Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Trong lĩnh vực hóa học các hợp chất dị vòng, khung cấu trúc benzothiazole cùng các dẫn xuất thế của nó nhận được sự quan tâm nghiên cứu sâu rộng do sở hữu nhiều tính chất hóa học đặc trưng và hoạt tính sinh học đa dạng. Dẫn xuất 2-mercaptobenzothiazole (2-MBT) từ lâu đã được ứng dụng phổ biến làm chất gia tốc lưu hóa và chất chống nấm mốc bảo vệ cao su, chất xử lý chống ẩm mốc cho ngành dệt may, cũng như tiền chất tổng hợp dược phẩm trị bệnh ngoài da. Bên cạnh đó, các dẫn xuất thế ở vị trí số 3 của 2-hydroxybenzothiazole (2-HBT / 2-benzothiazolinone) và thế ở vị trí số 2 của 2-mercaptobenzothiazole được ghi nhận có hoạt tính điều hòa sinh trưởng thực vật, kích thích phát triển cây trồng (đặc biệt là cây họ đậu, mía đường, củ cải đường) và nhiều tiềm năng trong y dược (kích thích cơ tim, chống co giật, hạ lipid máu).

Nhằm đóng góp vào chuỗi nghiên cứu chuyển hóa và phát triển các dẫn xuất mới từ 2-mercaptobenzothiazole thương phẩm, đề tài "Nghiên cứu và tổng hợp dẫn xuất 3-(benzo[d]thiazol-2-ylthio)propanoic acid và 2-(2-oxobenzo[d]thiazol-3-yl)acetamide từ 2-mercaptobenzothiazole" được thực hiện với các mục tiêu và nhiệm vụ cụ thể:

  1. Tinh chế 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật để thu hồi nguyên liệu tinh khiết phục vụ các phản ứng tổng hợp tiếp theo.
  2. Tổng hợp dẫn xuất thế ở nguyên tử lưu huỳnh vị trí số 2: acid 3-(benzo[d]thiazol-2-ylthio)propanoic ($H_1$).
  3. Tổng hợp hợp chất trung gian 2-hydroxybenzothiazole (2-HBT) thông qua phản ứng oxy hóa 2-mercaptobenzothiazole bằng thuốc tím ($KMnO_4$).
  4. Tổng hợp dẫn xuất thế ở nguyên tử nitơ vị trí số 3: 2-(2-oxobenzo[d]thiazol-3-yl)acetamide ($H_{13}$) từ 2-hydroxybenzothiazole và 2-chloroacetamide.
  5. Nghiên cứu, xác định cấu trúc hóa học của các hợp chất tổng hợp được thông qua việc đo điểm nóng chảy, phân tích phổ hồng ngoại (FT-IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR).

Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:

  • Đối tượng nghiên cứu: Hợp chất 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật, 2-hydroxybenzothiazole, acid 3-(benzo[d]thiazol-2-ylthio)propanoic và 2-(2-oxobenzo[d]thiazol-3-yl)acetamide.
  • Phạm vi không gian: Các thí nghiệm tổng hợp hữu cơ và phân tích phổ được tiến hành tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Phòng phân tích phổ thuộc Khoa Hóa học - Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh và Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
  • Phạm vi thời gian: Khóa luận hoàn thành vào tháng 05 năm 2010.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận được xây dựng dựa trên nền tảng lý thuyết hóa học dị vòng thơm, hiện tượng hỗ biến (tautomerism) thione-thiol của 2-MBT, lactam-lactim của 2-HBT và cơ chế phản ứng thế ái nhân lưỡng phân tử ($S_N2$).

Khung lý thuyết và mô hình phản ứng

  • Cấu trúc benzothiazole: Hệ dị vòng gồm vòng benzene ngưng tụ với vòng thiazole, chứa 10 electron $\pi$ liên hợp tuân theo quy tắc Hückel ($4n+2$). Phản ứng thế electrophil ưu tiên diễn ra ở vị trí số 6 trên nhân thơm.
  • Cân bằng hỗ biến của 2-MBT và 2-HBT: 2-MBT tồn tại cân bằng giữa dạng thiol và thione (ở trạng thái rắn ưu tiên dạng thione với liên kết hydro liên phân tử). 2-HBT tồn tại cân bằng giữa dạng enol (hydroxy) và dạng ketone (2-benzothiazolinone), trong đó dạng ketone chiếm ưu thế khi tham gia phản ứng.
  • Cơ chế phản ứng $S_N2$: Phản ứng alkyl hóa nguyên tử S của 2-MBT và alkyl hóa nguyên tử N của 2-HBT trong môi trường base diễn ra qua giai đoạn tạo anion thân hạch, tấn công vào carbon mang halogen của dẫn xuất halogenoalkan tương ứng.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm

  • Phương pháp tổng hợp hóa học:
    • Phản ứng tinh chế qua hệ đệm amoniac và oxy hóa tạp chất bằng $H_2O_2$.
    • Phản ứng alkyl hóa tạo liên kết $C-S-C$ trong môi trường dung môi ethanol/nước với xúc tác kiềm $KOH$.
    • Phản ứng oxy hóa cắt cầu lưu huỳnh chuyển nhóm $-SH$ thành muối sulfonate bằng $KMnO_4$, sau đó thủy phân bằng acid vô cơ để tạo khung $2\text{-HBT}$.
    • Phản ứng $N$-alkyl hóa tạo dẫn xuất acetamide trong dung môi acetone/nước.
  • Phương pháp phân tích công cụ:
    • Nhiệt độ nóng chảy: Xác định bằng phương pháp mao quản trên thiết bị Mettler Toledo.
    • Phổ hồng ngoại (FT-IR): Ghi nhận dao động hóa trị và biến dạng của các nhóm chức trên máy FTIR 8400S (Shimadzu) bằng kỹ thuật ép viên nén với $KBr$.
    • Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR): Đo trên máy Bruker Avance tần số 500 MHz, sử dụng chất chuẩn nội tetramethylsilane (TMS) và dung môi $CDCl_3$, DMSO.

Nội dung chính theo từng chương

Phần I: Tổng quan

Phần Tổng quan hệ thống hóa cơ sở dữ liệu lý thuyết và tình hình nghiên cứu quốc tế cũng như trong nước liên quan đến nhân dị vòng benzothiazole:

  1. Benzothiazole và các dẫn xuất cơ bản:
    • Benzothiazole ($C_7H_5NS$, $M = 135\text{ đvC}$): Khó tan trong nước, tan tốt trong rượu và $CS_2$, nhiệt độ nóng chảy $2^\circ\text{C}$. Vòng thiazole dễ bị phá vỡ dưới tác dụng của base mạnh, đặc biệt khi có nhóm hút electron gắn trên nhân benzene.
    • 2-Mercaptobenzothiazole ($C_7H_5NS_2$, $M = 167\text{ đvC}$): Tên thương mại gồm Kaptax, Vukacid, Thiotax... Dạng kỹ thuật nóng chảy ở $165\text{--}170^\circ\text{C}$; dạng tinh thể hình kim tinh khiết màu trắng nóng chảy ở $181\text{--}183^\circ\text{C}$, tỷ khối $1{,}42$. Tác giả liệt kê các phương pháp tổng hợp từ aniline với $CS_2$ và lưu huỳnh ở nhiệt độ cao ($280\text{--}290^\circ\text{C}$, $90\text{--}100\text{ atm}$), phản ứng của $o$-aminothiophenol với $CS_2$, hoặc khử các hợp chất nitro halogenua.
    • 2-Benzothiazolinone ($C_7H_5ONS$, $M = 151\text{ đvC}$): Tinh thể hình kim trong suốt, nhiệt độ nóng chảy $139\text{--}141^\circ\text{C}$, momen lưỡng cực thực nghiệm đạt $3{,}66\text{ D}$ (phù hợp với cấu trúc ketone).
  2. Tình hình nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn:
    • Công nghiệp cao su: 2-MBT cùng phụ gia $ZnO$, acid stearic đóng vai trò chất xúc tiến lưu hóa cho cao su tự nhiên, cao su tổng hợp và latex, đồng thời chống lại sự oxy hóa trong quá trình lưu hóa.
    • Nông nghiệp: Các dẫn xuất ester/amide thế ở vị trí 2 của 2-MBT và thế ở vị trí 3 của 2-HBT thể hiện hoạt tính điều hòa sinh trưởng thực vật, tăng tích lũy hàm lượng đường trên mía và củ cải đường.
    • Y dược học: Các dẫn xuất dị vòng benzothiazole có tác dụng kích thích cơ tim, chống nấm, chữa bỏng, chống đông máu, điều chỉnh hàm lượng lipid máu (giảm LDL, tăng HDL) và hỗ trợ điều trị động kinh (dẫn xuất hydrazone).
    • Xi mạ, thuốc thử phân tích và quang học: Ứng dụng làm chất phụ gia mạ kim loại, tạo phức màu định lượng các ion kim loại ($Zn^{2+}$, $Pb^{2+}$, $Cd^{2+}$, $Hg^{2+}$, $Cu^{+}/Cu^{2+}$, $Au$), chế tạo phẩm màu azo, chất cảm quang màn hình tinh thể lỏng và phức kim loại ($Ni^{2+}, Cu^{2+}, Zn^{2+}, Co^{2+}$) dùng trong đĩa quang học DVD-R chịu nhiệt đến $300^\circ\text{C}$.

Phần II: Thực nghiệm

Trình bày chi tiết quy trình thao tác, định lượng hóa chất, điều kiện phản ứng và thông số vận hành thiết bị:

  1. Quy trình tinh chế 2-MBT kỹ thuật:
    • Hòa tan $100\text{ g}$ 2-MBT kỹ thuật trong $2\text{ lít}$ nước cất cùng $80\text{ ml}$ dung dịch $NH_3\ 26%$, gia nhiệt khuấy ở $85\text{--}90^\circ\text{C}$.
    • Thêm từ từ dung dịch $H_2O_2\ 30%$ (pha loãng trong $50\text{ ml}$ nước ấm) để oxy hóa tạp chất, vớt bọt bẩn.
    • Xử lý màu bằng $5\text{ g}$ than hoạt tính ở $90^\circ\text{C}$, hạ nhiệt xuống $45\text{--}50^\circ\text{C}$ rồi lọc.
    • Bổ sung $4\text{ g}\ Na_2CO_3$, kết tủa 2-MBT bằng $70\text{--}80\text{ ml}$ acid acetic ($CH_3COOH$), để lắng $24\text{ giờ}$, lọc rửa và kết tinh lại trong hỗn hợp ethanol : nước (tỷ lệ $1:1$).
  2. Tổng hợp acid 3-(benzo[d]thiazol-2-ylthio)propanoic ($H_1$):
    • Hòa tan $1\text{ g}\ KOH$ vào $50\text{ ml}$ ethanol $76%$, thêm $1{,}7\text{ g}$ 2-MBT ($0{,}01\text{ mol}$) và dẫn xuất acid halogenopropanoic.
    • Đun hồi lưu trong $3\text{ giờ}$, cô quay loại bớt dung môi, hòa tan chất rắn trong nước nóng, acid hóa bằng $HCl\ 36%$ để tách kết tủa, kết tinh lại bằng ethanol.
  3. Tổng hợp 2-hydroxybenzothiazole (2-HBT):
    • Hòa tan $16{,}7\text{ g}$ 2-MBT ($0{,}1\text{ mol}$) và $84\text{ g}\ KOH$ trong $100\text{ ml}$ nước cất.
    • Nhỏ giọt dung dịch $31{,}6\text{ g}\ KMnO_4$ ($0{,}2\text{ mol}$) ở nhiệt độ $20\text{--}30^\circ\text{C}$, sau đó nâng nhiệt lên $80\text{--}90^\circ\text{C}$ đun trong $5\text{ giờ}$.
    • Lọc bỏ kết tủa $MnO_2$, acid hóa phần nước lọc chứa muối kali của acid benzothiazole-2-sulfonic bằng $HCl\ 35%$ nóng đến khi giấy thử đổi màu đỏ congo (giải phóng khí $SO_2$), thu hồi vảy sản phẩm và kết tinh lại bằng ethanol : nước ($1:1$).
  4. Tổng hợp 2-(2-oxobenzo[d]thiazol-3-yl)acetamide ($H_{13}$):
    • Hòa tan $1{,}32\text{ g}\ KOH\ 85%$ vào $250\text{ ml}$ acetone và $20\text{ ml}$ nước cất, nạp $1{,}87\text{ g}$ 2-chloroacetamide và $3{,}03\text{ g}$ 2-HBT.
    • Đun hồi lưu khuấy từ trong $5{,}5\text{ giờ}$, tiếp tục khuấy ở nhiệt độ phòng ($20\text{--}30^\circ\text{C}$) trong $18\text{ giờ}$.
    • Thêm $70\text{ ml}$ nước cất, khuấy $30\text{ phút}$, lọc rửa kết tủa bằng nước cất đến trung tính, kết tinh lại bằng acetone.

Phần III: Kết quả và thảo luận

Phân tích cơ chế phản ứng, biện luận các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất và quy kết các vạch tín hiệu quang phổ:

  1. Đánh giá quy trình tinh chế 2-MBT:
    • Việc dùng dung dịch $NH_3\ 26%$ tạo hệ đệm $NH_3/NH_4^+$ duy trì pH ổn định quanh mức $11{,}2$ (khoảng tối ưu $9\text{--}12$), ngăn ngừa nguy cơ tạo sản phẩm phụ 2-benzothiazolyl disulfide khi dùng kiềm mạnh như $NaOH$.
    • Phổ FT-IR của 2-MBT tinh chế trùng khớp với phổ chuẩn: xuất hiện dao động hóa trị $N-H$ ở $3111\text{ cm}^{-1}$, hệ 3 vân của nhóm $>N-C=S$ tại $1425, 1244, 1033\text{ cm}^{-1}$ khẳng định trạng thái tồn tại dạng thione; đồng thời có vân yếu của liên kết $S-H$ dạng thiole tại $2500\text{--}2600\text{ cm}^{-1}$.
  2. Xác định cấu trúc hợp chất $H_1$:
    • Phổ FT-IR: Vân hấp thụ mạnh của $C=O$ carboxylic acid ở $1720\text{ cm}^{-1}$; đám vân rộng $O-H$ liên kết hydro trong vùng $3400\text{--}2500\text{ cm}^{-1}$; vân $C_{Ar}-H$ ở $3057\text{ cm}^{-1}$; vân dao động vòng thiazole ở $1417\text{ cm}^{-1}$ và biến dạng ngoài mặt phẳng của 4 proton kề nhau trên nhân benzene ở $758\text{ cm}^{-1}$. Biến mất vân $N-H$ vùng $3300\text{--}3100\text{ cm}^{-1}$.
    • Phổ $^1\text{H}$-NMR: Xuất hiện 2 nhóm tín hiệu dạng triplet vùng trường mạnh tại $3{,}618\text{ ppm}$ và $2{,}017\text{ ppm}$ tương ứng với 2 nhóm methylene ($-CH_2-CH_2-$). Vùng thơm ghi nhận 4 nhóm tín hiệu: proton H-6 ở trường mạnh nhất ($7{,}320\text{ ppm}$) do hiệu ứng liên hợp làm giàu mật độ điện tích âm; 2 tín hiệu doublet-doublet tại $7{,}885\text{ ppm}$ và $8{,}00\text{ ppm}$ tương ứng với proton H-4 và H-7.
    • Phổ $^{13}\text{C}$-NMR: Xuất hiện đầy đủ 10 peak carbon. Tín hiệu carbon carbonyl $C=O$ acid tại $172{,}535\text{ ppm}$; các carbon bậc 4 liên kết dị tố C-2 và C-3 ở $166{,}684\text{ ppm}$; C-1 ở $134{,}576\text{ ppm}$; 2 carbon methylene phân bố tại vùng $20\text{--}40\text{ ppm}$ (C-8 gắn S và C-9 gắn nhóm $-COOH$).
  3. Đánh giá cấu trúc hợp chất trung gian 2-HBT:
    • Phổ FT-IR xác nhận sự hình thành cấu trúc ketone với vân hấp thụ $C=O$ amide ở $1663\text{ cm}^{-1}$, vân $=C-O-$ ở $1215\text{ cm}^{-1}$, đồng thời không còn tín hiệu của liên kết $C=S$. Vân yếu ở $1412\text{ cm}^{-1}$ ($C=N$) minh chứng cho cân bằng hỗ biến.
  4. Xác định cấu trúc hợp chất $H_{13}$:
    • Phổ FT-IR: 2 vân sắc nhọn tại $3203\text{ cm}^{-1}$ và $3375\text{ cm}^{-1}$ đặc trưng cho liên kết $N-H$ của nhóm amide $-CONH_2$; 2 vân cường độ mạnh trong vùng $1600\text{--}1700\text{ cm}^{-1}$ tương ứng với 2 liên kết $C=O$ (một trên dị vòng thiazole và một ở nhóm thế amide).
    • Phổ $^{13}\text{C}$-NMR: Xuất hiện đủ 9 peak carbon. Tín hiệu tại vùng $>150\text{ ppm}$ gồm 2 carbon carbonyl tại $168{,}9\text{ ppm}$; carbon methylene C-8 tại $44{,}822\text{ ppm}$; vùng $110\text{--}140\text{ ppm}$ xuất hiện peak đặc trưng tại $111{,}772\text{ ppm}$ cho thấy tính thơm liên hợp trên dị vòng đã thay đổi do sự chuyển hóa sang dạng ketone.
    • Phổ $^1\text{H}$-NMR: Tín hiệu singlet sắc nhọn tại $4{,}551\text{ ppm}$ ($2H$, nhóm methylene); vùng trường yếu ghi nhận cụm tín hiệu tích phân $6H$ (gồm 4 proton nhân thơm và 2 proton nhóm amide dạng peak tù tại $7{,}738\text{ ppm}$ và $7{,}730\text{ ppm}$).

Kết quả và đóng góp

Kết quả thực nghiệm chính

Khóa luận đã tổng hợp thành công 2 dẫn xuất mục tiêu và 1 hợp chất trung gian, với các thông số vật lý và hiệu suất được đối chiếu trực tiếp với tài liệu tham khảo:

Hợp chất Công thức phân tử Khối lượng phân tử (đvC) Trạng thái tinh thể Điểm nóng chảy thực nghiệm ($^\circ\text{C}$) Điểm nóng chảy tài liệu ($^\circ\text{C}$) Hiệu suất thực nghiệm (%) Hiệu suất tài liệu (%)
2-MBT tinh chế $C_7H_5NS_2$ 167 Hình kim, màu trắng $181\text{--}183$ $181\text{--}183$ — —
Acid 3-(benzo[d]thiazol-2-ylthio)propanoic ($H_1$) $C_{10}H_9NO_2S_2$ 239 Hình kim, màu nâu rất nhạt $148\text{--}149{,}7$ 150 40 70
2-Hydroxybenzothiazole (2-HBT) $C_7H_5ONS$ 151 Dạng vảy / kim, màu trắng $137\text{--}139$ 138 60 90
2-(2-oxobenzo[d]thiazol-3-yl)acetamide ($H_{13}$) $C_9H_8N_2O_2S$ 208 Hình kim, màu trắng $248\text{--}250$ $253\text{--}254$ 40 —

So sánh dữ liệu phổ FT-IR của các hợp chất tổng hợp với mẫu chuẩn

Nhóm dao động / Liên kết 2-MBT chuẩn ($\text{cm}^{-1}$) 2-MBT tinh chế ($\text{cm}^{-1}$) 2-HBT chuẩn ($\text{cm}^{-1}$) 2-HBT tổng hợp ($\text{cm}^{-1}$) Hợp chất $H_1$ ($\text{cm}^{-1}$) Hợp chất $H_{13}$ ($\text{cm}^{-1}$)
Dao động $N-H$ 3111 3111 — — Biến mất 3203, 3375
Dao động $C=S$ 1425, 1244, 1033 1425, 1244, 1033 Biến mất Biến mất 1425, 1234, 1032 (vết) Biến mất
Dao động $C=O$ — — 1665 1663 1720 (acid) 1600--1700 (2 nhóm)
Dao động $O-H$ — — — — 3400--2500 (rộng) —
Dao động $=C-O-$ — — 1215 1215 — —
Dao động vòng thiazole 1456 1453 1412 1412 1417 —
Dao động $C_{Ar}-H$ / $C=C_{Ar}$ 3064, 1595, 1496 3064, 1597, 1498 3065, 1598 3064, 1598 3057, 1595 1593

Giải pháp và đóng góp của đề tài

  • Hoàn thiện quy trình tinh chế an toàn: Đề xuất và vận hành quy trình tinh chế 2-MBT kỹ thuật bằng hệ đệm amoniac ($NH_3/NH_4^+$) kết hợp acid hóa bằng acid hữu cơ yếu ($CH_3COOH$) thay thế cho các acid vô cơ mạnh, giúp kiểm soát ổn định pH trong khoảng $11{,}2$, nâng cao độ an toàn thao tác và độ tinh khiết của nguyên liệu.
  • Tối ưu hóa phản ứng oxy hóa điều chế 2-HBT: Xác định điều kiện bổ sung thuốc tím $KMnO_4$ với tốc độ kiểm soát (khoảng 1 giọt / 3 giây) ở nhiệt độ thấp ($20\text{--}30^\circ\text{C}$) trước khi nâng nhiệt lên $80\text{--}90^\circ\text{C}$, hạn chế sự phá hủy dị vòng thiazole và nâng cao hiệu suất chuyển hóa thành 2-HBT.
  • Lập hồ sơ phổ học chi tiết: Phân tích, quy kết chi tiết các vân hấp thụ hồng ngoại và các tín hiệu phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR 1 chiều), cung cấp bộ dữ liệu cấu trúc thực nghiệm cho các dẫn xuất $H_1$ và $H_{13}$.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

  • Hạn chế về hiệu suất tổng hợp: Hiệu suất thu nhận thực tế của acid 3-(benzo[d]thiazol-2-ylthio)propanoic ($40%$) và 2-hydroxybenzothiazole ($60%$) còn thấp hơn so với các công bố tham khảo (lần lượt là $70%$ và $90%$), do sự thủy phân một phần liên kết $C-S-C$ trong quá trình acid hóa và thất thoát qua các bước kết tinh lại.
  • Hạn chế trong phân tích cấu trúc phổ: Trên phổ $^{13}\text{C}$-NMR và $^1\text{H}$-NMR của hợp chất $H_{13}$, do dị vòng thiazole chuyển hóa dạng ketone làm thay đổi tính thơm của hệ liên hợp nên chưa thể quy kết tuyệt đối vị trí của từng proton và carbon trên nhân thơm nếu chỉ dựa vào phổ 1 chiều.
  • Hướng nghiên cứu tiếp:
    • Đo bổ sung các phổ cộng hưởng từ hạt nhân 2 chiều (2D-NMR) gồm HSQC, HMBC và COSY để quy kết chính xác toàn bộ vị trí các nguyên tử carbon và hydro trên khung phân tử $H_{13}$.
    • Tiếp tục khảo sát hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm, điều hòa sinh trưởng thực vật) của các hợp chất $H_1$ và $H_{13}$ đã tổng hợp.

Giá trị tham khảo

  • Đối tượng sử dụng: Khóa luận là tài liệu tham khảo cho sinh viên, học viên cao học và nghiên cứu viên chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược, Công nghệ Hóa học và Sư phạm Hóa học.
  • Nội dung giá trị:
    • Quy trình thực nghiệm tinh chế hợp chất dị vòng 2-mercaptobenzothiazole từ nguồn nguyên liệu kỹ thuật thương phẩm.
    • Các quy trình tổng hợp alkyl hóa chọn lọc trên dị tố lưu huỳnh ($S$-alkylation) và dị tố nitơ ($N$-alkylation).
    • Phương pháp phân tích, biện luận phổ FT-IR, $^1\text{H}$-NMR và $^{13}\text{C}$-NMR đối với các hệ dị vòng ngưng tụ chứa lưu huỳnh và nitơ.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao trong quy trình tinh chế 2-MBT kỹ thuật lại sử dụng dung dịch $NH_3\ 26%$ và acid acetic thay vì dung dịch kiềm mạnh $NaOH$ và acid mạnh $HCl$? Theo giải thích của tác giả, 2-MBT có tính acid yếu nên tạo muối tan trong base. Nếu dùng base mạnh như $NaOH$, pH dung dịch dễ thay đổi đột ngột, vượt quá 12 khiến các sản phẩm oxy hóa của chất bẩn hòa tan lẫn vào muối 2-MBT làm giảm độ tinh khiết, đồng thời dễ sinh ra phụ phẩm 2-benzothiazolyl disulfide. Việc dùng $NH_3\ 26%$ tạo hệ đệm $NH_3/NH_4^+$ giúp cố định pH ở mức tối ưu khoảng $11{,}2$. Ở giai đoạn kết tủa, sử dụng acid acetic ($CH_3COOH$) là một acid yếu vừa đủ mạnh hơn 2-MBT để tách chất ra mà tránh được tính ăn mòn nguy hiểm của các acid vô cơ mạnh.

2. Vì sao nhiệt độ nóng chảy của 2-(2-oxobenzo[d]thiazol-3-yl)acetamide ($H_{13}$) lại cao vượt trội ($248\text{--}250^\circ\text{C}$) so với 2-MBT ($181\text{--}183^\circ\text{C}$) và 2-HBT ($137\text{--}139^\circ\text{C}$)? Trong phân tử $H_{13}$, cấu trúc chứa 2 nguyên tử hydro linh động liên kết với nitơ của nhóm amide ($-CONH_2$) và 2 nhóm carbonyl $C=O$ (một trên vòng thiazoline và một ở nhánh amide). Cấu trúc này cho phép mỗi phân tử tạo tối đa 4 liên kết hydro liên phân tử bền vững với các phân tử lân cận, làm tăng mạnh năng lượng mạng lưới tinh thể và dẫn đến nhiệt độ nóng chảy cao hơn rõ rệt.

3. Dữ kiện quang phổ nào chứng minh hợp chất $H_1$ là sản phẩm thế vào nguyên tử lưu huỳnh ở vị trí 2 thay vì thế vào nguyên tử nitơ ở vị trí 3? Trên phổ $^{13}\text{C}$-NMR của $H_1$, tín hiệu của carbon methylene C-8 xuất hiện ở vùng trường mạnh ($20\text{--}40\text{ ppm}$) do liên kết trực tiếp với dị tố lưu huỳnh (nguyên tử có độ âm điện và lực rút electron yếu hơn nitơ). Theo tính toán lý thuyết nêu trong khóa luận, nếu phản ứng thế xảy ra trên nguyên tử nitơ ở vị trí số 3, độ dịch chuyển hóa học của carbon C-8 sẽ chuyển dịch về vùng trường yếu hơn ($>40\text{ ppm}$). Đồng thời, trên phổ FT-IR của $H_1$, vân hấp thụ dao động $N-H$ ở vùng $3300\text{--}3100\text{ cm}^{-1}$ hoàn toàn biến mất.

4. Vì sao khi thực hiện phản ứng oxy hóa 2-MBT bằng thuốc tím $KMnO_4$ để điều chế 2-HBT cần phải nhỏ giọt chậm ở $20\text{--}30^\circ\text{C}$? Thuốc tím $KMnO_4$ là tác nhân oxy hóa rất mạnh. Nếu nhỏ dung dịch quá nhanh hoặc để nhiệt độ phản ứng tăng cao ngay từ đầu, tác nhân oxy hóa sẽ phá vỡ dị vòng thiazole, tạo ra lưu huỳnh tự do làm bẩn sản phẩm và làm suy giảm nghiêm trọng hiệu suất tạo thành 2-HBT sau khi acid hóa. Do đó, cần nhỏ giọt với tốc độ khoảng 1 giọt / 3 giây ở $20\text{--}30^\circ\text{C}$ kết hợp khuấy liên tục, sau khi nạp đủ mới nâng nhiệt lên $80\text{--}90^\circ\text{C}$ để hoàn tất phản ứng.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Quốc Huy đã thực hiện thành công quy trình tinh chế 2-mercaptobenzothiazole kỹ thuật và tổng hợp hai dẫn xuất dị vòng có hoạt tính tiềm năng gồm acid 3-(benzo[d]thiazol-2-ylthio)propanoic ($H_1$) và 2-(2-oxobenzo[d]thiazol-3-yl)acetamide ($H_{13}$) thông qua hợp chất trung gian 2-hydroxybenzothiazole. Cấu trúc hóa học của các chất tổng hợp đã được xác nhận phù hợp với lý thuyết thông qua phép đo nhiệt độ nóng chảy và phân tích các dữ liệu phổ FT-IR, $^1\text{H}$-NMR, $^{13}\text{C}$-NMR. Công trình cung cấp quy trình thực nghiệm chi tiết cùng hệ thống dẫn liệu phổ học hữu ích, đóng góp cơ sở dữ liệu thực nghiệm cho hướng nghiên cứu chuyển hóa hóa học trên khung dị vòng benzothiazole.