Khóa Luận Tốt Nghiệp: Tổng Hợp Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1,3,4-Oxadiazole

Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1 3 4 oxadiazole, vận dụng lý thuyết vào thực tế, đề xuất giải pháp cụ thể cho vấn đề hóa

• Tác giả: Bùi Thị Lương
• Người hướng dẫn: Th.S Ho Xuân Đậu
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP. HCM
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1,3,4-Oxadiazole
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2014
• Địa điểm: TP. Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
• 1.1. Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole
• 1.2. Cấu tạo của dị vòng 1,3,4-oxadiazole
• 1.3. Sự tautomer hóa
• 1.4. Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole-2-thiol
• 2. CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Sơ đồ thực nghiệm
• 2.2. Tổng hợp acid p-tolyloxyacetic (L1)
• 2.3. Tổng hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide (L2)
• 2.4. Tổng hợp 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (L3)
• 2.5. Tổng hợp các dẫn xuất acetamide của 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
• 3. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp acid p-tolyloxyacetic (L1)
• 3.2. Chế phẩm ứng dụng
• 3.3. Tổng hợp các dẫn xuất acetamide của 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol
• 3.4. Thăm dò hoạt tính sinh học
• 4. CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về hợp chất chứa dị vòng 1 3 4 oxadiazole

Hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là một trong những lĩnh vực nghiên cứu quan trọng trong hóa học hữu cơ. Dị vòng này có cấu trúc độc đáo với sự kết hợp của nguyên tử oxy và nitơ, mang lại nhiều tính chất hóa học và sinh học đặc biệt. Nghiên cứu về hợp chất này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc mà còn mở ra nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp.

1.1. Khái niệm về dị vòng 1 3 4 oxadiazole

Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là một nhóm hợp chất hữu cơ có cấu trúc năm cạnh, bao gồm một nguyên tử oxy và hai nguyên tử nitơ. Các đồng phân của nó, như 1,4-oxadiazole, cũng được nghiên cứu rộng rãi do tính chất hóa học đặc biệt của chúng.

1.2. Tính chất hóa học của hợp chất oxadiazole

Hợp chất oxadiazole có nhiều tính chất hóa học quan trọng, bao gồm khả năng tạo liên kết hydrogen và tính ổn định cao. Những tính chất này làm cho chúng trở thành ứng cử viên lý tưởng cho các nghiên cứu trong lĩnh vực dược phẩm.

II. Vấn đề và thách thức trong tổng hợp hợp chất oxadiazole

Mặc dù có nhiều ứng dụng tiềm năng, việc tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole vẫn gặp nhiều thách thức. Các phương pháp tổng hợp hiện tại thường gặp khó khăn trong việc đạt được hiệu suất cao và độ tinh khiết của sản phẩm.

2.1. Những khó khăn trong quá trình tổng hợp

Quá trình tổng hợp hợp chất oxadiazole thường yêu cầu điều kiện phản ứng nghiêm ngặt và các hóa chất độc hại. Điều này không chỉ làm tăng chi phí mà còn ảnh hưởng đến an toàn trong phòng thí nghiệm.

2.2. Tìm kiếm phương pháp tổng hợp hiệu quả

Nghiên cứu hiện tại đang tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, an toàn và hiệu quả hơn. Việc sử dụng các chất xúc tác và điều kiện phản ứng tối ưu có thể giúp cải thiện hiệu suất tổng hợp.

III. Phương pháp tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1 3 4 oxadiazole

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole. Các phương pháp này bao gồm phản ứng với hydrazide và carbon disulfide, cũng như các phương pháp hiện đại khác.

3.1. Phương pháp tổng hợp truyền thống

Phương pháp tổng hợp truyền thống thường sử dụng hydrazide và carbon disulfide trong môi trường kiềm. Phương pháp này đã được chứng minh là hiệu quả nhưng vẫn cần cải tiến để tăng hiệu suất.

3.2. Phương pháp tổng hợp hiện đại

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng việc sử dụng các chất xúc tác mới và điều kiện phản ứng tối ưu có thể giúp tăng cường hiệu suất tổng hợp hợp chất oxadiazole. Những phương pháp này đang được nghiên cứu và phát triển.

IV. Ứng dụng thực tiễn của hợp chất oxadiazole trong y học

Hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã được chứng minh có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển thuốc kháng khuẩn và kháng viêm. Nghiên cứu cho thấy chúng có khả năng điều trị nhiều bệnh lý nghiêm trọng.

4.1. Tính kháng khuẩn của hợp chất oxadiazole

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất oxadiazole có khả năng kháng khuẩn mạnh, đặc biệt là đối với các vi khuẩn Gram âm. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới.

4.2. Ứng dụng trong điều trị bệnh lý

Hợp chất oxadiazole cũng được nghiên cứu để điều trị các bệnh lý như lao và AIDS. Những ứng dụng này cho thấy tiềm năng lớn của hợp chất trong lĩnh vực dược phẩm.

V. Kết luận và tương lai của nghiên cứu về oxadiazole

Nghiên cứu về hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole đang mở ra nhiều triển vọng mới trong hóa học hữu cơ và y học. Với những tiến bộ trong phương pháp tổng hợp và ứng dụng, tương lai của lĩnh vực này hứa hẹn sẽ rất tươi sáng.

5.1. Tương lai của nghiên cứu oxadiazole

Các nghiên cứu tiếp theo sẽ tập trung vào việc phát triển các hợp chất mới với tính chất sinh học tốt hơn. Điều này có thể dẫn đến những đột phá trong điều trị bệnh.

5.2. Khuyến nghị cho nghiên cứu tiếp theo

Cần có thêm nhiều nghiên cứu để khám phá các ứng dụng mới của hợp chất oxadiazole. Việc hợp tác giữa các nhà nghiên cứu và ngành công nghiệp cũng sẽ thúc đẩy sự phát triển của lĩnh vực này.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HCM KHOA HÓA HỌC a®cq KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ DE TÀI: Người hướng dẫn khoa học: Th.S HO XUAN DAU Sinh viên thực hiện: BÙI THỊ LƯƠNG TP. HO CHÍ MINH, THANG 5 NAM 2014 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chan thành nhất đến thẳy Hé Xuân Đậu và thầy Nguyễn Tiến Công đã tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian làm khóa luận. Mặc dù chưa có nhiều kinh nghiệm cũng như vốn kiến thức còn hạn hẹp nhưng với sự chỉ bảo tận tình của thầy em đã học hỏi được rất nhiều kiến thức, phương pháp nghiền cứu cũng như tác phong làm việc khoa học.

Em cũng xin gửi lời cám ơn đến các thay, cô cán bộ phụ trách phòng thi nghiệm khoa Hóa và khoa Sinh trường Đại học Sư phạm thành phố Hỏ Chi Minh đã tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành khóa luận. Sau cùng, em cũng xin gửi lời cam on tat cả các bạn lớp Hóa 4A, 4B, 4C (niên khóa 2010-2014) đã giúp đỡ tận tinh và những đóng góp ý kiến, thảo luận, luôn ủng hộ động viên em những lúc khó khăn nhất trong thời gian hoàn thành tết khóa luận. Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi những thiếu sót. Vì vậy em xin ghi nhận và biết on những ý kiến đóng góp quý báu tir Thấy, Cô và các bạn dé dé tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn.

Kinh chúc quý thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất! Tp. ngày 10 tháng 05 nằm 2014 Bùi Thị Lương Cul Pun & pila ki kiên her iy , Vẽ l vA (v phaa. MỤC LỤC MÙ MGS in scence ices Dats ia 3 ÔN MÔ ĐẦU các ee SR RS l GHƯONGI:TÔNGQUANuccáccccccCcuccgtbilcudcccgige 2 1.1 Giới thiệu về dj vòng 1,3,4-oxadiazole. 2-22 2 ARE)PRDtT IS 4221061224060 626 ttdq 2 1.

Cấu tạo của di vòng 1,3,4-oxadiazole. -- s«sscc2ssccxecrsscres 2 LI1-3. Sự auto BS << Ha tác ek pnnscdivectencssbetic 3 1. Giới thiệu về dị vòng 1.

TATE SLEL ft a 12 ee 12 Ej | rs 12 11. Tổng hợp acid p-tolyoxiacetiic (Ly) .c« 5s 5ss<5ssessserssee 12 II. Tổng hợp các dẫn xuất acetamide của 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4- xa: vrrrrt. Xác định nhiệt độ nóng chảy.

17 TESS AST eo | | 1 ằ ằằằằẶằ——. Phổ cộng hưởng từ hat nhân NMR.sc0cssescsesssseessecsessseesnnecennees 17 1D |” || ae 17 11. Thăm dò hoạt tính sinh NOC .cssscsssssssssseeseovececssssecsenssesersveerennseereeee 17 CHUONG III: KET QUA VA THẢO LUẬN. Tổng hợp acid p-tolyloxiacetic (LL¡).5--‹s5xs<Sccceeccevvee 19 HI:1/1¿€0 Chế palais ỨNG cuc (e0 SGGivbdGidaneeseneane 19 Ií.I2:Ngñiài lies cầu OG cv.

22200 kESGGnD6002A22decsa i 19 III.s-sessssesssseesneesenneeeenee 20 IIT21:Co:chế phần ngu. cc2000006220212002y 010166264, 20 CA ke 1. NON) TAAERRR GD ae 21 111. | | | ee 22 PURI SS TCH Cs HH ho ccaa 23 111.

Tổng hợp các dẫn xuất acetamide của 5-[(-tolyloxy)methyl]-1.i=ssessessrseeeeeseseseeesnossees 27 BU171 Arachis at , gVN HÀ TT TT Gv ÔN GA GGƠN NHƯNG 27 UC G00 0l NÙ a 29 III. Thăm đò hoạt tính sinh học:. 6 - SSĂSSĂSS22<ze. 35 CHƯƠNG IV: KET LUẬN VÀ DE XUẤT.- 22 2ccecccce 36 KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TH.S HO XUAN DAU LOI MỞ DAU Cùng với sy phát triển của hóa hoc hữu co nỏi chung, hóa học các hợp chat dị vòng ngày càng phát triển và có nhiều ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực của đời sống và kỹ thuật.

Thực tế nghiên cứu cho thấy, hằng năm, số công trình nghiên cứu vẻ hóa học dị vòng chiếm hơn nửa số công trình nghiên cứu vé hóa học hữu cơ nói chung, điều đó cho thấy vị trí võ cùng quan trọng của hóa học di vòng. Các nghiên cứu vẻ hợp chất 1,3,4-oxadiazole đang là lĩnh vực rất phát triển của hóa học hữu cơ trên thé giới. Các hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol có thé được dùng trong y học dé diệt khuẩn, chéng nam mốc, làm thuốc giảm dau, kháng viêm, và gần đây đang được nghiên cứu và còn được sử dụng để chữa những căn bệnh thể kỷ như lao, AIDS. Với ý nghĩa thực tiễn va tằm quan trọng của dj vòng 1,3.4-oxadiazole cũng như các dẫn xuất của dj vòng 1,3.4-oxadiazole đã thúc day chúng tôi thực hiện đẻ tài: “Tổng hợp một số hợp chất chứa dj vòng 1,3,4-oxadiazole” Mục tiêu của dé tài: > Chuyén héa p-crezol thanh (p-tolyloxy)acetohydrazide qua hgp chat trung gian ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate; sau đó khép vòng dé tạo thành hợp chất 5-[(p- tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol.

$ Thực hiện phản ứng chuyển hóa 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1.4-oxadiazol- 2-thiolthinh các dẫn xuất N-aryl-2-({5-[(p-tolyloxy)methyl]-1 ,3,4-oxadiazol-2- yl} thio)acctamide qua phan ứng với các N-ary! 2-chloroacetami de. * Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp phỏ hiện đại IR, "H-NMR, MS. % Thăm đò hoạt tính sinh học của các dẫn xuất acetamide tổng hợp được.--z-z-zẳ-yẳyzFỶ-cr-.-sễỶễỶïỶïỶïỶẳï-nẳr-e-s-sz-ẳ-sra-Ỷ-zỶỲ-=-.m SVTH: BÙI THỊ LƯƠNG 1 KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TH.S HO XUAN DAU CHUONG I: TONG QUAN L1 Giới thiệu về di vòng 1,3,4-oxadiazole 1. Khái niệm Oxadiazole là một nhóm dj vòng năm cạnh chứa một dị tử oxygen và 2 dj tử nitrogen.

Tùy thuộc vảo vị tri của các dj tử trong vòng, có thể có bốn đồng phân: 1.4-oxadiazole và 1,3,4-oxadiazole [6] như biểu điển trong hình dưới đây. Oo ÔỒ 0 ° 3„"—w, Trong đó, 1,3,4-oxadiazole và 1,2,4-oxadiazole được biết đến nhiều hơn và cũng được nghiên cửu rộng rai hơn do nhiều tính chất hóa học và sinh học quan trọng của nó. Theo tải liệu [10], lần đầu tiên vào năm 1965 nhà nghiên cứu Ainsworth đã điều chế được 1,3,4-oxadiazole bằng cách nhiệt phân ethyÌ formate hydrazone ở ấp suất khi quyển. Trong khuôn khé dé tài, chúng tôi chỉ giới hạn nghiên cứu vẻ một sé hợp chất chứa di vòng 1,3,4-oxadiazole.

Cấu tạo của dị vòng 1,3,4-oxadiazole 1,3,4-Oxadiazole là dj vòng thơm chứa | nguyên tử oxy và hai nguyên tử nito. Có thể xem né là furan mà hai nhóm methylene (=CH) đã được thay thé bằng hai nguyên tử nitơ.3,4-Oxadiazole có công thức phân tử là C;H;N;O. Góc liên kết và độ dai liên kết được xác định bởi Marvin [10] và được biểu diễn như trong bang 1. BÉ) s A ph ————------------------—- SVTH: BÙI THỊ LƯƠNG 2 Phổ hồng ngoại của 1,3,4-oxadiazole cho thấy pic đặc trưng trong vùng 1640 - 1560 cm! (C=N), 1020 cm! (C-O) [10].

Sự tautomer hóa Các dẫn xuất 2-hydroxi- (1a), 2-mecapto- (1b) và 2-amino-1,3,4-oxadiazole (1e) thường tổn tại cân bằng với dang hỗ biển oxadiazoline tương ứng (2a), (2b), (2e) {2}. a: XO N—N N——MH b:X=S Sau đây là một số dẫn xuất tồn tại cả hai dang cấu trúc thiol và thione: Theo tải liệu [7] với các dẫn xuất của hợp chất 5-(pyridine-4-yl)-3H-1,3,4- oxadiazole-2-thione (5), tác giả đã kết luận hợp chất này tôn tại ở dang tautomer hóa. —Ấ ƒJ ——Á ƒ \ ` / o a \ f 0 bởi (5) Trên phỏ IR của các dẫn xuất (5), có các hấp thụ tiêu biểu: pic đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=N ở tần số 1626 - 1645 cm”, pic cực đại hấp thụ ở here el SVTH: BUI TH] LUONG 3 KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TH.S HO XUAN DAU vùng 1040 - 1080 em'! với cường độ trung bình đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết C~-O-C trong vòng oxadiazole. Ở tan số 1240 - 1260 cm'' xuất hiện pic đặc trưng cho dao động hỏa trị của liên kết C=S, chứng tỏ phân tử các dẫn xuất (5) tôn tại dưới dạng thione.

Tuy nhiên trên phỏ 'H-NMR cho thấy sự tổn tại của cả hai dang thiol-thione khi xuất hiện tín hiệu singlet của nhóm -NH ở 14,14 ppm, trường mạnh xuất hiện tín hiệu singlet của nhóm —SH ở 1. Theo tài liệu [1] với các dẫn xuất của hợp chất 5-(acetamidoaryl)-1. i= px) = gg a JA Do — `c X = H; 3-NHCOCH; (6a), 4-NHCOCH; (6b); X = 3-CHy: 5-NHCOCH; (6); X= 2-OH, 4- NHCOCH, (6d); X = 2-OH, 5-NHCOCH; (6); X = 2-Cl, 4-NHCOCH, (6f); X = 2-Br, 4- CHCOCH, (6g) Trên phd IR của các dẫn xuất (6a-g). 2 pic đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H trong nhóm NH; ở vùng 3440 - 3253 cm đã bị mắt (so với phổ IR của hydrazide); thay vao đó, pic đặc trưng cho dao động hỏa trị của liên kết C=O ở tần số 1661 cm’! pic cực đại đặc trưng cho hap thụ ở vùng 1079 - 1260 cm! với cường độ trung bình đặc trưng cho đao động hóa trị của các liên kết C-O-C trong vòng oxadiazole.

Ở vùng 2750 — 2808 cm" xuất hiện pic cực đại hap thụ với cường độ yếu đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết -SH, chứng tỏ một phần nhỏ phân tử các dẫn xuất (6a-g) vẫn tồn dưới dang thiol. Các kết quả khảo sát phd 'H-NMR của nhiều day chất chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazole đã cho thay sự tổn tại của các dạng đồng phân hỗ biển này. Trong tài liệu [11] các tác giả đã báo cáo về tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất 1,3.4- oxadiazole-2-thiol (7a-h) cho thấy sự tồn tại của hai dạng hỗ biến thiol-thione. ——mơơơơơzssssssễẳễễxsn SVTH: BÙI THỊ LƯƠNG 4 KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TH.S HO XUAN DAU TẢ Oro 7a) Ryo Br,RyeMe 7b) R,= Br, Ry=Et Je) Ry Cl, R;=Mc 74) Ry = Cl, R;~Et 7f) Ry 3,4-Cl, Ry Es 7g) R= Me, R;=Me Th) R, Me, Ry Et Trên phé 'H-NMR của dẫn xuất (7a-b-d-g-h) xuất hiện tin hiệu của proton — NH ở 11,08 ppm.

Các dẫn xuất (7e-e-f) lại xuất hiện tin hiệu proton -SH ở 1,27 ppm. Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole-2-thiol Trong khuôn khô của khóa luận tốt nghiệp. Chúng tôi quan tâm đến việc tông hợp và chuyển hóa dj vòng 1,3,4-oxadiazole-2-thiol. Đây cũng là hướng nghiên cứu về dj vòng 1,3,4-oxadiazole nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả do những img dụng hết sức phong phú của dãy chất nảy.

Dé tổng hợp các hợp chất 1.4-oxadiazole-2- thiol, người ta thường đi từ hydrazide, trong đó phương pháp phỏ biến nhất là cho hydrazide tác dụng với carbon disulfide trong môi trường kiểm. Ap dụng phương pháp này. Koparir và cộng sự đã tổng hợp 5-furan-2-yl- 1,3,4-oxadiazol-2-thiol bằng cách đun hỏi lưu hydrazide của acid furan-2-carboxylic với carbon disulfide với hiệu suất 55 % [8]. Sự tautomer cũng tổn tại trong hợp chất này và được tác giả chứng minh qua phỏ IR: ở tần số 3356 cm" xuất hiện hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm —NH, ở 1642 cm xuất hiện hap thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=N; dao động hóa trị đặc trưng cho liên kết C=S xuất hiện ở 1255 cm" (các dữ liệu trên cho thấy hợp chất này tổn tại ở dạng thione).

Pho "H-NMR xuất hiện tín hiệu proton dang singlet có cường độ bằng 1 ở 13.70 ppm đặc trưng cho proton linh động của nhỏm -SH đặc trưng cho dạng thiol. Hợp chất 5- furan-2-yl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol sau đó đã được chuyển hóa thành các dẫn xuất amine thế qua phản ứng với HCHO và các amine khác nhau (phản ứng Mannich).