Khóa luận tổng hợp chalcon dẫn xuất 8-hidroxiquinolin - ĐH Sư phạm TP.HCM 2009

Khóa luận trình bày quy trình tổng hợp 3 8 hiđroxi 5 quinolyl 1 3 metoxiphenylprop 2 en 1 on và 1 4 hiđroxiphenyl 3 8 hiđroxi 5 quinolyprop 2 en 1 on từ 8 hiđroxiquinolin.

• Tác giả: Nguyễn Thị Hoàng Dung
• Người hướng dẫn: Th.S. Lê Văn Đăng
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP.HCM
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp 3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)-1-(3-Metoxiphenyl)prop-2-en-1-on và 1-(4-Hidroxiphenyl)-3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)prop-2-en-1-on
• Loại tài liệu: luận văn tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2009
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. PHẦN I: TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT
• 1.1. Chương 1: ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN Ở NHÂN THƠM
• 1.1.1. Khảo sát phản ứng thế electrophin vào nhân thơm (SgAr)
• 1.1.2. Tiểu mục cơ chế phức ơ
• 1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm
• 1.1.3.1. Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu
• 1.1.3.2. Ảnh hưởng của tác nhân electronphin
• 1.2. Chương II: CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM
• 1.2.1. Formyl hóa Gattermann — Koch
• 1.2.2. Hạn chế
• 1.2.3. Những cải tiến của phương pháp
• 1.2.4. Phản ứng formyl hóa Gattermann
• 1.2.5. Phản ứng Reimer - Tiemann
• 1.2.6. Các phương pháp formyl hóa khác
• 1.3. Chương III: PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ALĐOL - CROTON HÓA TẠO HỢP CHẤT CACBONYL
• 1.3.1. Đặc điểm của nhóm cacbonyl
• 1.3.2. Cơ chế phản ứng dehidrat hóa sản phẩm cộng anđol
• 1.3.3. Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm cacbonyl đến khả năng phản ứng cộng anđol — croton hóa
• 1.3.4. Phản ứng ngưng tụ — croton hóa Claisen — Schimidk
• 1.3.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng ngưng tụ - croton hóa
• 2. PHẦN II: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp 5-formyl-8-hidroxiquinolin
• 2.2. Tổng hợp 1-(3-metoxiphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on
• 2.3. Tổng hợp 1-(4-hidroxi-phenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on
• 3. PHẦN III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp 5-formyl-8-hidroxiquinolin. Phản ứng và cơ chế tổng hợp
• 3.2. Tổng hợp 1-(3-metoxiphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on
• 3.3. Tổng hợp 1-(4-hidroxi-phenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on
• PHẦN VI: KẾT LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về 3 8 Hidroxi 5 Quinolyl 1 3 Metoxiphenyl prop 2 en 1 on

Hợp chất 3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)-1-(3-Metoxiphenyl)prop-2-en-1-on là một trong những dẫn xuất quan trọng của 8-hidroxiquinolin. Hợp chất này không chỉ có cấu trúc hóa học độc đáo mà còn mang lại nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm. Việc tổng hợp hợp chất này đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc mới. Nghiên cứu này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất hóa học của hợp chất mà còn mở ra hướng đi mới trong việc điều trị các bệnh lý nghiêm trọng.

1.1. Cấu trúc và tính chất của 3 8 Hidroxi 5 Quinolyl 1 3 Metoxiphenyl prop 2 en 1 on

Cấu trúc của hợp chất này bao gồm một nhân quinolin và một nhóm metoxiphenyl, tạo nên tính chất hóa học đặc biệt. Nhờ vào sự hiện diện của nhóm hydroxyl, hợp chất này có khả năng tạo phức với nhiều ion kim loại, làm tăng tính ứng dụng trong hóa học phân tích.

1.2. Ứng dụng trong y học và hóa học

Hợp chất 3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)-1-(3-Metoxiphenyl)prop-2-en-1-on được nghiên cứu với mục tiêu phát triển các loại thuốc mới, đặc biệt là trong điều trị các bệnh nhiễm trùng và ung thư. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng hợp chất này có hoạt tính sinh học cao, giúp tăng cường hiệu quả điều trị.

II. Thách thức trong tổng hợp 1 4 Hidroxiphenyl 3 8 Hidroxi 5 Quinolyl prop 2 en 1 on

Tổng hợp 1-(4-Hidroxiphenyl)-3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)prop-2-en-1-on gặp nhiều thách thức do tính chất hóa học phức tạp của các nhóm chức. Việc điều chỉnh điều kiện phản ứng để đạt được hiệu suất cao là một trong những vấn đề lớn mà các nhà nghiên cứu phải đối mặt. Sự tương tác giữa các nhóm chức trong phân tử có thể dẫn đến các sản phẩm phụ không mong muốn, làm giảm hiệu quả tổng hợp.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp

Nhiệt độ, áp suất và loại xúc tác là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp. Việc lựa chọn đúng loại xúc tác có thể giúp tăng cường hiệu suất và giảm thiểu sản phẩm phụ.

2.2. Giải pháp khắc phục thách thức trong tổng hợp

Sử dụng các phương pháp tối ưu hóa điều kiện phản ứng như điều chỉnh pH và thời gian phản ứng có thể giúp cải thiện hiệu suất tổng hợp. Nghiên cứu thêm về cơ chế phản ứng cũng là một hướng đi quan trọng để tìm ra giải pháp hiệu quả.

III. Phương pháp tổng hợp 3 8 Hidroxi 5 Quinolyl 1 3 Metoxiphenyl prop 2 en 1 on

Phương pháp tổng hợp hợp chất này thường sử dụng phản ứng ngưng tụ anđol-croton hóa với sự hiện diện của xúc tác axit. Phương pháp này không chỉ đơn giản mà còn mang lại hiệu suất cao trong việc tạo ra sản phẩm mong muốn. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là rất cần thiết để đạt được kết quả tốt nhất.

3.1. Quy trình tổng hợp chi tiết

Quy trình tổng hợp bao gồm các bước chính như chuẩn bị nguyên liệu, tiến hành phản ứng và tinh chế sản phẩm. Mỗi bước đều cần được thực hiện cẩn thận để đảm bảo chất lượng sản phẩm cuối cùng.

3.2. Đánh giá hiệu suất tổng hợp

Hiệu suất tổng hợp được đánh giá thông qua các phương pháp phân tích như phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Những kết quả này giúp xác định tính chất và độ tinh khiết của sản phẩm.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng các hợp chất tổng hợp từ 8-hidroxiquinolin có hoạt tính sinh học cao, đặc biệt là trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng và ung thư. Những ứng dụng này không chỉ mang lại giá trị cho ngành dược phẩm mà còn mở ra hướng đi mới trong nghiên cứu hóa học hữu cơ.

4.1. Tính chất sinh học của các hợp chất tổng hợp

Các hợp chất này đã được thử nghiệm và cho thấy khả năng ức chế sự phát triển của nhiều loại vi khuẩn và nấm. Điều này chứng tỏ tiềm năng lớn trong việc phát triển thuốc mới.

4.2. Ứng dụng trong công nghệ hóa học phân tích

Hợp chất 8-hidroxiquinolin và các dẫn xuất của nó được sử dụng rộng rãi trong công nghệ hóa học phân tích nhờ khả năng tạo phức với nhiều ion kim loại, giúp nâng cao độ chính xác trong các phương pháp phân tích.

V. Kết luận và triển vọng tương lai

Nghiên cứu về 3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)-1-(3-Metoxiphenyl)prop-2-en-1-on và 1-(4-Hidroxiphenyl)-3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)prop-2-en-1-on mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các hợp chất này sẽ góp phần quan trọng vào việc tìm kiếm các phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho các bệnh lý nghiêm trọng.

5.1. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khám phá thêm các ứng dụng mới của các hợp chất này trong y học.

5.2. Tầm quan trọng của nghiên cứu hóa học hữu cơ

Nghiên cứu hóa học hữu cơ không chỉ giúp phát triển các loại thuốc mới mà còn đóng góp vào sự hiểu biết sâu sắc hơn về các phản ứng hóa học phức tạp trong tự nhiên.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong xu hướng phát triển mạnh mẽ của hóa dược hiện đại, các hợp chất dị vòng chứa nitơ và oxy đóng vai trò nòng cốt khi chiếm hơn 60% cấu trúc của các loại thuốc điều trị bệnh hiểm nghèo được phê duyệt trên thị trường. Đặc biệt, khung phân tử 8-hydroxyquinolin cùng các dẫn xuất cacbonyl liên hợp alpha,beta-không no (chalcone) thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng như kháng khuẩn, ức chế vi nấm, chống lao và hỗ trợ điều trị sốt rét. Ngoài ra, khả năng tạo phức chelat vòng bền vững của 8-hydroxyquinolin với nhiều ion kim loại chuyển tiếp giúp nhóm chất này trở thành tác nhân quan trọng trong hóa học phân tích và điều trị y sinh.

Tuy nhiên, việc tổng hợp các dẫn xuất chalcone mang đồng thời dị vòng 8-hydroxyquinolin và các vòng thơm thế nhóm chức hydroxyl hay methoxy vẫn còn gặp nhiều khó khăn về mặt hiệu suất và quy trình tách chiết. Mục tiêu trọng tâm của nghiên cứu là tổng hợp thành công hợp chất trung gian 5-formyl-8-hydroxyquinolin thông qua phản ứng Reimer - Tiemann, từ đó tiến hành ngưng tụ Aldol - Croton hóa có xúc tác axit với các dẫn xuất axetophenon nhằm tạo ra 3-(8-hidroxi-5-quinolyl)-1-(3-metoxiphenyl)prop-2-en-1-on và 1-(4-hidroxiphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on.

Nghiên cứu được triển khai thực nghiệm toàn diện tại phòng thí nghiệm chuyên ngành Hóa hữu cơ thuộc Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Giá trị khoa học của đề tài thể hiện ở việc làm sáng tỏ cơ chế phản ứng thế electrophin ở nhân thơm, tối ưu hóa các thông số kỹ thuật để đạt hiệu suất ngưng tụ lên tới 67,8%, đồng thời cung cấp các dẫn liệu phổ nghiệm chính xác làm tiền đề phát triển các hoạt chất tiền dược phẩm tiềm năng.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu xây dựng trên hai nền tảng lý thuyết phản ứng hữu cơ cốt lõi:

Thứ nhất là lý thuyết thế electrophin vào nhân thơm (SEAr). Hệ vòng liên hợp thơm có mật độ electron cao với năng lượng thơm hóa của benzen khoảng 36 kcal/mol. Phản ứng thế diễn ra qua hai giai đoạn lưỡng phân tử: tác nhân electrophin tấn công chậm vào hệ electron pi để tạo phức sigma trung gian có năng lượng liên hợp 26 kcal/mol, sau đó proton H+ nhanh chóng tách ra để tái lập hệ thơm bền vững. Trong phản ứng formyl hóa Reimer - Tiemann, tương tác giữa chloroform và kiềm mạnh sinh ra tiểu phân trung gian hoạt động diclocacben (:CCl2). Tác nhân này tấn công chọn lọc vào vị trí số 5 (vị trí para đối với nhóm -OH) của anion 8-hydroxyquinolat để tạo nhóm formyl (-CHO).

Thứ hai là lý thuyết phản ứng ngưng tụ Aldol - Croton hóa (Claisen - Schmidt) xúc tác axit. Dưới tác dụng của proton H+, hợp phần metylen của dẫn xuất axetophenon được enol hóa đồng thời nhóm cacbonyl của 5-formyl-8-hydroxyquinolin được hoạt hóa mạnh mẽ. Quá trình cộng nucleophin tạo ra hợp chất beta-hydroxy cacbonyl, tiếp nối bằng phản ứng đehidrat hóa nội phân tử thông qua cơ chế cacbocation hoặc cơ chế enol để hình thành hệ liên hợp cacbonyl alpha,beta-không no bền vững có cấu hình trans.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng mẫu hóa chất thực nghiệm với quy mô mẻ phản ứng từ 0,5 gam đến 50 gam chất nền tinh khiết. Phương pháp chọn mẫu thử nghiệm dựa trên tính đại diện cấu trúc: lựa chọn 3-metoxiaxetophenon (mang nhóm thế -OCH3 định hướng meta) và 4-hidroxiaxetophenon (mang nhóm thế -OH định hướng para) để so sánh rõ nét tác động không gian và hiệu ứng điện tử đến khả năng ngưng tụ.

Quy trình phân tích và tinh chế áp dụng các kỹ thuật chuẩn xác:

• Phương pháp trích ly liên tục Soxhlet bằng 250 ml dung môi benzen nhằm tách triệt để sản phẩm formyl hóa khỏi khối nhựa polyphenol phụ.
• Kỹ thuật kết tinh lại nhiều lần trong hệ dung môi phân cực ethanol - nước (tỷ lệ 4:1) và hỗn hợp DMF - ethanol (tỷ lệ 2:1).
• Phương pháp xác định nhiệt độ nóng chảy trên máy đo chuyên dụng để kiểm tra độ tinh khiết.
• Phương pháp quang phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) được lựa chọn làm công cụ nhận diện cấu trúc vì cung cấp tín hiệu đặc trưng của liên kết đôi -CH=CH- liên hợp, liên kết C=O và nhóm phenolic -OH.

Timeline nghiên cứu bao gồm giai đoạn phản ứng kéo dài từ 3 đến 13 giờ ở dải nhiệt độ kiểm soát chặt chẽ từ 45 đến 80 độ C.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình thực nghiệm đã thu nhận các kết quả định lượng cụ thể:

Thứ nhất, tổng hợp thành công chất trung gian 5-formyl-8-hydroxyquinolin từ 50 gam 8-hydroxyquinolin, 100 gam KOH và 175 ml chloroform. Lượng sản phẩm tinh khiết thu được sau khi chiết Soxhlet và kết tinh lại là 5,1 gam, đạt hiệu suất 8,55% với nhiệt độ nóng chảy chuẩn xác ở 172,5 - 173 độ C (trùng khớp với dữ liệu tài liệu tham khảo 173 độ C).

Thứ hai, tổng hợp thành công dẫn xuất 1-(3-metoxiphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on từ 0,5 gam 5-formyl-8-hydroxyquinolin và 0,43 gam 3-metoxiaxetophenon với xúc tác 10 ml HCl 36% trong 50 ml cồn 99,5 độ ở 60 độ C suốt 3 giờ. Khối lượng sản phẩm tinh chế đạt 0,37 gam, tương ứng hiệu suất 41,7%, tồn tại ở dạng tinh thể vàng đậm với điểm nóng chảy 162 - 163 độ C.

Thứ ba, tổng hợp thành công dẫn xuất 1-(4-hidroxiphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on từ 0,5 gam 5-formyl-8-hydroxyquinolin và 0,39 gam 4-hidroxiaxetophenon với xúc tác 10 ml HCl 36% trong 20 ml cồn 99,5 độ ở 60 độ C suốt 4 giờ. Lượng sản phẩm thu được đạt 0,57 gam, hiệu suất đạt 67,8%, tạo thành tinh thể màu đỏ đặc trưng với điểm nóng chảy 221 - 222 độ C.

Thảo luận kết quả

Dữ liệu thực nghiệm phản ánh rõ rệt sự tương quan giữa cấu trúc phân tử và khả năng phản ứng. Toàn bộ thông số về khối lượng chất đầu, thời gian phản ứng, nhiệt độ nóng chảy và hiệu suất tổng hợp có thể được hệ thống hóa qua bảng so sánh trực quan và biểu đồ cột để minh họa sự chênh lệch hiệu suất giữa hai dẫn xuất chalcone.

Hiệu suất ngưng tụ của dẫn xuất 4-hydroxy (67,8%) cao hơn đáng kể so với dẫn xuất 3-methoxy (41,7%). Nguyên nhân cốt lõi là do nhóm -OH ở vị trí para có hiệu ứng liên hợp dương (+R) mạnh, làm tăng mật độ điện tích tại trung tâm phản ứng và làm bền hóa trạng thái chuyển tiếp cacbocation trong giai đoạn tách nước đehidrat hóa. Ngược lại, nhóm -OCH3 ở vị trí meta chỉ thể hiện hiệu ứng cảm ứng âm (-I), không có sự hỗ trợ liên hợp trực tiếp nên hiệu suất đạt mức trung bình.

Đối với phản ứng Reimer - Tiemann, hiệu suất 8,55% là giá trị thường gặp trong hóa học các hợp chất dị vòng. Nguyên nhân do môi trường kiềm đặc ở nhiệt độ 80 độ C gây ra phản ứng phụ nhựa hóa một phần hydroxyanđehit và sự tạo thành phụ phẩm ortho-fomyl cùng este octofomic. Tuy nhiên, việc áp dụng kỹ thuật chiết Soxhlet bằng benzen đã giải quyết triệt để vấn đề thu hồi anđehit tinh khiết.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm hoàn thiện quy trình công nghệ và mở rộng giá trị ứng dụng của các hợp chất tổng hợp, các giải pháp sau được khuyến nghị:

1. Tối ưu hóa điều kiện phản ứng formyl hóa: Nghiên cứu áp dụng chất xúc tác chuyển pha (như muối amoni bậc bốn) hoặc sử dụng tác nhân Vilsmeier - Haack cải tiến để nâng hiệu suất chuyển hóa 8-hydroxyquinolin lên trên 25% trong thời gian 6 tháng, do nhóm nghiên cứu phòng thí nghiệm hóa hữu cơ chủ trì.

2. Đánh giá hoạt tính sinh học in vitro: Thiết lập quy trình thử nghiệm hoạt tính kháng các chủng vi khuẩn gram dương (Staphylococcus aureus), gram âm (Escherichia coli) và nấm Candida albicans, xác định nồng độ ức chế tối thiểu IC50 trong lộ trình 9 tháng, phối hợp giữa khoa Hóa học và viện nghiên cứu công nghệ sinh học.

3. Chuyển đổi công nghệ dung môi xanh: Thay thế dung môi benzen độc hại trong quá trình trích ly Soxhlet bằng các dung môi thân thiện môi trường như etyl axetat hoặc hệ cồn tái sinh, giúp giảm 50% lượng phát thải độc hại trong vòng 3 tháng thực hiện.

4. Khảo sát phức chất kim loại định lượng: Mở rộng nghiên cứu khả năng tạo phức của khung hydroxyquinolin-chalcone với các ion kim loại nặng như Cu2+, Fe3+, Zn2+ nhằm ứng dụng chế tạo thuốc thử phân tích trắc quang đạt ngưỡng phát hiện nồng độ ppm trong thời gian 12 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung luận văn mang lại giá trị thiết thực cho nhiều nhóm chuyên môn:

1. Sinh viên và học viên cao học ngành Hóa hữu cơ, Hóa phân tích: Cung cấp tài liệu thực hành chi tiết về kỹ thuật tổng hợp dị vòng, phương pháp chiết Soxhlet và cách thức giải đoán cơ chế phản ứng SEAr, Aldol - Croton hóa.

2. Nhà nghiên cứu và kỹ thuật viên tại các viện hóa dược phẩm: Sử dụng quy trình thực nghiệm làm tài liệu tham khảo để tổng hợp các hợp chất chalcone chứa dị vòng quinolin phục vụ sàng lọc thuốc kháng nấm, kháng lao thế hệ mới.

3. Giảng viên bộ môn Hóa học tại các trường đại học: Ứng dụng số liệu, hình ảnh tinh thể và cơ chế phản ứng thực nghiệm vào bài giảng chuyên đề Hóa học hợp chất dị vòng và Tổng hợp hữu cơ nâng cao.

4. Chuyên viên kiểm nghiệm và phân tích hóa sinh: Tham khảo cơ chế tạo phức chelat kim loại của dẫn xuất 8-hydroxyquinolin để thiết kế các quy trình phân tích trắc quang và trắc vi lượng kim loại nặng trong mẫu môi trường.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao hiệu suất phản ứng Reimer - Tiemann điều chế 5-formyl-8-hydroxyquinolin chỉ đạt 8,55%? Hiệu suất đạt 8,55% do trong môi trường kiềm đặc ở nhiệt độ 80 độ C, sản phẩm anđehit dễ bị nhựa hóa và xảy ra phản ứng cạnh tranh tạo este octofomic, khiến một phần chất nền bị giữ lại dưới dạng muối hoặc phụ phẩm không mong muốn.

2. Vai trò của xúc tác axit HCl 36% trong phản ứng ngưng tụ Aldol - Croton hóa là gì? Axit HCl 36% đóng vai trò kép: proton hóa hoạt hóa nhóm cacbonyl của anđehit giúp tăng khả năng nhận nucleophin, đồng thời xúc tác quá trình enol hóa dẫn xuất axetophenon và thúc đẩy giai đoạn tách nước đehidrat hóa để tạo liên kết đôi alpha,beta-không no.

3. Tại sao sản phẩm ngưng tụ của 4-hidroxiaxetophenon đạt hiệu suất cao hơn 3-metoxiaxetophenon? Nhóm -OH ở vị trí para có hiệu ứng cộng hưởng dương (+R) mạnh giúp làm bền trạng thái chuyển tiếp cacbocation trong quá trình tách nước, giúp hiệu suất đạt 67,8%, trong khi nhóm -OCH3 ở vị trí meta có hiệu ứng cảm ứng âm (-I) làm giảm nhẹ khả năng phản ứng, đạt hiệu suất 41,7%.

4. Mục đích của việc chiết Soxhlet sản phẩm thô bằng benzen là gì? Chiết Soxhlet bằng 250 ml benzen giúp hòa tan và trích ly có chọn lọc 5-formyl-8-hydroxyquinolin ra khỏi các hợp chất nhựa phân cực và muối vô cơ không tan, đảm bảo thu được sản phẩm thô sạch trước khi kết tinh lại 3 lần.

5. Cấu trúc của hai dẫn xuất chalcone tổng hợp được chứng minh bằng các phương pháp nào? Cấu trúc được xác định thông qua điểm nóng chảy sắc nét (162 - 163 độ C và 221 - 222 độ C), kết hợp với phổ hồng ngoại IR ghi nhận dao động của liên kết C=O, C=C, -OH và phổ 1H-NMR xác nhận cấu hình trans của nối đôi liên hợp.

Kết luận

• Tổng hợp thành công hợp chất trung gian then chốt 5-formyl-8-hydroxyquinolin với khối lượng 5,1 gam, điểm nóng chảy chuẩn xác 172,5 - 173 độ C qua phản ứng Reimer - Tiemann.
• Thực hiện thành công phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt xúc tác axit, tổng hợp 1-(3-metoxiphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on đạt hiệu suất 41,7% với điểm nóng chảy 162 - 163 độ C.
• Tổng hợp thành công dẫn xuất 1-(4-hidroxiphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on đạt hiệu suất vượt trội 67,8% với điểm nóng chảy 221 - 222 độ C.
• Thiết lập quy trình tinh chế hiệu quả kết hợp chiết hồi lưu Soxhlet và hệ dung môi kết tinh lại phân cực đa thành phần.
• Đóng góp nguồn dữ liệu thực nghiệm quý giá về hóa học dị vòng quinolin, mở ra tiềm năng ứng dụng sâu rộng trong ngành công nghiệp dược phẩm và phân tích hóa học.

Bước phát triển tiếp theo cần tập trung vào việc thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro và khảo sát độ bền phức chelat kim loại trong thời gian tới. Quý độc giả và các nhà nghiên cứu quan tâm có thể ứng dụng quy trình thực nghiệm này vào các đề tài phát triển dược chất dị vòng chuyên sâu.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Đặt vấn đề: Vòng thơm (benzen, naphtalen, azulen, pirol, .) là vòng liên hợp kin rất bén vững và có năng lượng thơm hóa khá lớn (benzen 36 kcal/mol; naphtalen 61 kcal/mol. Vì vậy, đối với một hợp chất thơm, phản ứng thế dễ xảy ra hơn phản ứng cộng, vì phản ứng cộng phá vỡ hệ thơm. Các phản ứng thế ở nhân thơm có thể là: thế electrophin SgAr, thế nucleophin SyAr hoặc thế gốc SpAr. Do vòng thơm có mật độ electron cao, dễ tương tác với tác nhân electrophin nên phản ứng thế đặc trưng và phổ biến hơn cả ở các hợp chất thơm là thế electrophin.

Cơ chế chung : Xét vé mặt lý thuyết, phản ứng giữa chất thơm ArH và tác nhân electrophin E* tạo sản phẩm ArE và H* có thể xảy ra theo 3 cơ chế: Cơ chế 1: cơ chế | giai đoạn tương tự cơ chế S„2: E*+Ar-H —>[ E".H” | E-Ar+H" trạng thái chuyển tiếp Cơ chế 2: Cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử, tương tự cơ chế Sy1: Ar-H—*“—>Ar —>Ar-E — cacbanion Cơ chế 3: Cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử (cơ chế phức ø): H Ar-H +E" — tâm. ` à” -H Ar-E Các kết quả nghiên cứu bằng thực nghiệm cho thấy rằng hầu hết các phan ứng thế electrophin ở nhân thơm đều xảy ra theo "cơ chế phức o”. SVIAF : ~ Vouydn Thi Hoang Dung Trang 7 1. Tìm hiểu “cơ chế phức ơ ”: 1.

Nguyên tắc: Phản ứng đòi hỏi xúc tác thường là axit proton mạnh như H;SO, hay axit Lewis dang halogenua kim loại như: AICI, FeBry, ZnBry. Phản ứng diễn ra theo cùng một con đường: Phản ứng bat đầu bởi chất xúc tác tương tác với tác nhân phản ứng tạo tác nhân clectrophin thường là các cation E”. Tác nhân electrophin (cation E*, hay đầu mang điện tích dương của liên kết phân cực mạnh) tấn công vào hệ thống electron œ thơm kết quả là tạo phức ơ không thơm. Proton bị thế tách ra và tạo hợp chất thơm có mặt của nhóm mới tấn công vào: + Tấn — của tác nhân tdi tạo “3 e ctronphinn ~ele rechatmm.

Hai giai đoạn của phản ng: Ngoại trừ phản ứng sunfo hóa, các phan ứng theo cơ chế này thông thường qua 2 giai đoạn: Giai đoạn 1: thường xảy ra chậm và tạo phức ơ trung gian. phức x phức ơ Phức ơ được an định bởi cộng hưởng và điện tích dương phân bố trên ba của năm obitan p nhưng kém bền hơn aren đầu vì đã mất tính thơm. of “ E Hà E © — _ hay ® phức ơ Giai đoạn 2 : phức ơ loại nhanh một proton H* tạo sản phẩm. SVTH : <quya Thi Hoang Dung Trang 8 Thực tế, hợp chất thơm và tiểu phân electrophin có khả năng tạo phức yếu hơn phức o.

Phức yếu này gọi là phức x. Trong phức m, hệ thống electron x tham gia như là chất cho electron còn tác nhân electrophin là chất nhận. Sự tạo thành và phân ly phức x rất nhanh, không ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như bản chất của chất tạo thành. thế năng Ta sẽ tìm hiểu phức x, và phức œ; ở phần I.

Trong phản ứng SeAr, giai đoạn chậm quyết định tốc độ phan ứng là giai đoạn 1, tác nhân E” thiếu electron tấn công vào hệ thống thơm giàu electron của nhân. Do đó, khi vòng benzen có nhóm đẩy electron làm tăng mật độ electron trong nhân thì tốc độ phan ứng SgAr sẽ tăng và ngược lại nhóm rút electron làm tốc độ phan ứng giảm. Xác nhận sự hình thành E*: Bằng nhiều phương pháp khác nhau, người ta đã chứng minh được sự có mặt của E” như NO;*, Br’, R’,. Ví dụ như sự hình thành NO;ˆ trong phản ứng nitro hóa đã được chứng minh bằng phương pháp nghiệm lạnh, bằng phổ Raman, bằng động học và bằng cả cách tách riêng muối nitroni.

ay VIA oN. “ Thi Hoang Dung ‘Trang 9 Khoa luận tốt nghi FVAD: Thay Le Van Da Ta có thể mô tả cấu tạo của phức o bằng công thức sau: ⁄. pe Sự tạo thành phức o có sự thay đổi trang thái lai hóa từ C,,3 sang C„2 nên đã phá hủy tính thơm của nhân benzen, do đó giai đọan này thu nhiệt. Theo tính toán của cơ lượng tử thì : > Năng lượng liên hợp của phức o là 26 kcal/mol.

> Năng lượng liên hợp của nhân benzen là 36 kcal/mol. > Suy ra : Phản ứng thế cần năng lượng khoảng 10 kcal/mol. > Khi tạo thành phức ơ, phức đó có thể bén vững theo hai hướng khác nhau: > Cộng anion Y để tạo thành hệ thống ciclohexadien (I) có năng lượng liên hợp khoảng 3,5 kcal/mol. > Tách proton để tạo hệ liên hợp thơm (II) có năng lượng liên hợp khoảng 36 kcal/mol.

Xác nhận sự hình thành phức o bằng cách nghiên cứu hiệu ứng đồng vi học: Biện luận về 3 cơ chế lý thuyết nêu trên, ta thấy: SVIH oVguydn Thi Mang Duny Trang 10 Khia Caan tốt nghi GAVAD: Thay Le Van Dan >» Nếu proton bị tách ra trước khi tác nhân E* tác kích vào vòng thơm (cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử). > Nếu cả hai quá trình đó xảy ra (cơ chế | giai đoạn) thì phải có hiệu ứng đồng vị học nghĩa là hợp chất thơm đã được đetơri hóa hay triti hóa sẽ tham gia phản ứng có tốc độ nhỏ hơn so với hợp chất thơm không chứa hidro đồng vị vì bước phân cắt liên kết C-H quyết định tốc độ chung của phan ứng. > Nếu liên kết C-H không bị cắt đứt ở giai đoạn quyết định tốc độ chung ( cơ chế phức ø) thì sẽ không thấy hiệu ứng đồng vị. Thực nghiệm cho thấy, các phản ứng thế clectrophin ở nhân thơm không cho hiệu ứng đồng vị.

VD: Nitro hóa C¿H;NO; và C„D;NO; không thấy có sự khác nhau về tốc độ phản ứng. Nhu vậy : các phan ứng thế electrophin ở nhân thơm xảy ra theo cơ chế hai giai đoạn lưỡng phân tử hay “co chế phức o” hay “cơ chế SpAr”. Sự chuyển hóa của phức ơ: Trong phức o, electrophin liên kết ở vị trí xác định của nhân benzen, ở đó cacbon có mật độ eletron lớn hơn và sự tạo thành phức ơ có thể thuận nghịch. Sự chuyển hóa phức o cũng có thé là thuận nghịch phụ thuộc vào sự dễ dang tách eletrophin hay tách proton.

Phức o cũng có thể cộng hợp với nucleophin để tạo thành sản phẩm cộng đien: SVIH < Nqugfa Thi Hoang Dung Trang 11 H NO; + H OR Phản ứng xảy ra sự tạo thành sản phẩm cộng vì khuynh hướng tái tạo hệ thơm antraxen không lớn do nhiệt giải phóng ra nhỏ. Khi nghiên cứu hấu hết các phản ứng thế eletrophin vào nhân thơm, cho thấy có tính tương quan giữa tốc độ thế và tính ổn định của phức, hay nói cách khác tính bén của phức ơ quyết định tốc độ của phản ứng Sp. Sự phân lập phức ơ trung gian : Người ta đã phân lập được phức o sinh ra trong quá trình thế electrophin. Đây là bằng chứng cho cơ chế.

VD: Cho Etyl florua tác dụng với mezitylen ở -80°C có mặt BF; làm xúc tác người ta thu được phức (1). Phức (I) là một chất rắn, nóng chảy ở -15°C, khi đun nó chuyển ngay thành sản phẩm (II): CạH;„ „H C;H; H;C CH, HC. ,CH Tỷ —* + HF + BF, CH, CH, CH; Phức (1) Phức (1) Trên đây ta chỉ mới để cập đến sự hình thành phức ơ. Thực ra trong phản ứng thế electrophin ở nhân thơm còn có hình thành phức x trước và sau khi tao thành phức o.

Ô' ~O--@)—Q——Ô F Phức x, Phức ơ Phức 7 Trong nhiều trường hợp, để đơn giản hóa vấn để người ta có thể bỏ qua không trình bày các bước tạo thành phức x nhất là phức mạ. Các yếu tố ảnh hưởng đến kha năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm: [4], [6], [18], [19] LI. ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu: Về khả nang phản ứng, mật độ electron nói chung trong nhân benzen càng lớn thì tác nhân của E* càng dé tấn công. Do đó các nhóm có hiệu ứng +1 và 2z Nuyda Thi Hoang Dung Trang 12 Khoa luan tết nghiep GFVAD: Thay Le Van Dang +R làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế -l, -R làm giảm khả năng phản ứng.

Mặt khác vì phức có điện tích đương nên các nhóm thế làm ổn định phức o (+1, +R) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thé làm mất ổn định phức o thì ngược lại. Các nhóm thế có hiệu ứng -I lớn hơn +R cũng làm giảm khả nang phan ứng (F, Cl, Br.) Để giải thích hiện tượng này, thường hay dùng quan niệm về cấu trúc cộng hưởng hay liên hợp. Các nhóm thế có thể hoạt hóa hay bị thụ động hóa chọn lọc trong nhân benzen phụ thuộc vào hiệu ứng electron của nhóm thế làm ổn định trạng thái chuyển phức ơ. Các nhóm thế trên được chia thành hai nhóm lớn chính: + Nhóm làm tăng hoạt nhân benzen: Các nhóm thế này xúc tiến nhanh phan ứng hơn bezen và phức o có năng lượng ổn định hơn phức ơ của benzen.

» Các nhóm ankyl: có hiệu ứng +1 làm tăng mật độ electron của nhân, làm ổn định phức ơ ở o~ và p~ bằng hiệu ứng siêu liên hợp: + + H Ề ï H~C—H wn; s H nh a a H—C—H H payđịnh của nhóm ankyÌ ở o- và p— bằng liên hợp hay cộng hưởng ở m- không có ổn định này > Các nhóm thế chức cặp electron tự do hay liên kết cũng làm ổn định trạng thái chuyển tiếp ở ø~ và p~. ® On định của nhóm thế X ở ø- và p- bằng liên hợp cặp clectron tự do của X + Các nhóm thế hút eletron: làm khó cho phản ứng Sg, khó nhất ở vị trí ø— và p-: awM z4 < Nguuên Thi Hoang Dung Trang 13 Khoa (han tốt i GVHD: (Thay Le Van Da > Các nhóm chưa no thiếu electron như C=O, CzN. hoặc những nguyên tố âm điện mạnh không có cặp electron tự do: làm cho phản ứng chậm hơn bezen và phức ơ có năng lượng cao hơn phức ơ của — Sea & €. bị động hóa mạnh bị động hóayếu bị động hóa mạnh bị động hóa yếu > Các nhóm thế bị động như các halogen: làm giảm khả năng phản ứng bằng hiệu ứng -I, song khi tạo thành phức ơ, các halogen lại xuất hiện hiệu ứng liên hợp của cặp electron trên obitan 3p với obitan của cacbon nhân thơm: Cl & CI E H E EH a 2 Sẽ 2 Không có tương tác liên hợp hay ổn định bằng liên hợp hay cộng hưởng cộng hưởng với nguyên tử clo Tương tấc này bù trừ cho hiệu ứng —I, nhưng vì hiệu ứng này không hiệu dụng như trường hợp liên hợp của obitan 2p nên hiệu ứng —I vẫn quyết định hơn.