mở đầu cho nghiên cứu và sử dụng kháng sinh, và sau đó là hàng loạt những nghiên cứu, sản xuất và sử dụng kháng sinh phát triển mạnh do tác dụng hơn hẳn trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn so với các thuốc kháng sinh khác. Giới y học định nghĩa: Kháng sinh là những chất tạo thành do chuyển hoá sinh học, có tác dụng ngăn cản sự tồn tại hoặc phát triển của vi khuẩn ở nồng độ thấp, được sản xuất bằng sinh tổng hợp hoặc tổng hợp theo mẫu các kháng sinh tự nhiên. Phân loại Các chất kháng sinh được phân lọai dựa vào cấu tạo hoá học gồm các nhóm sau: - Kháng sinh β -lactam - Kháng sinh Aminoglycosid - Kháng sinh Tetracylin - Cloramphenicol và dẫn xuất - Kháng sinh Macrolid - Kháng sinh Lincosamid - Kháng sinh polypeptide - Các kháng sinh khác: Rifamycin 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Đánh giá tác dụng Theo đơn vị tác dụng (IU): Thường dùng cho các sản phẩm kháng sinh thiên nhiên, không nguyên chất.
Theo khối lượng chất chuẩn (g, mg,…) : Thường dùng cho các chế phẩm kháng sinh bán tổng hợp. Giới thiệu Cloxacilin Cloxacilin là một thành viên trong nhóm kháng sinh penicillin thuộc họ β- lactamase 1. Cấu tạo phân tử và tính chất a. Cấu tạo phân tử H H CH3 S COONH CH3 Cl N N O O COOH Hình 1.
Cấu tạo phân tử cloxacillin b. Tính chất vật lý Thuốc ở dạng bột kết tinh trắng hoặc hầu như trắng, hơi có mùi, vị đắng dễ hút ẩm. Dễ tan trong nước và methanol, tan trong etanol 96%, thực tế không tan trong ethylacetat. Tính chất hoá học Tác dụng cản trở không gian đối với penicillinase là do nhân isoxazol mang hai nhóm 5-methyl và 3-phenyl ở vị trí ortho đối với vị trí 4- nối với -CO-.
Do tác dụng hút điện tử của nhân isoxazol, kháng sinh này bền với axit và hấp thụ tốt khi uống nên có thể dùng cả đường uống và đường tiêm. 8 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Có hoạt phổ hẹp, chủ yếu trên vi khuẩn gram(+). Phổ IR được dùng phổ biến để định tính phổ. Hấp thụ quang UV có cực đại hấp thụ chủ yếu do nhân phenyl.
Cloxacilin kém bền với ánh sáng. Vì vậy ta phải bảo quản chúng trong lọ kín, tối tránh ánh sáng trực tiếp. Đặc điểm và tác dụng Cơ chế: Cloxacilin có khả năng acyl hóa các D- alanin tranpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan không được thực hiện. Sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại.
Ít tác dụng trên vi khuẩn gram (-). Mặc khác, Cloxacilin còn hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế bào, kết quả là vi khuẩn bị tiêu diệt. Ngăn cản xây dựng và giảm độ bền của màng tế bào vi khuẩn nên chủ yếu kìm hãm sự tồn tại và phát triển của vi khuẩn. Kháng thuốc: Thuốc đã bị nhiều loại vi khuẩn kháng lại do nó được sử dụng rộng rãi trong điều trị cũng như làm thức ăn bổ sung như: vi khuẩn đường ruột, nhiều chủng tụ cầu, liên cầu, phế cầu.
Độc tính: Kháng sinh Cloxacilin có độc tính thấp, nhưng cũng dễ gây dị ứng thuốc: dị ứng, mày đay, vàng da, gây độc với thận, rối loạn tiêu hóa…nguy hiểm nhất là sốc phản vệ. Thuốc không dùng cho trẻ sơ sinh và bà mẹ trong thời kỳ cho con bú. Chống chỉ định dị ứng với thành phần của thuốc. 9 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Ngoài ra Cloxacilin còn có tác dụng phụ là làm chuyển màu xỉn men răng, giảm liên kết răng lợi, giòn xương và cản trở sự phát triển xương, răng ở trẻ em trong thời kỳ phát trển (dưới 8 tuổi).
Chỉ định: Dùng cho các nhiễm tụ cầu sinh penicillinase gây ra như các nhiễm khuẩn đường niệu, đường hô hấp, ở các mô mềm, xương khớp, da. Thường dùng theo đường uống. Thức ăn có ảnh hưởng tới hấp thu. Tiêm đối với trường hợp bệnh nặng, cấp tính.
Có thể phối hợp với các kháng sinh khác đặc biệt là ampicillin, để mở rộng phổ tác dụng. Uống 0,25-0,50g/lần 4 lần/24 h. Nếu tiêm tương đương với liều uống. Cloxacilin được dùng rất phổ biến.
Điều chế chung Sinh tổng hợp: Là phương pháp chủ yếu nuôi cấy chủng nấm Penicillium nonatum hoặc Penicillium chrysogennum trong môi trường và điều kiện thích hợp. Chiết xuất dạng kết tinh và muối natri hoặc kali. Để cho hiệu suất cao thường gây đột biến bằng mù tạt, tia X hoặc tia UV, rồi chọn lọc lấy chủng nấm tốt theo ý muốn, đồng thời thêm vào môi trường nuôi cấy các tiền chất thích hợp để định hướng cho quá trình sinh tổng hợp. Ví dụ khi sản xuất penicillin G, tiền chất thêm vào là acid phenylacetic.
Tuy nhiên không phải tiền chất nào cũng định hướng được quá trình lên men. Trong môi trường nuôi cấy có tạo ra các acid amin → peptid → polypeptide. Penicillin tạo thành từ một tripeptid, sau đó acyl hoá bởi men. Bán tổng hợp: Các penicillin bán tổng hợp bằng cách chế tạo acid 6-amino penicillanic (A6AP).
10 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Nuôi cấy nấm penicillium không thêm tiền chất, Khi đó môi trường dồi dào A6AP, chiết lấy trực tiếp. Tách phần phenylacetyl ( C6H5-CH2-CO-) khỏi phân tử penicillin G bằng acylase thích hợp rồi chiết lấy A6AP. Acyl hoá A6AP với clorid acid trong môi trường acetone, có mặt triethylamin để hấp thu HCl giải phóng ra trong phản ứng được penicillin khác. Tổng hợp hoá học: Chưa được ứng dụng rộng rãi.
Giới hạn cho phép của Cloxacilin trong thực phẩm Theo công văn số: 571 QLCL-CL1 ngày 14/04/2011 [4] của Cục quản lí chất lượng Nông lâm sản và Thuỷ sản cho phép mức dư lượng thuốc thú y tối đa trong thực phẩm có nguồn gốc động vật để giết thịt bao gồm cả gia cầm và cá nuôi ao, nuôi lồng như sau: Bảng 1. Hàm lượng tối đa cho phép Cloxacilin trong thực phẩm [4] Kháng sinh Loại thực phẩm mg/kg Thịt 0,3 Mỡ 0,3 Cloxacilin Gan 0,3 Thận 0,3 Sữa 0,03 1. Tình hình lạm dụng kháng sinh ở Việt Nam và trên thế giới hiện nay Như trên cho thấy, có nhiều loại kháng sinh khác nhau, tác động bằng các cơ chế khác nhau đối với các vi trùng khác nhau. Kháng sinh chỉ có tác dụng với 11 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com các bệnh do vi trùng (bacteria), không có tác dụng với các bệnh do siêu vi (virus).
Để điều trị bệnh nhiễm trùng cần biết loại vi trùng gây bệnh để chọn kháng sinh thích hợp. Vì thiếu hiểu biết và vì tin tưởng sai lầm, nên ở khắp nơi trên thế giới, nhất là ở các nước đang phát triển, người ta đã dùng kháng sinh quá nhiều, cả khi không cần thiết, không đúng chỉ định và không đúng cách. Năm 2000, các bác sĩ Hoa kỳ viết 160 triệu toa thuốc kháng sinh cho 275 triệu người dân, một nửa đến 2/3 số toa đó được coi là không cần thiết. Gonzales [5,27], 3/4 số kháng sinh dùng ở ngoại chẩn là cho viêm đường hô hấp trên trong khi 60% các trường hợp viêm đường hô hấp trên là do siêu vi, không cần và không điều trị được bằng kháng sinh.
Dùng cephalosporins bừa bãi khiến enterococus trở nên đề kháng và cũng đã xuất hiện các vi trùng enterococus kháng vancomycin. McCormick [13] năm 2003, tỉ lệ pneumococus kháng penicillin tăng nhanh ở Hoa kỳ, tác giả dự tính đến năm 2004, 41% pneumococcus sẽ đề kháng penicillin. Tỉ lệ vi trùng lao kháng thuốc tăng cao khiến phải dùng 4 thứ thuốc kết hợp để điều trị bệnh lao. Các vi trùng kháng thuốc không khu trú ở một địa phương nào vì với phương tiện giao thông mau lẹ, vi trùng có thể di chuyển đến khắp nơi trên thế giới trong vòng 24 giờ.
Raymond [19] mỗi năm ở Hoa kỳ có 2 triệu người bị nhiễm trùng vì lây lan trong bệnh viện, hơn một nửa số này là do vi trùng kháng thuốc, gây tử vong cho 70 ngàn người và làm tốn của ngân sách từ 5 đến 10 tỉ đô-la. Tại Việt Nam, theo báo cáo của Nguyễn Kim Phượng và J. 12 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Theo [10] qua thống kê tại khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai cho thấy, hơn 70% bệnh nhân dị ứng do dùng kháng sinh, trong đó có không ít trẻ em. Sốc phản vệ do dùng kháng sinh là tai biến nghiêm trọng nhất, dễ gây tử vong.
Nhiều trường hợp dị ứng thuốc gây giảm hồng cầu, bạch cầu, thiếu máu huyết tán, xuất huyết giảm tiểu cầu, tổn thương tế bào gan. Phó giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương Nguyễn Văn Lộc thừa nhận, tiền mua kháng sinh đang chiếm tới 60% tổng kinh phí mua thuốc của bệnh viện. Nhiều loại kháng sinh gần như đã bị kháng hoàn toàn. Đối với vi khuẩn E.coli (gây bệnh tiêu chảy, viêm phổi, nhiễm trùng huyết), tỉ lệ kháng thuốc ở Ampiciline là 88%, Amoxiciline là 38,9%.
Đối với vi khuẩn Klebsiella (gây bệnh nhiễm trùng huyết và viêm phổi), tỉ lệ kháng thuốc của Ampiciline gần 97% và Amoxiciline là 42% Các nhà chuyên môn đã báo động về hậu quả nguy hiểm của sự lạm dụng kháng sinh từ nhiều chục năm nay. Năm 1981, sau hội nghị ở Santa Domingo, các nhà chuyên môn đã thành lập “Liên Hiệp vì sự Sử Dụng Kháng Sinh Hợp Lý” (Alliance for the Prudent use of Antibiotics) có thành viên thuộc 93 quốc gia nhằm chống lại sự lan tràn của các bệnh do vi trùng kháng thuốc tại các nước đang phát triển. Năm 2001, Tổ Chức Y Tế Thế Giới đã đề ra “Kế hoạch toàn cầu để kiểm soát sự đề kháng Kháng sinh”. Kế hoạch đề cập đến mọi hoạt động y tế của tất cả các quốc gia đã phát triển cũng như đang phát triển: Phòng thí nghiệm phải tăng cường khả năng chẩn đoán các bệnh nhiễm trùng, giúp chẩn đoán nhanh chóng và chính xác, đo lường độ nhạy của kháng sinh, đo nồng độ kháng sinh trong máu.
Ngành dược cần cung cấp đầy đủ thuốc thiết yếu, ngăn ngừa sự lưu hành của các thuốc giả, 5% lượng thuốc lưu hành tại các nước đang phát triển là thuốc giả mạo, không đúng phẩm chất, hàm lượng hoặc không có hoạt chất. 13 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Nếu ngăn ngừa được sự phát triển của các vi trùng kháng thuốc chúng ta sẽ bảo vệ được môi trường sống, duy trì được sự hữu hiệu của thuốc kháng sinh, hạn chế được chi phí về y tế và cứu đươc nhiều sinh mạng. Các phƣơng pháp phân tích Cloxacilin 1. Phương pháp quang học Phương pháp đo quang là phương pháp phân tích dựa trên tính chất quang học của chất cần phân tích như tính hấp thụ quang, tính phát quang… Các phương pháp này đơn giản, dễ tiến hành, thông dụng, được ứng dụng nhiều khi xác định β-lactam, đặc biệt trong dược phẩm.