Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one

Dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one là một nhóm hợp chất hữu cơ quan trọng trong hóa học hữu cơ và dược phẩm. 59 trang · Đại học Đà Nẵng · 2022.

• Tác giả: Nguyễn Thị Kiều
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Nguyên
• Trường học: Đại học Đà Nẵng
• Chuyên ngành: Sư phạm Hóa học
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2022
• Địa điểm: Đà Nẵng

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN
• 1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần
• 1.2. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần
• 1.2.1. Phản ứng Ugi
• 1.2.2. Phản ứng Bucherer-Bergs
• 1.2.3. Phản ứng Strecker
• 1.2.4. Phản ứng Hantzsch
• 1.2.5. Ứng dụng phản ứng Bucherer-Bergs để điều chế hydantoins
• 1.2.6. Ứng dụng phản ứng Strecker để điều chế 1,4-dihydropyridine (DHP)
• 1.3. GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ
• 1.3.1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone
• 1.3.1.1. Cấu tạo phân tử
• 1.3.1.2. Điều chế
• 1.3.2. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone
• 2. CHƯƠNG 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về dẫn xuất 4 acetyl 3 hydroxy 3 pyrrolin 2 one

Dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one là một nhóm hợp chất hữu cơ quan trọng trong hóa học hữu cơ và dược phẩm. Chúng có cấu trúc đặc biệt và hoạt tính sinh học phong phú, được nghiên cứu rộng rãi trong các lĩnh vực như y học và hóa học nông nghiệp. Việc tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất này không chỉ giúp mở rộng kiến thức về hóa học hữu cơ mà còn tạo ra những sản phẩm có giá trị ứng dụng cao.

1.1. Đặc điểm hóa học của 4 acetyl 3 hydroxy 3 pyrrolin 2 one

Hợp chất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one có cấu trúc vòng pyrrolin với nhóm acetyl và hydroxyl. Tính chất hóa học của nó cho phép tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau, tạo ra các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học cao.

1.2. Tầm quan trọng trong nghiên cứu hóa học

Nghiên cứu về dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one đã chỉ ra rằng chúng có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại thuốc mới, đặc biệt là trong điều trị các bệnh lý như ung thư và nhiễm trùng.

II. Thách thức trong tổng hợp dẫn xuất 4 acetyl 3 hydroxy 3 pyrrolin 2 one

Mặc dù có nhiều nghiên cứu về dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one, nhưng việc tổng hợp chúng vẫn gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như điều kiện phản ứng, hiệu suất và tính chọn lọc của sản phẩm là những yếu tố cần được giải quyết để tối ưu hóa quy trình tổng hợp.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp

Hiệu suất tổng hợp của dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one phụ thuộc vào nhiều yếu tố như loại nguyên liệu, điều kiện phản ứng và phương pháp tổng hợp. Việc tối ưu hóa các yếu tố này là rất quan trọng để đạt được sản phẩm mong muốn.

2.2. Vấn đề về tính chọn lọc trong phản ứng

Tính chọn lọc trong phản ứng tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one thường gặp khó khăn do sự cạnh tranh giữa các phản ứng phụ. Điều này có thể dẫn đến sự hình thành các sản phẩm không mong muốn, làm giảm hiệu quả tổng hợp.

III. Phương pháp tổng hợp dẫn xuất 4 acetyl 3 hydroxy 3 pyrrolin 2 one hiệu quả

Để tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one, nhiều phương pháp khác nhau đã được nghiên cứu. Các phương pháp này không chỉ giúp cải thiện hiệu suất mà còn đảm bảo tính chọn lọc cao cho sản phẩm cuối cùng.

3.1. Phương pháp phản ứng nhiều thành phần

Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là một trong những phương pháp hiệu quả nhất để tổng hợp dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one. Phương pháp này cho phép kết hợp nhiều chất phản ứng trong một bước, tiết kiệm thời gian và nguyên liệu.

3.2. Sử dụng các chất xúc tác hiệu quả

Việc sử dụng các chất xúc tác phù hợp có thể cải thiện đáng kể hiệu suất và tính chọn lọc của phản ứng tổng hợp. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng các chất xúc tác như acid hoặc base có thể thúc đẩy phản ứng một cách hiệu quả.

IV. Ứng dụng thực tiễn của dẫn xuất 4 acetyl 3 hydroxy 3 pyrrolin 2 one

Dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one có nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Chúng được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới, đặc biệt là trong điều trị các bệnh lý nghiêm trọng như ung thư và nhiễm trùng.

4.1. Ứng dụng trong y học

Nhiều dẫn xuất của 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one đã được nghiên cứu và chứng minh có hoạt tính sinh học cao, giúp điều trị hiệu quả các bệnh lý như ung thư và nhiễm trùng.

4.2. Tiềm năng trong phát triển dược phẩm

Với hoạt tính sinh học phong phú, dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one có tiềm năng lớn trong việc phát triển các loại dược phẩm mới, mở ra hướng đi mới cho ngành dược phẩm.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu về dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one đã mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm. Việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khám phá thêm các ứng dụng mới sẽ là hướng đi quan trọng trong tương lai.

5.1. Tương lai của nghiên cứu dẫn xuất pyrrolin

Nghiên cứu về dẫn xuất pyrrolin sẽ tiếp tục được mở rộng, với mục tiêu phát triển các hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao và ứng dụng thực tiễn rộng rãi.

5.2. Định hướng phát triển bền vững trong hóa học

Định hướng phát triển bền vững trong hóa học sẽ là yếu tố quan trọng trong nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one, nhằm đảm bảo an toàn cho sức khỏe con người và môi trường.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và hóa dược, việc tìm kiếm các phương pháp tổng hợp hiệu quả nhằm tạo ra các hợp chất dị vòng có hoạt tính sinh học cao, thân thiện với môi trường và tiết kiệm chi phí là một hướng nghiên cứu trọng tâm. Hợp chất dị vòng chứa khung 2-pyrrolidinone (còn gọi là butyrolactam hoặc 2-pyrrolinone) là cấu trúc quan trọng có mặt trong nhiều dược phẩm và hợp chất thiên nhiên, thể hiện các hoạt tính đa dạng như chống ung thư, kháng khối u, ức chế virus HIV, kháng khuẩn, kháng nấm và chống co giật.

Tuy nhiên, các phương pháp tổng hợp nhiều bước truyền thống thường tiêu tốn nhiều thời gian, năng lượng, tạo ra nhiều phụ phẩm và đòi hỏi lượng dung môi lớn. Để giải quyết vấn đề này, phản ứng nhiều thành phần (Multicomponent Reactions - MCRs) nổi lên như một công cụ thuộc định hướng hóa học xanh, cho phép kết hợp từ ba chất phản ứng trở lên trong một quy trình một bình (one-pot) để tạo thành sản phẩm duy nhất chứa hầu hết các nguyên tử của nguyên liệu ban đầu. Mặc dù đã có các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone qua MCRs, sự đa dạng phân tử của các dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one vẫn còn hạn chế. Do đó, đề tài "Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one" được thực hiện.

Mục tiêu và nhiệm vụ nghiên cứu của khóa luận được xác định cụ thể:

1. Tổng hợp hai dẫn xuất của 2-pyrrolidinone (hợp chất A và hợp chất B) thông qua phản ứng nhiều thành phần giữa aldehyde thơm, amine thơm và ethyl 2,4-dioxovalerate với xúc tác và dung môi acetic acid ở nhiệt độ phòng.
2. Xác định và chứng minh cấu trúc hóa học của các sản phẩm tinh khiết thu được bằng các phương pháp phân tích phổ hiện đại, bao gồm phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H NMR}$) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 ($^{13}\text{C NMR}$).

Đối tượng nghiên cứu là các dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one. Phạm vi nghiên cứu thực nghiệm được tiến hành tại phòng thí nghiệm Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm – Đại học Đà Nẵng trong thời gian từ ngày 25 tháng 10 năm 2021 đến ngày 20 tháng 04 năm 2022.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên nền tảng lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần (MCRs), hóa học các hợp chất dị vòng lactam 5 cạnh và các phương pháp phân tích công cụ trong hóa hữu cơ:

• Khung lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần: Tổng quan các phản ứng MCRs kinh điển như phản ứng Ugi (phản ứng 4 thành phần giữa aldehyde/ketone, amine, isocyanide và carboxylic acid tạo bis-amide), phản ứng Bucherer-Bergs (carbonyl với ammonium carbonate và potassium cyanide tạo hydantoin), phản ứng Strecker (tổng hợp $\alpha$-aminonitrile từ aldehyde, hydrogen cyanide và ammonia) và phản ứng Hantzsch (tổng hợp 1,4-dihydropyridine từ aldehyde, 2 phân tử $\beta$-keto ester và chất cho nitrogen). Đồng thời, tác giả tổng hợp dữ liệu về cấu trúc, tính chất lý hóa, quy trình điều chế công nghiệp và các ứng dụng dược lý của khung 2-pyrrolidinone cùng các dẫn xuất thương mại (Povidone, Phenylpiracetam, Phenytoin, Nifedipine, Isradipine) và hợp chất tự nhiên (Lactacystin, Salinosporamide A).
• Phương pháp phân tích công cụ:
  • Sắc ký bản mỏng (TLC): Sử dụng bản mỏng pha tĩnh silica gel để theo dõi tiến trình phản ứng, kiểm tra sự hình thành imine và sản phẩm cuối cùng, khảo sát độ tinh khiết với các hệ dung môi giải ly Hexane/EtOAc (tỷ lệ 5:1) và $\text{CH}_2\text{Cl}_2/\text{CH}_3\text{OH}$ (tỷ lệ 5:0,5), soi dưới đèn tử ngoại ở bước sóng $\lambda = 254\text{ nm}$ và $\lambda = 366\text{ nm}$.
  • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR): Áp dụng lý thuyết spin hạt nhân, sự phân tách mức năng lượng trong từ trường ngoài (hiệu ứng Zeeman), độ chuyển dịch hóa học ($\delta$, ppm, chuẩn nội TMS) và tương tác spin-spin để phân tích cấu trúc trên máy đo phổ $^1\text{H NMR}$ và $^{13}\text{C NMR}$.
• Nguồn dữ liệu và nguyên liệu: Hóa chất phản ứng gồm benzaldehyde, 4-bromobenzaldehyde, 3-nitroaniline, aniline, ethyl 2,4-dioxovalerate, acetic acid cùng các dung môi n-hexane, dichloromethane, toluene, methanol, ethyl acetate có xuất xứ từ hãng Merck (Đức) và dung môi kỹ thuật được tinh chế lại bằng phương pháp cất quay chân không.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan về đề tài

Chương 1 hệ thống hóa cơ sở lý luận về phản ứng nhiều thành phần và hợp chất 2-pyrrolidinone:

• Lịch sử và ưu điểm của MCRs: Phản ứng MCRs bắt đầu từ tổng hợp Strecker năm 1850 và phát triển mạnh từ phản ứng 4 thành phần của Ivar Karl Ugi năm 1959. Tác giả trình bày chi tiết sơ đồ và cơ chế phản ứng của 4 hệ phản ứng tiêu biểu (Ugi, Bucherer-Bergs, Strecker, Hantzsch) cùng các ứng dụng điều chế dược chất như thuốc chống động kinh Phenytoin, thuốc chống ung thư Nilutamide, thuốc trị huyết áp Nifedipine và Isradipine.
• Cấu trúc và ứng dụng của 2-pyrrolidinone: Hợp chất có công thức phân tử $\text{C}_4\text{H}_7\text{NO}$, khối lượng phân tử $85{,}106\text{ g/mol}$, tỷ trọng $1{,}116\text{ g/cm}^3$, nhiệt độ nóng chảy $25^\circ\text{C}$, nhiệt độ sôi $245^\circ\text{C}$. Tác giả phân tích các con đường tổng hợp từ $\gamma$-butyrolactone với ammonia ở $250\text{--}290^\circ\text{C}$, áp suất $0{,}4\text{--}1{,}4\text{ MPa}$ trên xúc tác magnesium silicate, hoặc qua phản ứng hydro hóa succinimide. Bên cạnh đó, chương này điểm lại các dẫn xuất chứa khung 2-pyrrolidinone có hoạt tính sinh học cao như Povidone, Phenylpiracetam, Lactacystin và Salinosporamide A.

Chương 2: Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu

Chương 2 mô tả chi tiết danh mục trang thiết bị (máy cất quay chân không, máy khuấy từ gia nhiệt, cân phân tích, đèn UV 254/366 nm, máy ghi phổ NMR), dụng cụ thí nghiệm, hóa chất sử dụng và xây dựng quy trình thực nghiệm:

• Cơ sở phương pháp phân tích: Trình bày nguyên lý sắc ký bản mỏng, tính toán hệ số di chuyển $R_f$, kỹ thuật giải ly và hiện hình vết sắc ký; nguyên lý cộng hưởng từ hạt nhân, bảng tra độ chuyển dịch hóa học chuẩn cho các loại proton trong $^1\text{H NMR}$ ($0{,}8\text{--}13\text{ ppm}$) và carbon trong $^{13}\text{C NMR}$ ($8\text{--}220\text{ ppm}$).
• Quy trình tổng hợp tổng quát: Phản ứng được thực hiện theo quy trình 2 giai đoạn trong một bình:
  • Giai đoạn 1: Khuấy hỗn hợp aldehyde thơm ($0{,}5\text{ mmol}$) và amine thơm ($0{,}5\text{ mmol}$) trong $1{,}0\text{ mL}$ dung môi/xúc tác acetic acid dưới khí quyển trơ argon ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ để tạo hợp chất trung gian imine.
  • Giai đoạn 2: Bổ sung ethyl 2,4-dioxovalerate ($0{,}5\text{ mmol}$), tiếp tục khuấy dưới khí quyển argon ở nhiệt độ phòng trong 3–4 giờ để đóng vòng tạo dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one.
  • Giai đoạn tách và tinh chế: Thêm nước cất, khuấy 5–15 phút để sản phẩm kết tủa hoàn toàn khỏi môi trường acetic acid, lọc lấy chất rắn thô và kết tinh lại bằng hệ dung môi thích hợp trên máy cô quay chân không.

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương 3 trình bày các kết quả thực nghiệm tổng hợp và phân tích phổ cấu trúc của hai hợp chất mục tiêu:

• Hợp chất A (tổng hợp từ benzaldehyde, 3-nitroaniline và ethyl 2,4-dioxovalerate):

  • Thời gian phản ứng: 1 giờ tạo imine và 4 giờ tạo sản phẩm chính; kết tinh lại trong hệ dung môi dichloromethane/ethyl acetate ($\text{CH}_2\text{Cl}_2/\text{EtOAc}$).
  • Sản phẩm thu được ở dạng chất rắn màu trắng, công thức phân tử $\text{C}{18}\text{H}{14}\text{N}_2\text{O}_5$, khối lượng mol $338\text{ g/mol}$, hiệu suất phản ứng đạt $45%$.
  • Phổ $^1\text{H NMR}$: Tín hiệu singlet tại $\delta = 2{,}18\text{ ppm}$ ($3\text{H}$) đặc trưng cho nhóm acetyl $-\text{COCH}_3$ tại vị trí C7; tín hiệu singlet tại $\delta = 5{,}89\text{ ppm}$ ($1\text{H}$) ứng với nhóm $-\text{CH}-$ tại vị trí C5 của vòng pyrrolinone (dịch chuyển về vùng từ trường yếu do liên kết trực tiếp với nối đôi C4, dị tố N và vòng benzene); cụm tín hiệu trong khoảng $\delta = 7{,}45\text{--}8{,}35\text{ ppm}$ tích phân đủ $9\text{H}$ của hai vòng benzene.
  • Phổ $^{13}\text{C NMR}$: Peak tại $\delta = 28{,}81\text{ ppm}$ (C7), $\delta = 62{,}17\text{ ppm}$ (C5), $\delta = 163{,}86\text{ ppm}$ (carbon carbonyl lactam C2), $\delta = 195{,}88\text{ ppm}$ (carbon carbonyl acetyl C6); 11 peak trong vùng $\delta = 116{,}77\text{--}137{,}29\text{ ppm}$ biểu diễn cho 13 nguyên tử carbon (gồm 1 carbon nối đôi C4 và 12 carbon thơm, do có 2 cặp carbon đối xứng tương đương tại C9/C13 và C10/C12).

• Hợp chất B (tổng hợp từ 4-bromobenzaldehyde, aniline và ethyl 2,4-dioxovalerate):

  • Thời gian phản ứng: 1 giờ tạo imine và 3 giờ tạo sản phẩm chính; kết tinh lại trong hệ dung môi dichloromethane/toluene ($\text{CH}_2\text{Cl}_2/\text{Toluene}$).
  • Sản phẩm thu được ở dạng chất rắn màu trắng, công thức phân tử $\text{C}{18}\text{H}{14}\text{BrNO}_3$, khối lượng mol $372\text{ g/mol}$, hiệu suất phản ứng đạt $80{,}5%$.
  • Phổ $^1\text{H NMR}$: Tín hiệu singlet tại $\delta = 2{,}23\text{ ppm}$ ($3\text{H}$) đặc trưng cho nhóm $-\text{COCH}_3$ tại C7; tín hiệu singlet tại $\delta = 5{,}77\text{ ppm}$ ($1\text{H}$) ứng với nhóm $-\text{CH}-$ tại C5; cụm tín hiệu trong vùng $\delta = 7{,}11\text{--}7{,}41\text{ ppm}$ ($9\text{H}$) thuộc về hai vòng thơm.
  • Phổ $^{13}\text{C NMR}$: Peak tại $\delta = 29{,}16\text{ ppm}$ (C7), $\delta = 61{,}86\text{ ppm}$ (C5), $\delta = 163{,}87\text{ ppm}$ (C2), $\delta = 194{,}59\text{ ppm}$ (C6); các peak trong khoảng $\delta = 119{,}80\text{--}135{,}77\text{ ppm}$ tương ứng với các nguyên tử carbon thơm và carbon C4.

Kết quả và đóng góp

Khóa luận đã tổng hợp thành công hai dẫn xuất dị vòng mới thuộc nhóm 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one bằng con đường phản ứng nhiều thành phần. Toàn bộ thông số thực nghiệm và dữ liệu phổ được tổng hợp trong bảng dưới đây:

Tiêu chí	Hợp chất A	Hợp chất B
Nguyên liệu aldehyde	Benzaldehyde ($0{,}5\text{ mmol}$)	4-Bromobenzaldehyde
Nguyên liệu amine	3-Nitroaniline	Aniline
Tác nhân diketo ester	Ethyl 2,4-dioxovalerate ($0{,}5\text{ mmol}$)	Ethyl 2,4-dioxovalerate ($0{,}5\text{ mmol}$)
Dung môi & xúc tác	Acetic acid ($1{,}0\text{ mL}$)	Acetic acid ($1{,}0\text{ mL}$)
Thời gian phản ứng	$1\text{ h}$ (imine) + $4\text{ h}$ (đóng vòng)	$1\text{ h}$ (imine) + $3\text{ h}$ (đóng vòng)
Dung môi kết tinh lại	$\text{CH}_2\text{Cl}_2/\text{EtOAc}$	$\text{CH}_2\text{Cl}_2/\text{Toluene}$
Trạng thái & Màu sắc	Rắn, màu trắng	Rắn, màu trắng
Công thức phân tử (CTPT)	$\text{C}{18}\text{H}{14}\text{N}_2\text{O}_5$	$\text{C}{18}\text{H}{14}\text{BrNO}_3$
Khối lượng mol phân tử	$338\text{ g/mol}$	$372\text{ g/mol}$
Hiệu suất tổng hợp	$45%$	$80{,}5%$
Đặc trưng $^1\text{H NMR}$ ($\delta$, ppm)	$2{,}18$ (s, $3\text{H}$, C7); $5{,}89$ (s, $1\text{H}$, C5); $7{,}45\text{--}8{,}35$ (m, $9\text{H}$, Ar-H)	$2{,}23$ (s, $3\text{H}$, C7); $5{,}77$ (s, $1\text{H}$, C5); $7{,}11\text{--}7{,}41$ (m, $9\text{H}$, Ar-H)
Đặc trưng $^{13}\text{C NMR}$ ($\delta$, ppm)	$28{,}81$ (C7); $62{,}17$ (C5); $163{,}86$ (C2); $195{,}88$ (C6); $116{,}77\text{--}137{,}29$ (Ar-C, C4)	$29{,}16$ (C7); $61{,}86$ (C5); $163{,}87$ (C2); $194{,}59$ (C6); $119{,}80\text{--}135{,}77$ (Ar-C, C4)

Đóng góp chính của đề tài:

• Chứng minh tính khả thi của quy trình tổng hợp một bình (one-pot MCRs) điều chế dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one ở điều kiện êm dịu (nhiệt độ phòng, áp suất thường, môi trường khí trơ argon) với xúc tác acid hữu cơ đơn giản (acetic acid).
• Cung cấp dữ liệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H NMR}$, $^{13}\text{C NMR}$) đầy đủ và chi tiết, phục vụ việc định danh chính xác cấu trúc hóa học của hai dẫn xuất.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

• Hạn chế của đề tài: Số lượng dẫn xuất được tổng hợp còn hạn chế (mới thực hiện trên 2 mẫu hợp chất A và B); hiệu suất của hợp chất A mang nhóm thế rút electron ($-\text{NO}_2$) còn ở mức trung bình ($45%$); chưa tiến hành thử nghiệm đánh giá hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư) đối với các sản phẩm sau khi tinh chế.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Mở rộng phản ứng tổng hợp với các aldehyde thơm và amine thơm mang các nhóm thế đẩy/hút electron khác nhau để khảo sát hiệu ứng nhóm thế; tối ưu hóa các điều kiện phản ứng (tỷ lệ mol, nhiệt độ, thời gian, dung môi kết tinh) nhằm nâng cao hiệu suất phản ứng; tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro đối với các dẫn xuất tổng hợp được nhằm định hướng ứng dụng trong hóa dược.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu thuộc chuyên ngành Sư phạm Hóa học, Hóa hữu cơ, Hóa dược và Công nghệ Hóa học. Những nội dung có giá trị tham khảo cao bao gồm:

• Quy trình thực nghiệm MCRs điều chế khung dị vòng lactam 5 cạnh ở nhiệt độ phòng.
• Phương pháp tinh chế sản phẩm thô bằng kỹ thuật kết tủa trong nước và kết tinh lại bằng hệ dung môi hỗn hợp trên máy cất quay chân không.
• Kỹ thuật phân tích, gán tín hiệu phổ $^1\text{H NMR}$ và $^{13}\text{C NMR}$ đối với các proton và carbon đặc trưng trong dị vòng chứa liên kết đôi và nhóm carbonyl liên hợp.

Câu hỏi thường gặp

1. Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất trong khóa luận sử dụng dung môi và chất xúc tác gì?
Phản ứng sử dụng acetic acid ($\text{CH}_3\text{COOH}$) nguyên chất vừa đóng vai trò là dung môi hòa tan các chất phản ứng, vừa là chất xúc tác acid cho quá trình tạo imine và đóng vòng.

2. Điều kiện tiến hành phản ứng tổng hợp hợp chất A và B như thế nào?
Cả hai phản ứng đều được thực hiện trong bình cầu đáy tròn, khuấy từ ở nhiệt độ phòng dưới khí quyển trơ argon. Quá trình tạo imine diễn ra trong 1 giờ, sau đó thêm ethyl 2,4-dioxovalerate và khuấy tiếp trong 4 giờ (đối với hợp chất A) hoặc 3 giờ (đối với hợp chất B).

3. Tại sao hiệu suất tổng hợp của hợp chất B ($80{,}5%$) lại cao hơn nhiều so với hợp chất A ($45%$)?
Sự khác biệt về hiệu suất liên quan đến bản chất nhóm thế trên các vòng thơm của nguyên liệu ban đầu. Hợp chất A sử dụng 3-nitroaniline mang nhóm $-\text{NO}_2$ có hiệu ứng hút electron mạnh làm giảm mật độ điện tích trên nhóm amine, dẫn đến khả năng phản ứng thấp hơn so với aniline kết hợp 4-bromobenzaldehyde ở hợp chất B.

4. Dấu hiệu phổ $^1\text{H NMR}$ nào xác nhận sự hình thành khung vòng 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one?
Dấu hiệu chính là sự xuất hiện của hai tín hiệu singlet đặc trưng: một tín hiệu tích phân $3\text{H}$ tại vùng $\delta = 2{,}18\text{--}2{,}23\text{ ppm}$ của nhóm methyl acetyl ($-\text{COCH}_3$ tại vị trí C7) và một tín hiệu tích phân $1\text{H}$ tại vùng $\delta = 5{,}77\text{--}5{,}89\text{ ppm}$ tương ứng với proton tại carbon bất đối C5 của vòng pyrrolinone.

5. Sản phẩm phản ứng được tách ra khỏi hỗn hợp sau phản ứng bằng cách nào trước khi kết tinh lại?
Sau khi kết thúc thời gian phản ứng, nước cất được thêm trực tiếp vào bình cầu và khuấy từ trong 5–15 phút. Do sản phẩm không tan trong nước, chất rắn kết tủa hoàn toàn ra khỏi dung dịch acetic acid, sau đó được lọc qua giấy lọc để thu sản phẩm thô.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Thị Kiều đã hoàn thành mục tiêu xây dựng quy trình tổng hợp hai dẫn xuất 4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-one thông qua phản ứng nhiều thành phần thân thiện với môi trường ở nhiệt độ phòng. Cấu trúc hóa học của hợp chất A ($\text{C}{18}\text{H}{14}\text{N}2\text{O}5$, hiệu suất $45%$) và hợp chất B ($\text{C}{18}\text{H}{14}\text{BrNO}_3$, hiệu suất $80{,}5%$) đã được xác định và gán tín hiệu rõ ràng qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân $^1\text{H NMR}$ và $^{13}\text{C NMR}$. Công trình cung cấp quy trình thực nghiệm rõ ràng, góp phần làm phong phú thêm dữ liệu tổng hợp hữu cơ các dị vòng pyrrolinone có tiềm năng ứng dụng trong hóa dược.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN 1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần (Multicomponent Reaction - MCRs) là phản ứng tổng hợp, trong đó ba hay nhiều chất đầu tác dụng với nhau tạo thành một sản phẩm duy nhất. Ngoài ra phản ứng nhiều thành phần còn được định nghĩa là phản ứng trong đó nhiều hơn hai chất phản ứng kết hợp với nhau theo cách liên tiếp để tạo ra sản phẩm có tính chọn lọc cao chứa hầu hết các nguyên tử chính của các chất ban đầu[13].

Phản ứng nhiều thành phần phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng như: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác, nồng độ các chất ban đầu[18].1: Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần đã được biết đến trong hơn 150 năm qua và được áp dụng lần đầu tiên trong tổng hợp Strecker -amino cyanide vào năm 1850. Một trong những ứng dụng lâu đời nhất của phản ứng MCRs là phản ứng Strecker từ amine, aldehyde và cyano tạo thành sản phẩm -aminonitrile. Tuy nhiên thời điểm ban đầu phản ứng nhiều thành phần không thu hút nhiều sự chú ý của các nhà khoa học. Sự phổ biến của nó bắt đầu tăng lên nhanh chóng vào năm 1959 sau sự xuất hiện đầu tiên của phản ứng 4 thành phần được thực hiện bởi Ivar Karl Ugi và các cộng sự của mình, đó là phản ứng của ketone hoặc aldehyde với amine, isocyanide và acid carboxylic đề hình thành một bis-amide[21].

Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) được coi là một trong những phương pháp quan trọng trong tổng hợp hữu cơ nhằm thực hiện những biến đổi bền vững và thân thiện với môi trường. Các phản ứng MCRs đã cho thấy những lợi thế của mình so với các KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 5 phản ứng từng bước thông thường như là tiết kiệm nguyên liệu, tiết kiệm thời gian và năng lượng, sử dụng ít tài nguyên hơn, ít chất thải, sử dụng dung môi thân thiện với môi trường cũng như dung môi không độc hại[1, 2]. Với tất cả các ưu điểm này, phản ứng nhiều thành phần nhanh chóng trở thành con đường tổng hợp thuốc lý tưởng được ứng dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực hóa học[1]. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần có nhiều loại khác nhau a.

Phản ứng Ugi[2] Phản ứng Ugi là một phản ứng 4 thành phần gồm: aldehyde (hoặc ketone) với amine, isocyanide và acid carboxylic để tạo thành sản phẩm chính là một bis amide[5, 14, 20].2: Phản ứng Ugi tổng quát Hình 1.3: Cơ chế phản ứng Ugi Giai đoạn đầu tiên là sự hình thành imine từ phản ứng giữa amine với ketone, acid carboxylic sẽ tác dụng với imine để hình thành ion iminium. Ion này phản ứng với isocyanide và anion của acid carboxylic tạo sản phẩm trung gian, cuối cùng sản phẩm trung gian này sẽ tham gia phản ứng acyl hóa để tạo thành bis-amide. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 6 b. Phản ứng Bucherer-Bergs[2] Đây là phản ứng nhiều thành phần của các hợp chất carbonyl với ammonium carbonate ((NH4)2CO3) và potassium cyanide (KCN) để tạo ra hydantoin[18].4: Phản ứng Bucherner – Bergs tổng quát Hình 1.5: Cơ chế phản ứng Bucherer – Bergs c.

Phản ứng Strecker[2] Phản ứng Strecker còn gọi là phản ứng tổng hợp amino acid được công bố năm 1850 bởi nhà hóa học người Đức Adolph Strecker. Đây là phản ứng nhiều thành phần gồm 3 chất đầu là aldehyde, hydrogen cyanide và ammonia[18].6: Phản ứng Strecker tổng quát KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 7 Hình 1.7: Cơ chế phản ứng Strecker d. Phản ứng Hantzsch[2] Phản ứng Hantzsch là một phản ứng hữu cơ nhiều thành phần gồm: aldehyde (formaldehyde), 2 phân tử của một β-keto ester (ethyl acetoacetate) và chất cho nitrogen (ammonium acetate hoặc ammonia). Phản ứng này cho phép điều chế các dẫn xuất của dihydropyridin[4, 18].8: Phản ứng Hantzsch tổng quát KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 8 Hình 1.9: Cơ chế phản ứng Hantzsch 1.

Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần a. Ứng dụng phản ứng Bucherer-Bergs để điều chế hydantoins[24] Phản ứng Bucherer-Bergs là một trong những phương pháp chung thuận tiện nhất để điều chế các hydantoins. Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của hydantoins và các dẫn xuất của hydantoins đã được ứng dụng nhiều trong dược phẩm và y học như kháng khuẩn, kháng virus, kháng u, chống co giật, hạ huyết áp, chống đái tháo đường, và trong các hóa chất nông nghiệp, chẳng hạn như thuốc diệt cỏ và diệt nấm. Một số ứng dụng cụ thể của hydantoin có thể kể đến như[11]: - Trong dược phẩm, phenytoin (PHT) là dẫn chất hydantoin, là thuốc chống động kinh.

Được sử dụng trong điều trị giúp ngăn ngừa động kinh co cứng- co giật (tonic-clonic), động kinh cục bộ. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 9 Hình 1.10: Phenytoin - Dẫn xuất của hydantoin là nilutamide được bán dưới tên thương hiệu nilandron và anandron, là một chất kháng antiandrogen không steroid (NSAA) được sử dụng trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt[24].11: Anandron - Một loại thuốc diệt nấm có mặt trên thị trường là iprodione cũng chứa nhóm hydantoin. Ứng dụng phản ứng Strecker để điều chế 1,4-dihydropyridine (DHP) Phản ứng Strecker được ứng dụng rộng rãi để điều chế các dẫn xuất 1,4- dihydropyridine (DHP). Có rất nhiều DHP đã được biết đến rộng rãi nhờ vào hoạt tính chẹn kênh calci, cũng như các hoạt tính sinh học khác như chống ung thư, giãn phế quản, trị đái tháo đường, ức chế thần kinh, ức chế enzym protease trong điều trị HIV[2]… KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 10 - Dẫn xuất của 1,4-dihydropyridine (DHP) là nifedipine, được bán dưới tên thương mại adalat là một loại thuốc dùng để kiểm soát đau thắt ngực, huyết áp cao[6].13: Nifedipine - Isradipine là thuốc hạ huyết áp loại chẹn kênh calci, thuộc nhóm dihydropyridine, được quy định để điều trị huyết áp cao để giảm nguy cơ đột quỵ và đau tim[8].

GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone a. Cấu tạo phân tử Hình 1.15: Cấu trúc phân tử 2-pyrolidinone 2-Pyrrolidinone có công thức phân tử là C4H7NO là một hợp chất hữu cơ hữu cơ vòng lactam năm cạnh với bốn nguyên tử carbon và một dị tố nitrogen trong cấu trúc phân tử. Tính chất 2-Pyrrolidinone là chất lỏng không màu, có mùi đặc trưng, có cấu trúc ổn định KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 11 về mặt hóa học và nhiệt học, không bị ăn mòn.

2-Pyrrolidinone đóng vai trò như một dung môi phân cực, tan tốt trong nước và các dung môi hữu cơ như ethanol, diethyl ether, chloroform, benzene, ethyl acetate and carbon disulfide[12]… 2-Pyrrolidinone và các dẫn xuất chứa bộ khung này hầu hết đều có hoạt tính sinh học mạnh, có tiềm năng to lớn cho các ứng dụng trong dược phẩm, các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên và các ngành hóa nông nghiệp. - Công thức hóa học: C4H7NO - Tên IUPAC: pyrrolidin-2-one - Tên gọi khác: 2-pyrrolidone, 2-pyrrolidinone, 2-ketopyrrolidine hoặc γ- butyrolactam[12]. - Khối lượng phân tử: 85,106 g/mol - Tỷ trọng: 1,116 g/cm3 - Nhiệt độ nóng chảy: 25oC (77 oF, 298K) - Nhiệt độ sôi: 245 oC (473 oF, 518K)[23] c. Điều chế - Trong công nghiệp, 2-pyrrolidinone được sản xuất bằng cách cho - butyrolactone tác dụng với ammoniac ở nhiệt độ 250-290°C, áp suất dao động từ 0,4- 1,4 MPa với chất xúc tác là magnesium silicate rắn[12]: Hình 1.16: Tổng hợp 2-pyrolidinone trong công nghiệp - Ngoài ra, 2-pyrrolidinone còn được điều chế bằng phương pháp khử có xúc tác hoặc khử điện hóa hợp chất succinimide[12]: Hình 1.17: Tổng hợp 2-pyrrolidinone bằng cách hydro hóa succinimide KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 12 1.

Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone a. Povidone[30] - Povidone (còn gọi là polyvinylpyrrolidone) được sử dụng như một chất kết dính trong lĩnh vực y khoa, dược phẩm. Povidone thêm vào iodone tạo thành hỗn hợp povidone-iodine được ứng dụng trong các sản phẩm khác nhau như thuốc mỡ, xà phòng lỏng, thuốc tẩy tế bào chết trong phẫu thuật … - CTPT: (C6H9NO)n - Danh pháp: 1-ethenyl pyrrolidin-2-one Hình 1. Phenylpiracetam[28] - Được sử dụng để điều trị những căng thẳng kéo dài khi làm việc trong không gian.

Ngoài ra, phenylpiracetam có tác dụng chống trầm cảm, chống co giật, giải tỏa lo âu và tăng cường trí nhớ[19]. - CTPT: C12H14N2O2 - Danh pháp: 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide Hình 1. - CTPT: C10H12N2O - Danh pháp: 1-methyl-5-(3-pyridyl) pyrrolidin-2-one Hình 1. - CTPT: C7H11NO2 - Danh pháp: 3-ethyl-3-methyl-pyrrolidine-2,5-dione Hình 1.

- CTPT: C24H30N2O2 - Danh pháp: 1-ethyl-4- (2-morpholin-4-ylethyl)- 3,3-diphenyl-pyrrolidin-2-one KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 14 Hình 1. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone có nguồn gốc thiên nhiên Các hợp chất có bộ khung 2-pyrrolidinone có mặt rất nhiều trong các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên, một trong những hợp chất này sở hữu những hoạt tính sinh học mạnh như: - Lactacytin (1) là một hợp chất hữu cơ được tổng hợp do vi khuẩn thuộc giống Streptomyces. - Một sản phẩm tự nhiên khác được đặt tên Salimosporamide A (2), sản phẩm này được tạo bởi các vi khuẩn Salinispora Tropica và Salinispora arenicola, nó được tìm trong trầm tích đại dương.23: Các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone có nguồn gốc thiên nhiên 2- Pyrrolidinone cũng được sử dụng trong hóa dược với nhiều ứng dụng quan trọng như antitumours, HIV-1 là chất ức chế integrase, chống vi khuẩn và kháng viêm[11]. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 15 CHƯƠNG 2.

NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT 2. Dụng cụ - Ống sinh hàn thẳng - Bình cầu: 10ml, 20ml, 100ml, 250ml - Pipet: 5ml, 2ml, 1ml - Bình tam giác: 100ml, 250ml - Phễu chiết 125ml, phễu lọc, giấy lọc - Cốc thủy tinh: 50ml, 100ml - Nhiệt kế 2. Thiết bị - Máy cất quay chân không, máy khuấy từ gia nhiệt, tủ hút.

- Cân phân tích. - Đèn tử ngoại bước sóng λ = 254nm và λ = 366nm. - Máy ghi phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). Hóa chất - Aldehyde thơm: benzaldehyde, 4-bromobenzaldehyde - Amine thơm: 3-nitroaniline, aniline - Ethyl 2,4-dioxovalerate - Acetic acid - Toluene - Dichloromethane - Hexane - Ethyl acetate - Parafin lỏng Các hóa chất được sử dụng hầu hết được mua từ hãng Merck xuất sứ từ Đức, một số dung môi công nghiệp đã được cất lại để tăng độ tinh khiết.

CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CÔNG CỤ ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ 2. Phương pháp sắc ký bản mỏng (TLC) a. Khái niệm KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 16 Phương pháp sắc ký bản mỏng (Thin Layer Chromatography - TLC) là một kỹ thuật sắc ký dùng để tách các chất trong hỗn hợp được tiến hành khi cho pha động di chuyển qua pha tĩnh trên đó đã đặt hỗn hợp các chất cần tách.