CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về hội chứng tăng sinh tủy 1.1 Khái niệm và đặc điểm dịch tễ học của hội chứng tăng sinh tủy Hội chứng tăng sinh tủy (HCTST) là bệnh ảnh hưởng đến cách các tế bào máu được sản xuất trong cơ thể. Các bệnh tăng sinh tủy được coi là rối loạn về dòng tế bào. Rối loạn về dòng tế bào xảy ra khi ADN của một tế bào gốc trong tủy xương có nhiều thay đổi. Các tế bào gốc tạo máu là loại tế bào máu non có khả năng phát triển thành một trong ba dòng tế bào máu chính: hồng cầu, bạch cầu hay tiểu cầu.
Các thay đổi ở tế bào gốc (tạo máu) khiến cho tế bào này sinh sản liên tục, tạo ra các tế bào bất thường, từ đó chúng phát triển thành một hay nhiều loại tế bào máu. Bệnh tăng sinh tủy thường tiến triển nặng hơn qua thời gian do số lượng tế bào máu dư thừa tích lũy ở tủy xương và máu ngoại vi. Cơ thể chúng ta thường sản xuất hàng tỷ tế bào máu mỗi ngày. Quá trình này xảy ra bên trong tủy xương.
Tủy xương chứa các tế bào gốc phát triển và trưởng thành thành tất cả các tế bào máu mà cơ thể cần: Hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Mỗi loại tế bào này có một công việc cụ thể để thực hiện bên trong cơ thể. Khi một người được chẩn đoán mắc HCTST, có điều gì đó không ổn trong quá trình sản xuất tế bào máu của họ. Tủy xương bắt đầu sản xuất quá nhiều tế bào máu hoặc đôi khi quá ít.
HCTST được Tổ chức Y tế Thế giới xếp vào loại ung thư máu vì tủy xương đang sản xuất các tế bào máu một cách không kiểm soát được. Bốn loại HCTST phổ biến được chia thành các rối loạn khác nhau vì mỗi loại ảnh hưởng đến mức độ tế bào máu theo một cách khác nhau. Bốn loại được chẩn đoán thường xuyên nhất này là: 1TTCNP, 2ĐHC, 3HCXT, 4 Bệnh bạch cầu kinh dòng tủy (BCKDT). Bệnh TTCNP là một loại ung thư tăng sinh tủy được đặc trưng bởi sự gia tăng số lượng tiểu cầu, tăng sản megakaryocytic và xu hướng xuất huyết 3 hoặc huyết khối.
Triệu chứng và dấu hiệu có thể bao gồm yếu, đau đầu, dị cảm đầu chi, chảy máu, và hồng ban với thiếu máu cục bộ. Hầu hết những người phát triển TTCNP được chẩn đoán ở tuổi 60 trở lên, nhưng có vẻ như chứng rối loạn này đang trở nên phổ biến hơn ở những người trẻ tuổi, đặc biệt là phụ nữ dưới 40 tuổi. Bệnh ĐHC là một rối loạn tăng sinh tủy mạn tính được đặc trưng bởi sự gia tăng hồng cầu bình thường về hình thái (dấu hiệu), nhưng cũng có các tế bào trắng và tiểu cầu. 10 đến 30% bệnh nhân cuối cùng tiến triển thành xơ tủy và suy tủy; 1,0 đến 2,5% chuyển lơ xê mi cấp.
Tăng nguy cơ xuất huyết và huyết khối động tĩnh mạch. Các biểu hiện thông thường gồm có lách to, các biến cố mạch máu lớn và vi mạch (ví dụ, các thiếu máu cục bộ thoáng qua, ban đỏ đau, đau nửa đầu mắt) và ngứa dưới nước không rõ nguyên nhân (ngứa khi tiếp xúc với nước nóng). Đa hồng cầu nguyên phát là bệnh phổ biến nhất trong các rối loạn tăng sinh tủy, tỷ lệ mắc ở Mỹ ước tính là 1,9/100.000 với tỷ lệ mắc tăng theo tuổi tác. Nó chủ yếu ảnh hưởng đến người trung niên và người cao tuổi và hầu như không được chẩn đoán ở trẻ em.
Hội chứng xơ tủy (HCXT) là một chứng rối loạn ảnh hưởng đến cách các tế bào máu được sản xuất trong cơ thể. Những người trên 60 tuổi có nhiều khả năng mắc bệnh này nhất, nam và nữ đều có nguy cơ mắc bệnh như nhau. HCXT ảnh hưởng đến tủy xương, “nhà máy” bên trong cơ thể chúng ta sản xuất tế bào máu. Bệnh nhân mắc HCXT thường có số lượng hồng cầu, bạch cầu và/hoặc tiểu cầu thấp dẫn đến thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu tương ứng.
HCXT được coi là một bệnh hiếm gặp. Số người được chẩn đoán mắc HCXT mỗi năm sẽ là hai đến ba trường hợp trên 100.000 và bệnh này phổ biến như nhau ở nam và nữ. Nó chủ yếu ảnh hưởng đến người trung niên và người cao tuổi và hiếm khi được chẩn đoán ở trẻ em. Bệnh bạch cầu kinh dòng tủy xuất hiện khi tế bào gốc vạn năng chuyển dạng ác tính và tăng sinh tủy, dẫn tới một sự sản xuất thừa quá mức các hạt bạch cầu hạt chưa trưởng thành.
Ước tính tại Hoa Kỳ vào năm 2020 sẽ có khoảng 8.450 trường hợp mắc bệnh bạch cầu kinh dòng tủy mới và khoảng 1.130 trường hợp tử vong. Tuổi trung bình của bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu kinh dòng tủy là 64 tuổi. Nguy cơ trung bình suốt đời của bệnh bạch cầu kinh 4 dòng tủy ở Hoa Kỳ ở cả hai giới là khoảng 0,19% (1 trong 526). Tổng quan và cơ chế bệnh về gen liên quan đến hội chứng tăng sinh tủy Hội chứng tăng sinh tủy đã được chứng minh là có liên quan đến một số đột biến gen như BCR-ABL và JAK2-V617F.
Trong đó, BCR-ABL là nguyên nhân gây ra bệnh bạch cầu mạn dòng tủy, JAK2-V617F gây bệnh đa hồng cầu, tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy tiên phát. Việc xác định các đột biến soma của gen JAK2-V617F được tìm thấy ở khoảng 90% bệnh nhân đã cải thiện đáng kể phương pháp chẩn đoán cho rối loạn này. Cho đến nay, việc ngăn ngừa các biến cố về mạch máu là mục tiêu chính của điều trị và quản lý bệnh nhân mắc bệnh TTCPNP. Ngoài ra, một số phương pháp điều trị tế bào học chủ yếu được dùng cho những bệnh nhân có nguy cơ cao bị biến chứng mạch máu.
Các loại thuốc kích thích tế bào hiện đang được sử dụng bao gồm hydroxyurea, chủ yếu được sử dụng ở bệnh nhân lớn tuổi và interferon α được dùng chủ yếu ở bệnh nhân trẻ tuổi. Cả JAK2 và MPL đều là các protein điều chỉnh quá trình sản xuất tế bào máu. Calreticulin tham gia vào dòng canxi trong tế bào, điều này cũng rất quan trọng trong các tín hiệu tăng trưởng. Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng trong bệnh TTCNP khoảng 50-60% bệnh nhân có đột biến (hoặc thay đổi) trong protein JAK2, 25-30% có đột biến gen CALR và 2-5% bệnh nhân khác có đột biến protein MPL.
Khoảng 50-60% người mắc HCXT có đột biến (hoặc thay đổi) trong protein JAK2. Hơn 30% bệnh nhân có đột biến ở gen CALR, khoảng 5-10% bệnh nhân có đột biến ở thụ thể hormone tiểu cầu MPL. Trong bệnh PV khoảng 95% những người có đột biến gen JAK2-V617F. Hơn 2% bệnh nhân có đột biến ở một phần khác của gen JAK2 được gọi là exon 12.
5 Trên thực tế, rất nhiều bệnh nhân có thể chuyển từ dạng này sang dạng khác trong hội chứng tăng sinh tủy trong thời gian điều trị. Từ năm 2005, trên thế giới đã biết đến vai trò của gen JAK2 với điểm đột biến V617F trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng tăng sinh tủy. Đột biến gen JAK2-V617F gặp hầu hết ở bệnh đa hồng cầu thực, gây bệnh tăng sinh tủy khoảng 50% ở tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy. Bình thường gen JAK2 có vai trò trong sự phát triển dòng tủy bình thường do truyền các tín hiệu từ các receptor của các Cytokin và các yếu tố phát triển như Interleukin 3 (IL- 3), các yếu tố tạo máu như Erythropoietin, yếu tố kích thích tạo cụm đồng hạt và mônô (GM- CSF, G- CS.
Đột biến gen JAK2-V617F làm mất vai trò tự điều hòa của JAK2 gây tăng sinh không kiểm soát các tế bào máu. Tuy nhiên tại sao từ một đột biến có thể gây các bệnh tăng sinh tủy các dòng khác nhau thì vẫn chưa rõ ràng. Hiện nay, có rất nhiều báo cáo đã được công bố góp phần chẩn đoán bệnh di truyền hoặc định hướng chữa bệnh trong lâm sàng, Từ những phát hiện về cấu trúc và chức năng sinh học của các thành phần cấu tạo nên ADN, nhân loại đã từng bước khám phá được nhiều vấn đề khác nhau, đặt nền tảng cho nhiều nghiên cứu khác. Các acid deoxyribonucleic tạo nên gen, giúp duy trì các chức năng của tế bào dưới mức độ phân tử, cũng như quy định cấu trúc di truyền sinh học của tế bào.
Cần phân biệt thường biến và biến dị di truyền, thường biến là các biến dị biểu hiện ra ở kiểu hình do tác động của điều kiện môi trường, nó thể hiện mức phản ứng của kiểu gen đối với điều kiện môi trường, thường biến không di truyền. Biến dị di truyền là các biến đổi trong kiểu gen có thể được biểu hiện hoặc không ra kiểu hình, nguyên nhân có thể do ngẫu nhiên hoặc do cơ chế tái tổ hợp trong hệ gen hoặc do tác nhân đột biến lên ADN hay Nhiễm sắc thể như tác nhân hoá học, vật lý, sinh học. Đột biến gen là những biến đổi trong cấu trúc của gen, những biến đổi này có thể xảy ra trong quá trình giảm phân tạo giao tử ở tế bào sinh dục hoặc đột biến trong quá trình phát triển của tế bào sinh dưỡng, hay còn gọi là đột biến soma. Đột biến soma gây nên các biến đổi kiểu hình thể hiện ở mức độ mô hoặc cơ quan trong thế hệ một cá thể chứ không di truyền cho thế hệ sau qua 6 giao tử, thông thường những đột biến gen ít khi tạo ưu thế tiến hoá vì khả năng phá vỡ tính ổn định của bộ gen sinh vật, thay vào đó đột biến thường trung tính hoặc có hại, đối với động vật và con người các đột biến soma thường gây nên các hư hỏng ở mức độ tế bào, mô hoặc cơ quan nào đó ví dụ như ung thư.
Qua giao tử đột biến soma được ứng dụng nhiều nhất trong ghép cành, chiết cành ở thực vật, đặc biệt là những cây ăn quả, để đạt giống tốt, chống chịu sâu bệnh và các điều kiện khắc nghiệt khác. Nếu đột biến gen trội và được biểu hiện ra ngoài cơ thể thì được gọi là thể khảm. Tổng quan về gen JAK2-V617F 1. Gen JAK2 Janus kinase 2 (JAK2) là một protein thuộc nhóm Janus kinase (JAK1, JAK2, JAK3 và TYK2) có hoạt tính tyrosine kinase trong tế bào chất, là thành phần quan trọng, tham gia vào quá trình truyền tín hiệu từ các receptor của các yếu tố kích thích tạo máu (growth factor) và đóng vai trò chủ chốt trong con đường JAK-STAT (truyền tín hiệu và hoạt hóa phiên mã).
Gen JAK2 nằm trên cánh ngắn của NST số 9, (9p24) gồm 15 exon, dài khoảng 152kb, chứa các trình tự nucleotid mã hóa cho việc tổng hợp protein JAK2.