CHƯƠNG 1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN 1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần (Multicomponent Reaction - MCRs) là phản ứng tổng hợp, trong đó ba hay nhiều chất đầu tác dụng với nhau tạo thành một sản phẩm duy nhất. Ngoài ra phản ứng nhiều thành phần còn được định nghĩa là phản ứng trong đó nhiều hơn hai chất phản ứng kết hợp với nhau theo cách liên tiếp để tạo ra sản phẩm có tính chọn lọc cao chứa hầu hết các nguyên tử chính của các chất ban đầu[13].
Phản ứng nhiều thành phần phụ thuộc vào các điều kiện phản ứng như: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác, nồng độ các chất ban đầu[18].1: Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần đã được biết đến trong hơn 150 năm qua và được áp dụng lần đầu tiên trong tổng hợp Strecker -amino cyanide vào năm 1850. Một trong những ứng dụng lâu đời nhất của phản ứng MCRs là phản ứng Strecker từ amine, aldehyde và cyano tạo thành sản phẩm -aminonitrile. Tuy nhiên thời điểm ban đầu phản ứng nhiều thành phần không thu hút nhiều sự chú ý của các nhà khoa học. Sự phổ biến của nó bắt đầu tăng lên nhanh chóng vào năm 1959 sau sự xuất hiện đầu tiên của phản ứng 4 thành phần được thực hiện bởi Ivar Karl Ugi và các cộng sự của mình, đó là phản ứng của ketone hoặc aldehyde với amine, isocyanide và acid carboxylic đề hình thành một bis-amide[21].
Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) được coi là một trong những phương pháp quan trọng trong tổng hợp hữu cơ nhằm thực hiện những biến đổi bền vững và thân thiện với môi trường. Các phản ứng MCRs đã cho thấy những lợi thế của mình so với các KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 5 phản ứng từng bước thông thường như là tiết kiệm nguyên liệu, tiết kiệm thời gian và năng lượng, sử dụng ít tài nguyên hơn, ít chất thải, sử dụng dung môi thân thiện với môi trường cũng như dung môi không độc hại[1, 2]. Với tất cả các ưu điểm này, phản ứng nhiều thành phần nhanh chóng trở thành con đường tổng hợp thuốc lý tưởng được ứng dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực hóa học[1]. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần Phản ứng nhiều thành phần có nhiều loại khác nhau a.
Phản ứng Ugi[2] Phản ứng Ugi là một phản ứng 4 thành phần gồm: aldehyde (hoặc ketone) với amine, isocyanide và acid carboxylic để tạo thành sản phẩm chính là một bis amide[5, 14, 20].2: Phản ứng Ugi tổng quát Hình 1.3: Cơ chế phản ứng Ugi Giai đoạn đầu tiên là sự hình thành imine từ phản ứng giữa amine với ketone, acid carboxylic sẽ tác dụng với imine để hình thành ion iminium. Ion này phản ứng với isocyanide và anion của acid carboxylic tạo sản phẩm trung gian, cuối cùng sản phẩm trung gian này sẽ tham gia phản ứng acyl hóa để tạo thành bis-amide. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 6 b. Phản ứng Bucherer-Bergs[2] Đây là phản ứng nhiều thành phần của các hợp chất carbonyl với ammonium carbonate ((NH4)2CO3) và potassium cyanide (KCN) để tạo ra hydantoin[18].4: Phản ứng Bucherner – Bergs tổng quát Hình 1.5: Cơ chế phản ứng Bucherer – Bergs c.
Phản ứng Strecker[2] Phản ứng Strecker còn gọi là phản ứng tổng hợp amino acid được công bố năm 1850 bởi nhà hóa học người Đức Adolph Strecker. Đây là phản ứng nhiều thành phần gồm 3 chất đầu là aldehyde, hydrogen cyanide và ammonia[18].6: Phản ứng Strecker tổng quát KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 7 Hình 1.7: Cơ chế phản ứng Strecker d. Phản ứng Hantzsch[2] Phản ứng Hantzsch là một phản ứng hữu cơ nhiều thành phần gồm: aldehyde (formaldehyde), 2 phân tử của một β-keto ester (ethyl acetoacetate) và chất cho nitrogen (ammonium acetate hoặc ammonia). Phản ứng này cho phép điều chế các dẫn xuất của dihydropyridin[4, 18].8: Phản ứng Hantzsch tổng quát KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 8 Hình 1.9: Cơ chế phản ứng Hantzsch 1.
Một số công trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng nhiều thành phần a. Ứng dụng phản ứng Bucherer-Bergs để điều chế hydantoins[24] Phản ứng Bucherer-Bergs là một trong những phương pháp chung thuận tiện nhất để điều chế các hydantoins. Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của hydantoins và các dẫn xuất của hydantoins đã được ứng dụng nhiều trong dược phẩm và y học như kháng khuẩn, kháng virus, kháng u, chống co giật, hạ huyết áp, chống đái tháo đường, và trong các hóa chất nông nghiệp, chẳng hạn như thuốc diệt cỏ và diệt nấm. Một số ứng dụng cụ thể của hydantoin có thể kể đến như[11]: - Trong dược phẩm, phenytoin (PHT) là dẫn chất hydantoin, là thuốc chống động kinh.
Được sử dụng trong điều trị giúp ngăn ngừa động kinh co cứng- co giật (tonic-clonic), động kinh cục bộ. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 9 Hình 1.10: Phenytoin - Dẫn xuất của hydantoin là nilutamide được bán dưới tên thương hiệu nilandron và anandron, là một chất kháng antiandrogen không steroid (NSAA) được sử dụng trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt[24].11: Anandron - Một loại thuốc diệt nấm có mặt trên thị trường là iprodione cũng chứa nhóm hydantoin. Ứng dụng phản ứng Strecker để điều chế 1,4-dihydropyridine (DHP) Phản ứng Strecker được ứng dụng rộng rãi để điều chế các dẫn xuất 1,4- dihydropyridine (DHP). Có rất nhiều DHP đã được biết đến rộng rãi nhờ vào hoạt tính chẹn kênh calci, cũng như các hoạt tính sinh học khác như chống ung thư, giãn phế quản, trị đái tháo đường, ức chế thần kinh, ức chế enzym protease trong điều trị HIV[2]… KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 10 - Dẫn xuất của 1,4-dihydropyridine (DHP) là nifedipine, được bán dưới tên thương mại adalat là một loại thuốc dùng để kiểm soát đau thắt ngực, huyết áp cao[6].13: Nifedipine - Isradipine là thuốc hạ huyết áp loại chẹn kênh calci, thuộc nhóm dihydropyridine, được quy định để điều trị huyết áp cao để giảm nguy cơ đột quỵ và đau tim[8].
GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone a. Cấu tạo phân tử Hình 1.15: Cấu trúc phân tử 2-pyrolidinone 2-Pyrrolidinone có công thức phân tử là C4H7NO là một hợp chất hữu cơ hữu cơ vòng lactam năm cạnh với bốn nguyên tử carbon và một dị tố nitrogen trong cấu trúc phân tử. Tính chất 2-Pyrrolidinone là chất lỏng không màu, có mùi đặc trưng, có cấu trúc ổn định KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 11 về mặt hóa học và nhiệt học, không bị ăn mòn.
2-Pyrrolidinone đóng vai trò như một dung môi phân cực, tan tốt trong nước và các dung môi hữu cơ như ethanol, diethyl ether, chloroform, benzene, ethyl acetate and carbon disulfide[12]… 2-Pyrrolidinone và các dẫn xuất chứa bộ khung này hầu hết đều có hoạt tính sinh học mạnh, có tiềm năng to lớn cho các ứng dụng trong dược phẩm, các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên và các ngành hóa nông nghiệp. - Công thức hóa học: C4H7NO - Tên IUPAC: pyrrolidin-2-one - Tên gọi khác: 2-pyrrolidone, 2-pyrrolidinone, 2-ketopyrrolidine hoặc γ- butyrolactam[12]. - Khối lượng phân tử: 85,106 g/mol - Tỷ trọng: 1,116 g/cm3 - Nhiệt độ nóng chảy: 25oC (77 oF, 298K) - Nhiệt độ sôi: 245 oC (473 oF, 518K)[23] c. Điều chế - Trong công nghiệp, 2-pyrrolidinone được sản xuất bằng cách cho - butyrolactone tác dụng với ammoniac ở nhiệt độ 250-290°C, áp suất dao động từ 0,4- 1,4 MPa với chất xúc tác là magnesium silicate rắn[12]: Hình 1.16: Tổng hợp 2-pyrolidinone trong công nghiệp - Ngoài ra, 2-pyrrolidinone còn được điều chế bằng phương pháp khử có xúc tác hoặc khử điện hóa hợp chất succinimide[12]: Hình 1.17: Tổng hợp 2-pyrrolidinone bằng cách hydro hóa succinimide KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 12 1.
Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone a. Povidone[30] - Povidone (còn gọi là polyvinylpyrrolidone) được sử dụng như một chất kết dính trong lĩnh vực y khoa, dược phẩm. Povidone thêm vào iodone tạo thành hỗn hợp povidone-iodine được ứng dụng trong các sản phẩm khác nhau như thuốc mỡ, xà phòng lỏng, thuốc tẩy tế bào chết trong phẫu thuật … - CTPT: (C6H9NO)n - Danh pháp: 1-ethenyl pyrrolidin-2-one Hình 1. Phenylpiracetam[28] - Được sử dụng để điều trị những căng thẳng kéo dài khi làm việc trong không gian.
Ngoài ra, phenylpiracetam có tác dụng chống trầm cảm, chống co giật, giải tỏa lo âu và tăng cường trí nhớ[19]. - CTPT: C12H14N2O2 - Danh pháp: 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide Hình 1. - CTPT: C10H12N2O - Danh pháp: 1-methyl-5-(3-pyridyl) pyrrolidin-2-one Hình 1. - CTPT: C7H11NO2 - Danh pháp: 3-ethyl-3-methyl-pyrrolidine-2,5-dione Hình 1.
- CTPT: C24H30N2O2 - Danh pháp: 1-ethyl-4- (2-morpholin-4-ylethyl)- 3,3-diphenyl-pyrrolidin-2-one KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 14 Hình 1. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone có nguồn gốc thiên nhiên Các hợp chất có bộ khung 2-pyrrolidinone có mặt rất nhiều trong các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên, một trong những hợp chất này sở hữu những hoạt tính sinh học mạnh như: - Lactacytin (1) là một hợp chất hữu cơ được tổng hợp do vi khuẩn thuộc giống Streptomyces. - Một sản phẩm tự nhiên khác được đặt tên Salimosporamide A (2), sản phẩm này được tạo bởi các vi khuẩn Salinispora Tropica và Salinispora arenicola, nó được tìm trong trầm tích đại dương.23: Các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone có nguồn gốc thiên nhiên 2- Pyrrolidinone cũng được sử dụng trong hóa dược với nhiều ứng dụng quan trọng như antitumours, HIV-1 là chất ức chế integrase, chống vi khuẩn và kháng viêm[11]. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 15 CHƯƠNG 2.
NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT 2. Dụng cụ - Ống sinh hàn thẳng - Bình cầu: 10ml, 20ml, 100ml, 250ml - Pipet: 5ml, 2ml, 1ml - Bình tam giác: 100ml, 250ml - Phễu chiết 125ml, phễu lọc, giấy lọc - Cốc thủy tinh: 50ml, 100ml - Nhiệt kế 2. Thiết bị - Máy cất quay chân không, máy khuấy từ gia nhiệt, tủ hút.
- Cân phân tích. - Đèn tử ngoại bước sóng λ = 254nm và λ = 366nm. - Máy ghi phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR). Hóa chất - Aldehyde thơm: benzaldehyde, 4-bromobenzaldehyde - Amine thơm: 3-nitroaniline, aniline - Ethyl 2,4-dioxovalerate - Acetic acid - Toluene - Dichloromethane - Hexane - Ethyl acetate - Parafin lỏng Các hóa chất được sử dụng hầu hết được mua từ hãng Merck xuất sứ từ Đức, một số dung môi công nghiệp đã được cất lại để tăng độ tinh khiết.
CÁC PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CÔNG CỤ ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ 2. Phương pháp sắc ký bản mỏng (TLC) a. Khái niệm KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP SVTH: Nguyễn Thị Kiều – 18SHH 16 Phương pháp sắc ký bản mỏng (Thin Layer Chromatography - TLC) là một kỹ thuật sắc ký dùng để tách các chất trong hỗn hợp được tiến hành khi cho pha động di chuyển qua pha tĩnh trên đó đã đặt hỗn hợp các chất cần tách.