one dựa trên phương pháp tổng hợp này [47]. Các phản ứng tổng hợp trên có đặc điểm chung là đều được tiến hành trong điều kiện sử dụng chất xúc tác là triethylamine và dung môi ethanol, cho hiệu suất phản ứng tổng hợp tương đối cao (70-90 %). Việc sử dụng triethylamine làm xúc tác được cho là giúp thời gian phản ứng giảm từ 8 giờ xuống 4 giờ. Hani và cộng sự đã tổng hợp thành công hợp chất 2- mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one thông qua phản ứng giữa anthranilic acid và phenylisothiocyanate.
Nhóm nghiên cứu đã thay đổi chất xúc tác và dung môi là sodium carbonate và methanol. Tuy nhiên, hiệu suất công bố chỉ đạt từ 60-80 % so với các tài liệu trước đó [48]. Komar và cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn xuất 3-aryl/alkyl-2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one bằng phương pháp tổng hợp xanh với điều kiện tối ưu nhất, thông qua việc sử dụng dung môi DES (Choline chloride: urea = 1:2) khi thực hiện phản ứng giữa dẫn xuất anthranilic acid và hợp chất 5 isothiocyanate, đồng thời có kết hợp vi sóng và sóng siêu âm ở nhiệt độ tối ưu là 80oC trong 1-2 giờ [49].2 Tổng hợp 2-mercapto-3-aryl/alkylquinazolin-4(3H)-one theo M. Komar và cộng sự Phương pháp thứ hai: Nguyên liệu ban đầu từ amine thơm, carbon disulfide và dẫn xuất anthranilic acid.Deshmukh cùng cộng sự đã tổng hợp dãy 7 hợp chất 3-aryl-2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one với hiệu suất cao (78-98 %) thông qua phản ứng giữa dẫn xuất amine thơm, carbon disulfide và triethylamine.
Sản phẩm trung gian là muối triethylammonium dithiocarbamate được tách ra và tiếp tục cho phản ứng với anthranilic acid để thu được sản phẩm mong muốn. Trong quy trình này, nhóm nghiên cứu sử dụng dung môi ban đầu là benzene, base là triethylamine và thời gian đun hồi lưu khoảng 6h [50]. Mặc dù hiệu suất phản ứng ghi nhận khá cao, tuy nhiên, việc sử dụng dung môi là benzene được cho là độc hại và không thân thiện với môi trường.3 Tổng hợp 7 hợp chất 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one theo M.Deshmukh cùng cộng sự. Tương tự, trong nhiều năm từ 2005-2016, V.
Alagarsamy cùng cộng sự đã thực hiện quy trình tổng hợp một số hợp chất 3-aryl/alkyl-2-mercaptoquinazolin- 4(3H)-one bằng cách cho dẫn xuất của aniline phản ứng với carbon disulfide, sodium hydroxide trong dung môi DMSO nhằm tạo ra chất trung gian sodium dithiocarbamate. Tiếp đó, methyl hóa sản phẩm này bằng dimethyl sulfate, tạo thành hợp chất dithiocarbamic acid methyl ester. Cuối cùng, cho methyl anthranilate phản ứng với hợp chất dithiocarbamic acid methyl ester trong ethanol 6 để thu được sản phẩm mong muốn. Nhóm nghiên cứu đã thay đổi một số điều kiện phản ứng như sử dụng base mạnh với nồng độ cao (NaOH 20M) và dung môi DMSO, thời gian đun hồi lưu ở giai đoạn cuối khoảng 18h-23 h, và hiệu suất thu được từ 80-86 %.
Việc sử dụng DMSO được cho là có tác dụng làm tăng tốc độ phản ứng và NaOH nồng độ cao giúp ngăn cản quá trình thủy phân sản phẩm trung gian do làm giảm quá trình solvate hóa [51-56]. Năm 2017, Mina Saeedi cùng cộng sự đã tổng hợp thành công 2 hợp chất 2- mercapto-3-phenethylquinazolin-4(3H)-one và 3-(3,4-dimethoxyphenethyl)-2- mercaptoquinazolin-4(3H)-one và quy trình tổng hợp dựa theo phương pháp thứ hai như sơ đồ dưới đây [57]. Trong quy trình này, nhóm tác giả đã sử dụng base là potassium hydroxide (KOH) và thời gian đun hồi lưu giảm xuống chỉ còn khoảng 3- 5h.4 Tổng hợp 2 dẫn xuất 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one theo Mina Saeedi cùng cộng sự. Một số hướng chuyển hóa trên dẫn xuất 3-aryl/alkyl-2-mercaptoquinazolin- 4(3H)-one Về mặt cấu trúc, các hợp chất 3-aryl/alkyl-2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one có nhóm sulfhydryl/thiol (-SH), do đó, nó có thể đóng vai trò như là một tác nhân nucleophile trong các phản ứng hữu cơ.
Các công trình nghiên cứu liên quan đến dẫn xuất 3-aryl/alkyl-2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one chủ yếu theo hai hướng chính: (1) Tạo sản phẩm S-thế thông qua phản ứng thế thân hạch; (2) Tạo hợp chất trung gian từ 3-aryl/alkyl-2-mercaptoquinazolin-4(3H)-one, sau đó chuyển hóa chất trung gian thành các dị vòng khác.A Al-Khuzaie và cộng sự đã sử dụng phản ứng thế thân hạch để chuyển hóa 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one thành sản phẩm S-thế ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)propanoate (2'a) và 3-phenyl-2-(prop-2-yn-1-ylthio)quinazolin-4(3H)-one (2'b). Sản phẩm S- 7 thế này là chất trung gian để tổng hợp các dãy dẫn xuất amine 1-(3-phenyl-4-oxo- 3,4- dihydroquinazolin-2-yl-thio) but-2-yne-4-amino (3'a-m) và 2-((1-(5-hydroxy- 4H-1,2,4-triazol-3-yl)ethyl)thio)-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (7), 2-((1-(5- hydroxy-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)ethyl)thio)-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (2'c), and 2-((1-(5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-3-yl)ethyl)thio)-3-phenylquinazolin- 4(3H)-one (2'd), 2-((1-(4-amino-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-3-yl)ethyl)thio)-3- phenylquina-zolin-4(3H)-one (2'e) theo sơ đồ dưới đây. Nhóm nghiên cứu cũng cho thấy các sản phẩm tổng hợp được thể hiện hoạt tính kháng vi sinh vật trên một số chủng vi khuẩn và nấm men [58].5 Tổng hợp các hợp chất triazole và amine từ dẫn xuất 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one theo Mohammed G.A Al-Khuzaie và cộng sự. Al-Majidi và Redhab A.J Alfraij đã tổng hợp thành công một loạt các dẫn xuất imidazole, 2-aminothiazole, phthalazine, oxazoline và 1,2,4-triazine từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one thông qua chất trung gian S-thế là S-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl) 2-chloroethanethioate (4'a) và S-(4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl) 2-hydrazinylethanethioate (4'c) theo sơ đồ dưới đây.
Phản ứng thế nucleophile và đóng vòng nội phân tử xảy ra dễ dàng và tạo thành sản phẩm mong muốn với hiệu suất khá tốt [59].6 Tổng hợp các dẫn xuất imidazole, 2-aminothiazole, phthalazine, oxazoline và 1,2,4-triazine từ 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one theo Suaad M. Al-Majidi và Redhab A. Năm 2005, Alagarsamy cùng cộng sự đã tổng hợp 5 hợp chất 1-substituted- 4-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-one từ 2-mercapto-3-phenyl- quinazolin-4(3H)-one theo sơ đồ phản ứng dưới đây. Kết quả thử nghiệm cho thấy các hợp chất 1-substituted-4-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinazolin-5(4H)-one này có hoạt tính kháng histamine [51].7 Tổng hợp dãy chất 1-substituted-4-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3- a]quinazolin-5(4H)-one theo Alagarsamy cùng cộng sự.
Năm 2015, xuất phát từ 3-benzyl-2-mercapto-6-methylquinazolin-4(3H)-one, Ibrahim A.
