Khóa luận tổng hợp chalcon dẫn xuất 8-hidroxiquinolin - ĐH Sư phạm TP.HCM 2009

Khóa luận trình bày quy trình tổng hợp 3 8 hiđroxi 5 quinolyl 1 3 metoxiphenylprop 2 en 1 on và 1 4 hiđroxiphenyl 3 8 hiđroxi 5 quinolyprop 2 en 1 on từ 8 hiđroxiquinolin.

• Tác giả: Nguyễn Thị Hoàng Dung
• Người hướng dẫn: Th.S. Lê Văn Đăng
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP.HCM
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp 3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)-1-(3-Metoxiphenyl)prop-2-en-1-on và 1-(4-Hidroxiphenyl)-3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)prop-2-en-1-on
• Loại tài liệu: luận văn tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2009
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. PHẦN I: TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT
• 1.1. Chương 1: ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN Ở NHÂN THƠM
• 1.1.1. Khảo sát phản ứng thế electrophin vào nhân thơm (SgAr)
• 1.1.2. Tiểu mục cơ chế phức ơ
• 1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm
• 1.1.3.1. Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu
• 1.1.3.2. Ảnh hưởng của tác nhân electronphin
• 1.2. Chương II: CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM
• 1.2.1. Formyl hóa Gattermann — Koch
• 1.2.2. Hạn chế
• 1.2.3. Những cải tiến của phương pháp
• 1.2.4. Phản ứng formyl hóa Gattermann
• 1.2.5. Phản ứng Reimer - Tiemann
• 1.2.6. Các phương pháp formyl hóa khác
• 1.3. Chương III: PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ALĐOL - CROTON HÓA TẠO HỢP CHẤT CACBONYL
• 1.3.1. Đặc điểm của nhóm cacbonyl
• 1.3.2. Cơ chế phản ứng dehidrat hóa sản phẩm cộng anđol
• 1.3.3. Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm cacbonyl đến khả năng phản ứng cộng anđol — croton hóa
• 1.3.4. Phản ứng ngưng tụ — croton hóa Claisen — Schimidk
• 1.3.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng ngưng tụ - croton hóa
• 2. PHẦN II: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp 5-formyl-8-hidroxiquinolin
• 2.2. Tổng hợp 1-(3-metoxiphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on
• 2.3. Tổng hợp 1-(4-hidroxi-phenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on
• 3. PHẦN III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• 3.1. Tổng hợp 5-formyl-8-hidroxiquinolin. Phản ứng và cơ chế tổng hợp
• 3.2. Tổng hợp 1-(3-metoxiphenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on
• 3.3. Tổng hợp 1-(4-hidroxi-phenyl)-3-(8-hidroxi-5-quinolyl)prop-2-en-1-on
• PHẦN VI: KẾT LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về 3 8 Hidroxi 5 Quinolyl 1 3 Metoxiphenyl prop 2 en 1 on

Hợp chất 3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)-1-(3-Metoxiphenyl)prop-2-en-1-on là một trong những dẫn xuất quan trọng của 8-hidroxiquinolin. Hợp chất này không chỉ có cấu trúc hóa học độc đáo mà còn mang lại nhiều ứng dụng trong lĩnh vực dược phẩm. Việc tổng hợp hợp chất này đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc mới. Nghiên cứu này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất hóa học của hợp chất mà còn mở ra hướng đi mới trong việc điều trị các bệnh lý nghiêm trọng.

1.1. Cấu trúc và tính chất của 3 8 Hidroxi 5 Quinolyl 1 3 Metoxiphenyl prop 2 en 1 on

Cấu trúc của hợp chất này bao gồm một nhân quinolin và một nhóm metoxiphenyl, tạo nên tính chất hóa học đặc biệt. Nhờ vào sự hiện diện của nhóm hydroxyl, hợp chất này có khả năng tạo phức với nhiều ion kim loại, làm tăng tính ứng dụng trong hóa học phân tích.

1.2. Ứng dụng trong y học và hóa học

Hợp chất 3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)-1-(3-Metoxiphenyl)prop-2-en-1-on được nghiên cứu với mục tiêu phát triển các loại thuốc mới, đặc biệt là trong điều trị các bệnh nhiễm trùng và ung thư. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng hợp chất này có hoạt tính sinh học cao, giúp tăng cường hiệu quả điều trị.

II. Thách thức trong tổng hợp 1 4 Hidroxiphenyl 3 8 Hidroxi 5 Quinolyl prop 2 en 1 on

Tổng hợp 1-(4-Hidroxiphenyl)-3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)prop-2-en-1-on gặp nhiều thách thức do tính chất hóa học phức tạp của các nhóm chức. Việc điều chỉnh điều kiện phản ứng để đạt được hiệu suất cao là một trong những vấn đề lớn mà các nhà nghiên cứu phải đối mặt. Sự tương tác giữa các nhóm chức trong phân tử có thể dẫn đến các sản phẩm phụ không mong muốn, làm giảm hiệu quả tổng hợp.

2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp

Nhiệt độ, áp suất và loại xúc tác là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp. Việc lựa chọn đúng loại xúc tác có thể giúp tăng cường hiệu suất và giảm thiểu sản phẩm phụ.

2.2. Giải pháp khắc phục thách thức trong tổng hợp

Sử dụng các phương pháp tối ưu hóa điều kiện phản ứng như điều chỉnh pH và thời gian phản ứng có thể giúp cải thiện hiệu suất tổng hợp. Nghiên cứu thêm về cơ chế phản ứng cũng là một hướng đi quan trọng để tìm ra giải pháp hiệu quả.

III. Phương pháp tổng hợp 3 8 Hidroxi 5 Quinolyl 1 3 Metoxiphenyl prop 2 en 1 on

Phương pháp tổng hợp hợp chất này thường sử dụng phản ứng ngưng tụ anđol-croton hóa với sự hiện diện của xúc tác axit. Phương pháp này không chỉ đơn giản mà còn mang lại hiệu suất cao trong việc tạo ra sản phẩm mong muốn. Việc tối ưu hóa các điều kiện phản ứng là rất cần thiết để đạt được kết quả tốt nhất.

3.1. Quy trình tổng hợp chi tiết

Quy trình tổng hợp bao gồm các bước chính như chuẩn bị nguyên liệu, tiến hành phản ứng và tinh chế sản phẩm. Mỗi bước đều cần được thực hiện cẩn thận để đảm bảo chất lượng sản phẩm cuối cùng.

3.2. Đánh giá hiệu suất tổng hợp

Hiệu suất tổng hợp được đánh giá thông qua các phương pháp phân tích như phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Những kết quả này giúp xác định tính chất và độ tinh khiết của sản phẩm.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng các hợp chất tổng hợp từ 8-hidroxiquinolin có hoạt tính sinh học cao, đặc biệt là trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng và ung thư. Những ứng dụng này không chỉ mang lại giá trị cho ngành dược phẩm mà còn mở ra hướng đi mới trong nghiên cứu hóa học hữu cơ.

4.1. Tính chất sinh học của các hợp chất tổng hợp

Các hợp chất này đã được thử nghiệm và cho thấy khả năng ức chế sự phát triển của nhiều loại vi khuẩn và nấm. Điều này chứng tỏ tiềm năng lớn trong việc phát triển thuốc mới.

4.2. Ứng dụng trong công nghệ hóa học phân tích

Hợp chất 8-hidroxiquinolin và các dẫn xuất của nó được sử dụng rộng rãi trong công nghệ hóa học phân tích nhờ khả năng tạo phức với nhiều ion kim loại, giúp nâng cao độ chính xác trong các phương pháp phân tích.

V. Kết luận và triển vọng tương lai

Nghiên cứu về 3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)-1-(3-Metoxiphenyl)prop-2-en-1-on và 1-(4-Hidroxiphenyl)-3-(8-Hidroxi-5-Quinolyl)prop-2-en-1-on mở ra nhiều cơ hội mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ và dược phẩm. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các hợp chất này sẽ góp phần quan trọng vào việc tìm kiếm các phương pháp điều trị hiệu quả hơn cho các bệnh lý nghiêm trọng.

5.1. Hướng nghiên cứu tiếp theo

Các nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khám phá thêm các ứng dụng mới của các hợp chất này trong y học.

5.2. Tầm quan trọng của nghiên cứu hóa học hữu cơ

Nghiên cứu hóa học hữu cơ không chỉ giúp phát triển các loại thuốc mới mà còn đóng góp vào sự hiểu biết sâu sắc hơn về các phản ứng hóa học phức tạp trong tự nhiên.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Đặt vấn đề: Vòng thơm (benzen, naphtalen, azulen, pirol, .) là vòng liên hợp kin rất bén vững và có năng lượng thơm hóa khá lớn (benzen 36 kcal/mol; naphtalen 61 kcal/mol. Vì vậy, đối với một hợp chất thơm, phản ứng thế dễ xảy ra hơn phản ứng cộng, vì phản ứng cộng phá vỡ hệ thơm. Các phản ứng thế ở nhân thơm có thể là: thế electrophin SgAr, thế nucleophin SyAr hoặc thế gốc SpAr. Do vòng thơm có mật độ electron cao, dễ tương tác với tác nhân electrophin nên phản ứng thế đặc trưng và phổ biến hơn cả ở các hợp chất thơm là thế electrophin.

Cơ chế chung : Xét vé mặt lý thuyết, phản ứng giữa chất thơm ArH và tác nhân electrophin E* tạo sản phẩm ArE và H* có thể xảy ra theo 3 cơ chế: Cơ chế 1: cơ chế | giai đoạn tương tự cơ chế S„2: E*+Ar-H —>[ E".H” | E-Ar+H" trạng thái chuyển tiếp Cơ chế 2: Cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử, tương tự cơ chế Sy1: Ar-H—*“—>Ar —>Ar-E — cacbanion Cơ chế 3: Cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử (cơ chế phức ø): H Ar-H +E" — tâm. ` à” -H Ar-E Các kết quả nghiên cứu bằng thực nghiệm cho thấy rằng hầu hết các phan ứng thế electrophin ở nhân thơm đều xảy ra theo "cơ chế phức o”. SVIAF : ~ Vouydn Thi Hoang Dung Trang 7 1. Tìm hiểu “cơ chế phức ơ ”: 1.

Nguyên tắc: Phản ứng đòi hỏi xúc tác thường là axit proton mạnh như H;SO, hay axit Lewis dang halogenua kim loại như: AICI, FeBry, ZnBry. Phản ứng diễn ra theo cùng một con đường: Phản ứng bat đầu bởi chất xúc tác tương tác với tác nhân phản ứng tạo tác nhân clectrophin thường là các cation E”. Tác nhân electrophin (cation E*, hay đầu mang điện tích dương của liên kết phân cực mạnh) tấn công vào hệ thống electron œ thơm kết quả là tạo phức ơ không thơm. Proton bị thế tách ra và tạo hợp chất thơm có mặt của nhóm mới tấn công vào: + Tấn — của tác nhân tdi tạo “3 e ctronphinn ~ele rechatmm.

Hai giai đoạn của phản ng: Ngoại trừ phản ứng sunfo hóa, các phan ứng theo cơ chế này thông thường qua 2 giai đoạn: Giai đoạn 1: thường xảy ra chậm và tạo phức ơ trung gian. phức x phức ơ Phức ơ được an định bởi cộng hưởng và điện tích dương phân bố trên ba của năm obitan p nhưng kém bền hơn aren đầu vì đã mất tính thơm. of “ E Hà E © — _ hay ® phức ơ Giai đoạn 2 : phức ơ loại nhanh một proton H* tạo sản phẩm. SVTH : <quya Thi Hoang Dung Trang 8 Thực tế, hợp chất thơm và tiểu phân electrophin có khả năng tạo phức yếu hơn phức o.

Phức yếu này gọi là phức x. Trong phức m, hệ thống electron x tham gia như là chất cho electron còn tác nhân electrophin là chất nhận. Sự tạo thành và phân ly phức x rất nhanh, không ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như bản chất của chất tạo thành. thế năng Ta sẽ tìm hiểu phức x, và phức œ; ở phần I.

Trong phản ứng SeAr, giai đoạn chậm quyết định tốc độ phan ứng là giai đoạn 1, tác nhân E” thiếu electron tấn công vào hệ thống thơm giàu electron của nhân. Do đó, khi vòng benzen có nhóm đẩy electron làm tăng mật độ electron trong nhân thì tốc độ phan ứng SgAr sẽ tăng và ngược lại nhóm rút electron làm tốc độ phan ứng giảm. Xác nhận sự hình thành E*: Bằng nhiều phương pháp khác nhau, người ta đã chứng minh được sự có mặt của E” như NO;*, Br’, R’,. Ví dụ như sự hình thành NO;ˆ trong phản ứng nitro hóa đã được chứng minh bằng phương pháp nghiệm lạnh, bằng phổ Raman, bằng động học và bằng cả cách tách riêng muối nitroni.

ay VIA oN. “ Thi Hoang Dung ‘Trang 9 Khoa luận tốt nghi FVAD: Thay Le Van Da Ta có thể mô tả cấu tạo của phức o bằng công thức sau: ⁄. pe Sự tạo thành phức o có sự thay đổi trang thái lai hóa từ C,,3 sang C„2 nên đã phá hủy tính thơm của nhân benzen, do đó giai đọan này thu nhiệt. Theo tính toán của cơ lượng tử thì : > Năng lượng liên hợp của phức o là 26 kcal/mol.

> Năng lượng liên hợp của nhân benzen là 36 kcal/mol. > Suy ra : Phản ứng thế cần năng lượng khoảng 10 kcal/mol. > Khi tạo thành phức ơ, phức đó có thể bén vững theo hai hướng khác nhau: > Cộng anion Y để tạo thành hệ thống ciclohexadien (I) có năng lượng liên hợp khoảng 3,5 kcal/mol. > Tách proton để tạo hệ liên hợp thơm (II) có năng lượng liên hợp khoảng 36 kcal/mol.

Xác nhận sự hình thành phức o bằng cách nghiên cứu hiệu ứng đồng vi học: Biện luận về 3 cơ chế lý thuyết nêu trên, ta thấy: SVIH oVguydn Thi Mang Duny Trang 10 Khia Caan tốt nghi GAVAD: Thay Le Van Dan >» Nếu proton bị tách ra trước khi tác nhân E* tác kích vào vòng thơm (cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử). > Nếu cả hai quá trình đó xảy ra (cơ chế | giai đoạn) thì phải có hiệu ứng đồng vị học nghĩa là hợp chất thơm đã được đetơri hóa hay triti hóa sẽ tham gia phản ứng có tốc độ nhỏ hơn so với hợp chất thơm không chứa hidro đồng vị vì bước phân cắt liên kết C-H quyết định tốc độ chung của phan ứng. > Nếu liên kết C-H không bị cắt đứt ở giai đoạn quyết định tốc độ chung ( cơ chế phức ø) thì sẽ không thấy hiệu ứng đồng vị. Thực nghiệm cho thấy, các phản ứng thế clectrophin ở nhân thơm không cho hiệu ứng đồng vị.

VD: Nitro hóa C¿H;NO; và C„D;NO; không thấy có sự khác nhau về tốc độ phản ứng. Nhu vậy : các phan ứng thế electrophin ở nhân thơm xảy ra theo cơ chế hai giai đoạn lưỡng phân tử hay “co chế phức o” hay “cơ chế SpAr”. Sự chuyển hóa của phức ơ: Trong phức o, electrophin liên kết ở vị trí xác định của nhân benzen, ở đó cacbon có mật độ eletron lớn hơn và sự tạo thành phức ơ có thể thuận nghịch. Sự chuyển hóa phức o cũng có thé là thuận nghịch phụ thuộc vào sự dễ dang tách eletrophin hay tách proton.

Phức o cũng có thể cộng hợp với nucleophin để tạo thành sản phẩm cộng đien: SVIH < Nqugfa Thi Hoang Dung Trang 11 H NO; + H OR Phản ứng xảy ra sự tạo thành sản phẩm cộng vì khuynh hướng tái tạo hệ thơm antraxen không lớn do nhiệt giải phóng ra nhỏ. Khi nghiên cứu hấu hết các phản ứng thế eletrophin vào nhân thơm, cho thấy có tính tương quan giữa tốc độ thế và tính ổn định của phức, hay nói cách khác tính bén của phức ơ quyết định tốc độ của phản ứng Sp. Sự phân lập phức ơ trung gian : Người ta đã phân lập được phức o sinh ra trong quá trình thế electrophin. Đây là bằng chứng cho cơ chế.

VD: Cho Etyl florua tác dụng với mezitylen ở -80°C có mặt BF; làm xúc tác người ta thu được phức (1). Phức (I) là một chất rắn, nóng chảy ở -15°C, khi đun nó chuyển ngay thành sản phẩm (II): CạH;„ „H C;H; H;C CH, HC. ,CH Tỷ —* + HF + BF, CH, CH, CH; Phức (1) Phức (1) Trên đây ta chỉ mới để cập đến sự hình thành phức ơ. Thực ra trong phản ứng thế electrophin ở nhân thơm còn có hình thành phức x trước và sau khi tao thành phức o.

Ô' ~O--@)—Q——Ô F Phức x, Phức ơ Phức 7 Trong nhiều trường hợp, để đơn giản hóa vấn để người ta có thể bỏ qua không trình bày các bước tạo thành phức x nhất là phức mạ. Các yếu tố ảnh hưởng đến kha năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm: [4], [6], [18], [19] LI. ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu: Về khả nang phản ứng, mật độ electron nói chung trong nhân benzen càng lớn thì tác nhân của E* càng dé tấn công. Do đó các nhóm có hiệu ứng +1 và 2z Nuyda Thi Hoang Dung Trang 12 Khoa luan tết nghiep GFVAD: Thay Le Van Dang +R làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế -l, -R làm giảm khả năng phản ứng.

Mặt khác vì phức có điện tích đương nên các nhóm thế làm ổn định phức o (+1, +R) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thé làm mất ổn định phức o thì ngược lại. Các nhóm thế có hiệu ứng -I lớn hơn +R cũng làm giảm khả nang phan ứng (F, Cl, Br.) Để giải thích hiện tượng này, thường hay dùng quan niệm về cấu trúc cộng hưởng hay liên hợp. Các nhóm thế có thể hoạt hóa hay bị thụ động hóa chọn lọc trong nhân benzen phụ thuộc vào hiệu ứng electron của nhóm thế làm ổn định trạng thái chuyển phức ơ. Các nhóm thế trên được chia thành hai nhóm lớn chính: + Nhóm làm tăng hoạt nhân benzen: Các nhóm thế này xúc tiến nhanh phan ứng hơn bezen và phức o có năng lượng ổn định hơn phức ơ của benzen.

» Các nhóm ankyl: có hiệu ứng +1 làm tăng mật độ electron của nhân, làm ổn định phức ơ ở o~ và p~ bằng hiệu ứng siêu liên hợp: + + H Ề ï H~C—H wn; s H nh a a H—C—H H payđịnh của nhóm ankyÌ ở o- và p— bằng liên hợp hay cộng hưởng ở m- không có ổn định này > Các nhóm thế chức cặp electron tự do hay liên kết cũng làm ổn định trạng thái chuyển tiếp ở ø~ và p~. ® On định của nhóm thế X ở ø- và p- bằng liên hợp cặp clectron tự do của X + Các nhóm thế hút eletron: làm khó cho phản ứng Sg, khó nhất ở vị trí ø— và p-: awM z4 < Nguuên Thi Hoang Dung Trang 13 Khoa (han tốt i GVHD: (Thay Le Van Da > Các nhóm chưa no thiếu electron như C=O, CzN. hoặc những nguyên tố âm điện mạnh không có cặp electron tự do: làm cho phản ứng chậm hơn bezen và phức ơ có năng lượng cao hơn phức ơ của — Sea & €. bị động hóa mạnh bị động hóayếu bị động hóa mạnh bị động hóa yếu > Các nhóm thế bị động như các halogen: làm giảm khả năng phản ứng bằng hiệu ứng -I, song khi tạo thành phức ơ, các halogen lại xuất hiện hiệu ứng liên hợp của cặp electron trên obitan 3p với obitan của cacbon nhân thơm: Cl & CI E H E EH a 2 Sẽ 2 Không có tương tác liên hợp hay ổn định bằng liên hợp hay cộng hưởng cộng hưởng với nguyên tử clo Tương tấc này bù trừ cho hiệu ứng —I, nhưng vì hiệu ứng này không hiệu dụng như trường hợp liên hợp của obitan 2p nên hiệu ứng —I vẫn quyết định hơn.