ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vẫn luôn là mối quan tâm trên toàn cầu. Theo thống kê của GLOBOCAN năm 2020, tình hình mắc và tử vong do ung thư trên toàn thế giới đều có xu hướng tăng [1]. Ung thư gan là một trong mười loại ung thư phổ biến nhất ở cả nam và nữ [2]. Loại ung thư gan nguyên phát phổ biến nhất ở người lớn là ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), có nguồn gốc từ tế bào gan và chiếm 70% đến 80% các trường hợp [3][4].
Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) Việt Nam có tỷ lệ mắc ung thư gan theo giới tính nam cao thứ 3 thế giới, chỉ đứng sau Mông Cổ và Lào và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong liên quan đến ung thư tại Việt Nam [5]. Chưa có số liệu quốc gia được công bố chính thức về xuất độ HCC, tuy nhiên một nghiên cứu ghi nhận số liệu tại miền Trung và miền Nam Việt Nam trong thời gian 2010 đến 2016 có là 24091 trường hợp bị ung thư HCC, trong đó 62,3% có nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn và 26% có nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn. Việt Nam là nước có xuất độ nhiễm HBV cao, ước tính có khoảng 12,3% nam giới và 8,8% nữ giới có nhiễm HBV mạn. Tuy việc chủng ngừa HBV cho trẻ em tại Việt Nam đã làm giảm phần nào xuất độ viêm gan virus B mạn, nhưng vẫn đang có tình trạng bùng phát ung thư biểu mô tế bào gan liên quan đến nhiễm HBV tại Việt Nam [6] Những người bị nhiễm viêm gan B mạn tính có nguy cơ bị ung thư gan cao gấp 100 lần những người không nhiễm bởi vì virus tấn công trực tiếp và lặp lại gây xơ gan và dẫn đến ung thư.
Nồng độ HBV DNA trong huyết thanh cao hơn có tương quan với tỷ lệ mắc HCC ở bệnh nhân trong tương lai [7]. Phan Thị Phi Phi và CS khám 1.251 BN bị bệnh gan đã phát hiện 193 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (15,4%), sàng lọc 4.677 người trong quần thể phát hiện 2 bệnh nhân bị HCC [8]. 2 Ngoài ra, tỷ lệ tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan cao ở những bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt gan, dẫn đến tỷ lệ chữa khỏi thấp và thời gian sống lâu dài thấp [2][9]. Một trong những thành tựu về nghiên cứu ung thư từ cuối thế kỷ 20 là các nhà khoa học đa tạo ra được những con chuột mang ung thư người [10], [11].
Đứng trước thách thức về mức độ ác tính, kháng điều trị của ung thư gan, ngày nay người ta đang phát triển các liệu pháp và dược chất mới điều trị, đặc biệt là hoạt chất có nguồn gốc từ thực vật, do đó cần phải có mô hình bệnh lý để áp dụng cho thử nghiệm tiền lâm sàng. Tế bào ung thư người được dung nạp và chuột sẽ mang khối ung thư người. Trên mô hình chuột mang ung thư người này, người ta đánh giá sự hình thành, phát triển khối u và áp dụng để phát hiện, điều trị cho bệnh nhân ung thư [12][13]. Viên nang CTHepaB bào chế từ bài thuốc CTHepaB, bài thuốc kinh nghiệm của Đậu Xuân Cảnh, với thành phần là những vị thuốc đã có hiệu quả nhất định trên lâm sàng [14][15][16][17][18], được chứng minh có tác dụng bảo vệ tế bào gan, ức chế sự nhân lên của HBV, ức chế sự phát triển của xơ gan, ung thư gan v…v, tạo tiền đề cho việc phát triển sản phẩm có nguồn gốc thảo dược phòng và điều trị ung thư gan.
Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tác dụng điều trị ung thƣ gan của viên nang CTHEPAB trên động vật thực nghiệm” với mục tiêu: 1. Triển khai mô hình gây khối ung thư tế bào gan nhiễm virus viêm gan B trên chuột Nude. Đánh giá tác dụng điều trị của viên nang CTHEPAB trên chuột mang khối u. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.
Tổng quan bệnh học ung thƣ gan 1. Khái niệm ung thƣ gan Ung thư gan gồm các ung thư nguyên phát và thứ phát [19][20]. Ung thư gan nguyên phát phần lớn là ung thư tế bào gan (hepatocellular carcinoma – HCC) hoặc tế bào ống mật (cholangio carcinoma), còn ung thư gan thứ phát là do di căn từ ung thư ở nơi khác đến gan. Ung thư gan, hay còn gọi là ung thư gan nguyên phát, là sự phát triển và lan rộng nhanh chóng của các tế bào không lành mạnh trong gan.
Gan là cơ quan lớn nhất trong cơ thể. Nó giúp lọc bỏ độc chất trong máu khỏi cơ thể bạn. Nó cũng đóng vai trò trong tiêu hóa thức ăn và dự trữ năng lượng. Khi các tế bào gan ung thư hóa, gan không thể thực hiện chức năng thích hợp, dẫn tới các tác động có hại và nghiêm trọng đến cơ thể.
Ung thư gan nguyên phát thường gặp ở các nước nhiệt đới. Ở Việt Nam, ung thư gan đứng hàng thứ ba sau ung thư phế quản và ung thư dạ dày, hay gặp nhất là ung thư tế bào gan [20]. Ung thư tế bào biểu mô gan thường gặp nhiều ở lứa tuổi từ 50 - 60 tuổi, tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy tuổi trung bình ở các nuớc Đông Nam Á và châu Phi thường thấp hơn các nước khác. Về giới, ung thư tế bào biểu mô gan thường gặp ở nam nhiều hơn nữ, với tỉ lệ nam/nữ thay đổi từ 2/1 đến 9/1 [21].
Nguyên nhân và điều kiện thuận lợi Nguyên nhân trực tiếp gây ung thư gan chưa rõ ràng, cơ chế gây ung thư được cho là do rối loạn cấu trúc AND của nhân tế bào. Có nhiều yếu tố nguy cơ có thể làm rối loạn cấu trúc gây đột biến gen [20] như: 1. Viêm gan virus Có sự liên quan giữa viêm gan virus B và C với ung thư gan nguyên phát [22]. Ở Việt Nam, 81% bệnh nhân ung thư gan có kháng nguyên HBsAg (+) (viêm gan B) so với nhóm bệnh thường là 15% [20].
Một nghiên cứu ghi nhận số liệu ung 4 thư tế bào gan tại miền Trung và miền Nam Việt Nam là 24091 trường hợp trong thời gian 2010 đến 2016, trong đó 62,3% có nhiễm virus viêm gan B (HBV) mạn và 26% có nhiễm virus viêm gan C (HCV) mạn [6]. Xơ gan Ung thư gan thường gặp ở bệnh nhân xơ gan. Đa số các ung thư tế bào biểu mô gan phát triển trên nền gan đã bị xơ, nhất là xơ gan kiểu hậu viêm gan. Tỉ lệ phát bệnh ung thư tế bào biểu mô gan hàng năm tăng theo mức độ nặng của thương tổn gan: 0,5 - 1% với viêm gan mạn và xơ gan [21].
Các chất gây hoại tử tế bào gan và xơ gan Aflatoxin là một mycotoxin được tiết ra từ các loài nấm mốc Aspergillus flavus, A. parasiticus thường mọc trên đậu phộng và các hạt ngũ cốc bị ẩm ướt. Từ lâu người ta đã chứng minh chúng có thể gây ung thư gan thực nghiệm trên súc vật [21]. Chất độc: nhất là chất độc màu da cam (dioxin) làm rụng lá cây.
Tetraclorua carbon, các chất màu Azo hoặc nitrosamin gây ung thư gan trên thực nghiệm [21]. Chế độ ăn uống Thức ăn bị mốc, uống rượu nhiều, chế độ ăn ít đạm, nhiều mỡ, ít sinh tố B1 [19][20]. Theo nghiên cứu của Zuzana Macek Jilkova and at al [13], ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là loại ung thư gan phổ biến nhất ở người lớn và có tỷ lệ tử vong cao nhất trong các loại ung thư thể rắn. Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan đã tăng trong 20 năm qua và sẽ sớm vượt qua một triệu trường hợp hàng năm trên toàn thế giới [23].
Nhiễm mãn tính với HBV hoặc HCV, thực phẩm nhiễm aflatoxin, uống rượu mãn tính và rối loạn chuyển hóa là những nguyên nhân chính gây viêm gan mãn tính dẫn đến xơ hóa hoặc xơ gan, hoặc cả hai, và cuối cùng để phát triển HCC (xem Hình 1. Mặc dù sự phân bố của các yếu tố nguy cơ này rất khác nhau, tùy thuộc vào khu vực địa lý hoặc nhóm dân tộc, 90% các trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan luôn phát triển trên nền viêm mãn tính và xơ hóa/xơ gan. 5 Hệ thống miễn dịch của gan đóng một vai trò quan trọng và vốn dĩ góp phần vào mức độ nghiêm trọng của tổn thương viêm hoại tử, hình thành xơ hóa gan và sự tiến triển của bệnh thành HCC [24][25]. Sơ đồ nguyên nhân gây ung thư gan [13] Các yếu tố nguy cơ và quá trình dẫn đến sự phát triển của HCC.
Virus viêm gan C, HCV; virus viêm gan B, HBV; bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, NAFLD; viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, NASH. Cũng theo tác giả Yuan-Chi Teng [22], các yếu tố nguy cơ chính của của ung thư biểu mô tế bào gan HCC bao gồm: (1) nhiễm virus viêm gan, ví dụ HBV và HCV; (2) phơi nhiễm aflatoxin B1 (AFB1); (3) xơ gan do rượu; và (4) các yếu tố chuyển hóa như béo phì và tiểu đường [ 26][27]. Hơn nữa, trong HCC liên quan đến HBV, sự nhân lên của HBV và kiểu gen của HBV mỗi người cũng là những yếu tố nguy cơ. Nồng độ HBV DNA trong huyết thanh cao hơn có tương quan với tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan ở bệnh nhân trong tương lai [7].
Chẩn đoán xác định HCC Khi tổn thương ở gan có một trong ba tiêu chuẩn sau [28]: Hình ảnh điển hình* của HCC trên CT scan bụng có cản quang hoặc MRI bụng có tương phản từ + AFP 400 ng/ml. 6 Hình ảnh điển hình* của HCC trên CT scan bụng có cản quang hoặc MRI bụng có tương phản từ + AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml) + có nhiễm HBV và/hoặc HCV. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán xác định nếu bác sĩ lâm sàng thấy cần thiết. Các trường hợp không đủ các tiêu chuẩn nói trên đều phải làm sinh thiết khối u gan (có thể phải làm nhiều lần) để chẩn đoán xác định.
Nếu sinh thiết lại vẫn âm tính thì có thể theo dõi và làm lại các xét nghiệm hình ảnh học và chỉ dấu sinh học mỗi 2 tháng. Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là HCC. * Hình ảnh điển hình trên CT scan bụng có cản quang hoặc MRI bụng có tương phản từ: (các) khối u bắt thuốc trên thì động mạch gan và thải thuốc (wash-out) trên thì tĩnh mạch cửa hay thì chậm. Nên chụp MRI với chất tương phản từ gan - mật gadoxetate disodium (Gd-EOB-DTPA - gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid) để tăng khả năng chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 1.
