Nghiên cứu tổng hợp và ứng dụng của dẫn xuất quinolin trong điều trị bệnh

Nghiên cứu tổng hợp phức chất crom mangan đồng với axit 6 hidroxi 3 sunfoquinol 7 yl õiaxetic, khám phá cấu trúc và tính chất hóa học.

• Trường học: Đại học Sư phạm Hà Nội
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Và Ứng Dụng Của Dẫn Xuất Quinolin Trong Điều Trị Bệnh
• Loại tài liệu: đề tài

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. TỔNG QUAN TÌNH HÌNH TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU TÍNH CHẤT CỦA MỘT VÀI DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN
• 1.2. TỔNG QUAN TÌNH HÌNH TỔNG HỢP PHỨC CHẤT CỦA KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP VỚI PHỐI TỬ LÀ MỘT VÀI DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Dẫn Xuất Quinolin và Ứng Dụng Điều Trị

Dẫn xuất quinolin là một nhóm hợp chất dị vòng quan trọng, được biết đến rộng rãi nhờ hoạt tính sinh học đa dạng và tiềm năng ứng dụng to lớn trong lĩnh vực y học. Từ quinin, một alkaloid tự nhiên được chiết xuất từ vỏ cây Canh-ki-na, đến các dẫn xuất tổng hợp như cloroquin, quinolin đã chứng minh vai trò không thể thiếu trong điều trị các bệnh như sốt rét. Nghiên cứu hiện đại tiếp tục khám phá các ứng dụng mới của quinolin trong điều trị ung thư, bệnh tự miễn và các bệnh truyền nhiễm khác. Sự đa dạng về cấu trúc và khả năng tương tác với nhiều mục tiêu sinh học khiến dẫn xuất quinolin trở thành một nền tảng đầy hứa hẹn cho việc phát triển các loại thuốc mới. Các nhà khoa học trên khắp thế giới đang nỗ lực tổng hợp quinolin và nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác dụng của quinolin để khai thác tối đa tiềm năng của chúng.

1.1. Lịch Sử Phát Triển và Các Loại Dẫn Xuất Quinolin

Lịch sử của quinolin bắt đầu từ năm 1834 khi Runge phân lập được nó từ nhựa than đá. Tuy nhiên, phần lớn các dẫn xuất quinolin không có nguồn gốc tự nhiên mà là sản phẩm của quá trình tổng hợp hóa học. Từ quinin được sử dụng từ thế kỷ XVII để điều trị sốt rét, đến các dẫn xuất tổng hợp như cloroquin và primaquin, quinolin đã trải qua một quá trình phát triển lâu dài và đa dạng. Hiện nay, có rất nhiều các loại dẫn xuất quinolin khác nhau, mỗi loại có cấu trúc và hoạt tính sinh học riêng biệt, mở ra nhiều cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới.

1.2. Hoạt Tính Sinh Học Đa Dạng Của Dẫn Xuất Quinolin

Dẫn xuất quinolin thể hiện một loạt các hoạt tính sinh học, bao gồm kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virus, chống ung thư và chống viêm. Ứng dụng quinolin trong y học rất đa dạng, từ điều trị sốt rét đến phát triển các loại thuốc mới chống lại các bệnh nan y. Theo tài liệu gốc, hoạt tính kháng tế bào ung thư và kháng ký sinh trùng sốt rét của dẫn xuất quinolin đã được kiểm chứng và ứng dụng rộng rãi. Nghiên cứu sâu hơn về dược lý học và hóa sinh của quinolin là rất quan trọng để khai thác tối đa tiềm năng của chúng.

II. Thách Thức Trong Nghiên Cứu và Ứng Dụng Quinolin Hiện Nay

Mặc dù có tiềm năng to lớn, việc nghiên cứu và ứng dụng dẫn xuất quinolin vẫn đối mặt với nhiều thách thức. Một trong những vấn đề lớn nhất là độc tính của quinolin. Nhiều dẫn xuất có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, hạn chế việc sử dụng chúng trong điều trị. Ngoài ra, việc tổng hợp quinolin mới với hoạt tính sinh học mong muốn và độc tính thấp là một quá trình phức tạp và tốn kém. Các nhà khoa học cũng cần phải hiểu rõ hơn về cơ chế tác dụng của quinolin ở cấp độ phân tử để phát triển các loại thuốc hiệu quả hơn. Nghiên cứu về dược lý học và hóa sinh của quinolin là rất quan trọng để vượt qua những thách thức này.

2.1. Vấn Đề Độc Tính và Tính An Toàn Của Quinolin

Độc tính của quinolin là một mối quan tâm lớn trong quá trình phát triển thuốc. Nhiều dẫn xuất quinolin có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm tổn thương gan, thần kinh và tim mạch. Việc giảm thiểu độc tính và cải thiện tính an toàn của quinolin là một ưu tiên hàng đầu trong nghiên cứu quinolin. Các nhà khoa học đang nỗ lực phát triển các phương pháp tổng hợp quinolin mới để tạo ra các dẫn xuất ít độc hại hơn.

2.2. Khó Khăn Trong Tổng Hợp và Tối Ưu Hóa Cấu Trúc Quinolin

Việc tổng hợp quinolin với cấu trúc và hoạt tính sinh học mong muốn là một thách thức lớn. Quá trình này thường đòi hỏi nhiều bước phản ứng phức tạp và tốn kém. Ngoài ra, việc tối ưu hóa cấu trúc của quinolin để cải thiện hoạt tính và giảm độc tính đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về cơ chế tác dụng của chúng. Các nhà hóa học đang sử dụng các phương pháp tổng hợp quinolin mới và các công cụ mô phỏng máy tính để giải quyết những khó khăn này.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Quinolin Mới và Hiệu Quả Hiện Nay

Để đáp ứng nhu cầu ngày càng tăng về dẫn xuất quinolin trong y học, các nhà khoa học đã phát triển nhiều phương pháp tổng hợp quinolin mới và hiệu quả hơn. Các phương pháp này bao gồm phản ứng Skraup, phản ứng Friedlander, và các phương pháp sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp. Một số phương pháp mới còn cho phép tổng hợp quinolin với độ chọn lọc cao và hiệu suất cao, giảm thiểu lượng chất thải và chi phí sản xuất. Nhóm tổng hợp dị vòng Bộ môn Hóa Hữu cơ trường Đại học Sư phạm Hà Nội đã chứng minh rằng khi khử dẫn xuất đinitro của axit eugenoxi axetic bằng Na2S2O4 đã xảy ra phản ứng khép vòng tại nhánh anlyl tạo ra dẫn xuất mới của quinolin là axit 6-hidroxi-3-sunfoquinol-7-yloxiacetic.

3.1. Phản Ứng Skraup và Các Biến Thể Của Phản Ứng Này

Phản ứng Skraup là một trong những phương pháp tổng hợp quinolin cổ điển và được sử dụng rộng rãi nhất. Phản ứng này dựa trên phản ứng của amin thơm bậc 1 với glycerol trong môi trường axit. Mặc dù đơn giản, phản ứng Skraup có thể tạo ra nhiều sản phẩm phụ và đòi hỏi điều kiện phản ứng khắc nghiệt. Các nhà khoa học đã phát triển nhiều biến thể của phản ứng Skraup để cải thiện hiệu suất và độ chọn lọc của phản ứng.

3.2. Phản Ứng Friedlander và Ứng Dụng Trong Tổng Hợp Quinolin

Phản ứng Friedlander là một phương pháp tổng hợp quinolin quan trọng khác, dựa trên sự ngưng tụ của o-aminoaryl ketone hoặc aldehyde với các hợp chất carbonyl khác. Phản ứng Friedlander có thể được xúc tác bởi axit hoặc bazơ và cho phép tổng hợp quinolin với nhiều nhóm thế khác nhau. Phương pháp này đặc biệt hữu ích để tổng hợp quinolin có cấu trúc phức tạp.

IV. Ứng Dụng Lâm Sàng Của Dẫn Xuất Quinolin Trong Điều Trị Bệnh

Dẫn xuất quinolin đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiều bệnh khác nhau, bao gồm sốt rét, ung thư, bệnh tự miễn và các bệnh truyền nhiễm khác. Ứng dụng lâm sàng của quinolin ngày càng được mở rộng nhờ vào những tiến bộ trong nghiên cứu quinolin và tổng hợp quinolin mới. Các nhà khoa học đang nỗ lực phát triển các loại thuốc quinolin hiệu quả hơn và ít độc hại hơn để đáp ứng nhu cầu điều trị ngày càng tăng.

4.1. Quinolin Trong Điều Trị Sốt Rét Từ Quinin Đến Artemisinin

Quinolin đã đóng một vai trò quan trọng trong điều trị sốt rét trong nhiều thế kỷ. Từ quinin, một alkaloid tự nhiên được chiết xuất từ vỏ cây Canh-ki-na, đến các dẫn xuất tổng hợp như cloroquin và primaquin, quinolin đã giúp cứu sống hàng triệu người. Tuy nhiên, sự xuất hiện của các chủng ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc đã đặt ra một thách thức lớn. Các nhà khoa học đang nỗ lực phát triển các loại thuốc quinolin mới để chống lại các chủng ký sinh trùng này.

4.2. Quinolin Trong Điều Trị Ung Thư Tiềm Năng và Thách Thức

Quinolin cũng cho thấy tiềm năng lớn trong điều trị ung thư. Nhiều dẫn xuất quinolin có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và gây ra quá trình chết tế bào theo chương trình. Tuy nhiên, việc phát triển các loại thuốc quinolin hiệu quả và an toàn để điều trị ung thư vẫn còn nhiều thách thức. Các nhà khoa học đang nỗ lực tìm hiểu cơ chế tác dụng của quinolin trong tế bào ung thư và phát triển các phương pháp điều trị kết hợp để tăng hiệu quả.

V. Nghiên Cứu Mới Về Quinolin và Triển Vọng Phát Triển Tương Lai

Các nghiên cứu quinolin vẫn đang tiếp tục được tiến hành trên khắp thế giới, tập trung vào việc khám phá các ứng dụng mới của quinolin trong điều trị bệnh. Các nhà khoa học đang nỗ lực phát triển các loại thuốc quinolin hiệu quả hơn, ít độc hại hơn và có khả năng chống lại các bệnh nan y. Triển vọng phát triển tương lai của quinolin là rất lớn, hứa hẹn mang lại những đột phá trong lĩnh vực y học.

5.1. Tổng Hợp Phức Chất Quinolin và Ứng Dụng Trong Y Học

Việc tổng hợp phức chất quinolin với các kim loại chuyển tiếp đang thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học. Các phức chất này có thể có hoạt tính sinh học cao hơn so với quinolin tự do và có thể được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới. Nghiên cứu về tổng hợp phức chất quinolin đang mở ra những hướng đi mới trong ứng dụng quinolin trong y học.

5.2. Quinolin và Các Bệnh Tự Miễn Hướng Nghiên Cứu Mới

Quinolin cũng đang được nghiên cứu để điều trị các bệnh tự miễn, như viêm khớp dạng thấp và lupus ban đỏ hệ thống. Một số dẫn xuất quinolin có khả năng ức chế hệ miễn dịch và giảm viêm, giúp kiểm soát các triệu chứng của bệnh. Nghiên cứu về quinolin trong điều trị bệnh tự miễn là một lĩnh vực đầy hứa hẹn.

VI. Kết Luận Quinolin Tiềm Năng và Hướng Phát Triển Bền Vững

Dẫn xuất quinolin là một nhóm hợp chất đầy tiềm năng trong lĩnh vực y học. Mặc dù còn nhiều thách thức, những tiến bộ trong nghiên cứu quinolin và tổng hợp quinolin mới đang mở ra những cơ hội mới cho việc phát triển các loại thuốc hiệu quả và an toàn hơn. Với sự nỗ lực của các nhà khoa học trên khắp thế giới, quinolin hứa hẹn sẽ tiếp tục đóng một vai trò quan trọng trong điều trị bệnh và cải thiện sức khỏe con người.

6.1. Tầm Quan Trọng Của Nghiên Cứu Liên Ngành Về Quinolin

Để khai thác tối đa tiềm năng của quinolin, cần có sự hợp tác giữa các nhà khoa học thuộc nhiều lĩnh vực khác nhau, bao gồm hóa học, sinh học, dược lý học và y học. Nghiên cứu liên ngành về quinolin sẽ giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cơ chế tác dụng của chúng và phát triển các loại thuốc hiệu quả hơn.

6.2. Hướng Phát Triển Bền Vững Của Quinolin Trong Y Học

Để đảm bảo ứng dụng quinolin trong y học một cách bền vững, cần chú trọng đến việc giảm thiểu độc tính và tác động môi trường của quá trình tổng hợp quinolin. Các nhà khoa học đang nỗ lực phát triển các phương pháp tổng hợp quinolin xanh và thân thiện với môi trường.

Nội dung chính

Dưới đây là bài viết Content chuẩn SEO chuyên sâu cho báo cáo nghiên cứu khoa học về tổng hợp dẫn xuất quinolin và phức chất kim loại chuyển tiếp, được xây dựng theo đúng cấu trúc, dung lượng và tiêu chuẩn học thuật.

---

Nghiên Cứu Tổng Hợp, Cấu Trúc Và Khảo Sát Hoạt Tính Sinh Học Của Phức Chất Crom, Mangan, Đồng Với Phối Tử Dẫn Xuất Quinolin Từ Eugenol

Tóm tắt nghiên cứu (200-250 từ)

Nghiên cứu tập trung giải quyết bài toán tổng hợp phối tử dị vòng mới axit 6-hiđroxi-3-sunfoquinol-7-yl-oxiaxetic (ký hiệu là Q) từ nguồn nguyên liệu thiên nhiên eugenol (trong tinh dầu hương nhu) và khảo sát khả năng tạo phức phối trí của phối tử này với các ion kim loại chuyển tiếp dãy 3d bao gồm Crom ($\text{Cr}^{3+}$), Mangan ($\text{Mn}^{2+}$), và Đồng ($\text{Cu}^{2+}$).

Về mặt phương pháp luận, quy trình tổng hợp trải qua các giai đoạn nitro hóa, khử và khép vòng bất thường tại nhánh anlyl, tiếp nối bằng việc khảo sát thực nghiệm hệ thống các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình tạo phức (dung môi, nồng độ, nhiệt độ, tỷ lệ mol, thời gian phản ứng và kỹ thuật kết tinh). Cấu trúc và độ tinh khiết của các phức chất được xác định toàn diện bằng các kỹ thuật hóa lý hiện đại: Sắc ký lỏng tử ngoại (HPLC-UV cột ODS C18), phổ EDX, phổ khối lượng ESI-MS, phổ hồng ngoại (FT-IR), phổ hấp thụ electron (UV-Vis) và phân tích nhiệt đồng thời (TG/DTG/DTA).

Kết quả thực nghiệm đã tổng hợp thành công 7 phức chất đơn nhân và đa nhân ($\text{CrQ}_1$, $\text{CrQ}_2$, $\text{CuQ}_1$, $\text{CuQ}_2$, $\text{CuQ}_3$, $\text{MnQ}_1$, $\text{MnQ}_2$) với hiệu suất phản ứng rất cao, đạt từ 86,70% đến 98,0%, độ tinh khiết đạt 100% trên sắc ký đồ. Đánh giá sơ bộ hoạt tính sinh học cho thấy phức chất của $\text{Cu(II)}$ và $\text{Mn(II)}$ thể hiện khả năng kháng vi khuẩn (E. coli, S. aureus) và kháng nấm (Aspergillus, Candida) vượt trội, mở ra tiềm năng ứng dụng to lớn trong hóa dược và hóa học phân tích.

---

Bối cảnh và tầm quan trọng (300-350 từ)

Khung dị vòng quinolin từ lâu đã được xem là "cấu trúc vàng" trong hóa dược nhờ phổ hoạt tính sinh học rộng lớn, từ khả năng kháng ký sinh trùng sốt rét lịch sử của quinin, cloroquin đến các đặc tính kháng ung thư, kháng khuẩn, chống viêm và kháng virus hiện đại. Bên cạnh đó, các dẫn xuất quinolin đóng vai trò là các thuốc thử hữu cơ quan trọng trong hóa phân tích như SNAZOXS hay Brombenzthiazo dùng để nhận biết và định lượng quang phổ các ion kim loại chuyển tiếp và kim loại nặng.

Tuy nhiên, phần lớn các dẫn xuất quinolin thương mại hiện nay đều được tổng hợp từ các dẫn xuất benzen dầu mỏ qua các phản ứng kinh điển như Skraup, Friedlander, Pfitzinger hay Chiozza với điều kiện phản ứng khắc nghiệt và cấu trúc sản phẩm tương đối đơn giản. Việc phát hiện phản ứng khép vòng bất ngờ tại nhánh anlyl của dẫn xuất đinitro axit eugenoxi axetic để tạo ra axit 6-hiđroxi-3-sunfoquinol-7-yl-oxiaxetic (Q) đã mở ra một hướng tiếp cận hoàn toàn mới.

Khoảng trống nghiên cứu lớn nằm ở chỗ: Do phối tử Q tồn tại ở trạng thái lưỡng cực với nhiều nhóm chức phân cực đồng thời ($-\text{OH}$, $-\text{COOH}$, $-\text{SO}_3\text{H}$, dị tử $\text{N}$ quinolin), độ tan trong các dung môi hữu cơ thông thường bị hạn chế, gây khó khăn cho việc tinh chế và ứng dụng. Chưa có công trình nào nghiên cứu một cách có hệ thống về khả năng phối trí, điều kiện tạo phức và sự thay đổi hoạt tính sinh học khi liên kết Q với các ion kim loại chuyển tiếp dãy 3d ($\text{Cr}^{3+}$, $\text{Mn}^{2+}$, $\text{Cu}^{2+}$).

Công trình nghiên cứu này có tính thời sự và ý nghĩa thực tiễn sâu sắc: vừa tận dụng hiệu quả nguồn tinh dầu hương nhu dồi dào của Việt Nam theo định hướng hóa học xanh, vừa giải quyết bài toán tăng độ tan, độ bền cấu trúc và khuếch đại hoạt tính kháng vi sinh vật thông qua hiệu ứng tạo phức chelate kim loại.

---

Methodology và approach (350-400 từ)

Nghiên cứu được thiết kế theo quy trình thực nghiệm đa bước chuẩn mực, tích hợp giữa hóa học tổng hợp hữu cơ, hóa học phức chất vô cơ và các phương pháp kiểm nghiệm hóa sinh hiện đại:

[Eugenol (Tinh dầu Hương nhu)] 
[Axit eugenoxiaxetic (A1)] 
[Axit 2-hiđroxi-5-nitro-4-(1-nitroprop-2-enyl)phenoxiaxetic (A2)] 
[Phối tử Q: Axit 6-hiđroxi-3-sunfoquinol-7-yl-oxiaxetic]
[Phức Crom (CrQ1, CrQ2)]  [Phức Đồng (CuQ1, CuQ2, CuQ3)]  [Phức Mangan (MnQ1, MnQ2)]
[HPLC-UV | EDX | ESI-MS | FT-IR | UV-Vis | TG/DTG/DTA]
[Thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật: Vi khuẩn Gr(-), Nấm mốc, Nấm men]

1. Quy trình tổng hợp phối tử và phức chất

• Tổng hợp phối tử Q: Eugenol từ tinh dầu hương nhu được chuyển hóa thành axit eugenoxiaxetic ($A_1$, hiệu suất 75%), sau đó nitro hóa bằng $\text{HNO}_3$ trong axit axetic băng tạo dẫn xuất dinitro ($A_2$, hiệu suất 65%). Khử nhóm nitro và đóng vòng bằng $\text{Na}_2\text{S}_2\text{O}_4$ trong môi trường amoniac, tiếp tục axit hóa bằng $\text{H}_2\text{SO}_4$ để thu được tinh thể phối tử Q (nhiệt độ phân hủy $> 255^\circ\text{C}$).
• Khảo sát ma trận đa biến tạo phức: Thực hiện hàng chục mẻ thí nghiệm độc lập để khảo sát:
  • Dung môi: $\text{H}_2\text{O}$, $\text{DMSO}$, $\text{DMF}$, dung dịch kiềm ($\text{NaOH}$, $\text{KOH}$).
  • Trình tự phối trộn: Thêm ion trung tâm vào phối tử hoặc ngược lại.
  • Tỷ lệ mol (M : Q): Biến thiên từ $3:1$, $2:1$, $1:1$, $1:2$, $1:3$ đến $1:4$.
  • Nồng độ ion trung tâm: Khảo sát từ $0,1\text{M}$ đến $2\text{M}$ và dạng muối rắn.
  • Nhiệt độ & Thời gian: Từ $25-30^\circ\text{C}$ đến $100^\circ\text{C}$; thời gian từ $0,5$ đến $2$ giờ.

2. Kỹ thuật phân tích cấu trúc và đánh giá độ tin cậy

• Độ tinh khiết: Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC-UV trên hệ thống Shimadzu, cột pha đảo ODS C18, đầu dò tử ngoại tại $\lambda = 254\text{ nm}$.
• Bán định lượng nguyên tố: Đo phổ tán sắc năng lượng tia X (EDX) trên hệ kính hiển vi điện tử quét để xác định tỷ lệ mol thực tế giữa ion kim loại, lưu huỳnh ($\text{S}$) và các dị tố.
• Cấu trúc phân tử & Phối trí: Kết hợp khối phổ ion hóa phun sương (ESI-MS), phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT-IR dạng ép viên $\text{KBr}$) để định danh liên kết $\text{M-O}$, $\text{M-N}$, phổ hấp thụ electron (UV-Vis) và phân tích nhiệt DTA/DTG/TG nhằm xác định chính xác số lượng phân tử nước phối trí nội cầu và nước kết tinh ngoại cầu.
• Hoạt tính sinh học: Phương pháp khuếch tán thạch thử nghiệm trên các chủng chuẩn: vi khuẩn Gram âm (E. coli), vi khuẩn Gram dương (S. aureus), nấm mốc (Asp. niger, Asp. oxysporum) và nấm men (Candida albicans, S. cerevisiae).

---

Phát hiện chính (400-450 từ)

Quá trình thực nghiệm đã mang lại 5 phát hiện then chốt có giá trị khoa học cao:

1. Phản ứng khép vòng quinolin độc đáo và chọn lọc từ Eugenol

Nghiên cứu khẳng định phản ứng khử dẫn xuất dinitro $A_2$ bằng $\text{Na}_2\text{S}_2\text{O}_4$ trong môi trường kiềm dẫn đến sự đóng vòng chọn lọc giữa nhóm amino và nhánh anlyl ($\text{CH}_2=\text{CH}-\text{CHR}-$), đồng thời gắn nhóm sunfo ($-\text{SO}_3\text{H}$) vào vị trí số 3 của nhân quinolin. Phối tử Q thu được là một chất rắn hình khối màu vàng nhạt, bền nhiệt (phân hủy $>255^\circ\text{C}$).

2. Xác lập điều kiện tối ưu cho phản ứng tạo phức kim loại

Qua khảo sát ma trận thực nghiệm, nghiên cứu đã tìm ra các quy luật chi phối quá trình tạo phức:

• Phương pháp thêm chất: Việc nhỏ từ từ dung dịch phối tử Q vào dung dịch muối kim loại trung tâm luôn cho sản phẩm có độ đồng nhất cao hơn, hạn chế tối đa hiện tượng tạo tủa hydroxit kim loại cục bộ.
• Hệ phức Crom (Cr-Q): Tỷ lệ mol tối ưu là $1:1$ và $1:2$, nồng độ $\text{Cr}^{3+}$ thích hợp là $0,5\text{M}$. Phản ứng trong dung môi $\text{DMF}$ ở $80^\circ\text{C}$ trong $2$ giờ cho phức $\text{CrQ}_1$ đạt hiệu suất 90,1%. Phản ứng trong dung môi nước ở $80^\circ\text{C}$ cho phức $\text{CrQ}_2$ đạt hiệu suất 90,0%.
• Hệ phức Đồng (Cu-Q): Phản ứng diễn ra êm dịu ở nhiệt độ phòng ($25-30^\circ\text{C}$) trong thời gian $1,5-2$ giờ, nồng độ $\text{Cu}^{2+} = 0,5\text{M}$. Phức $\text{CuQ}_1$ đạt hiệu suất 86,70%, $\text{CuQ}_2$ đạt 92,60%, và $\text{CuQ}_3$ đạt 92,20%.
• Hệ phức Mangan (Mn-Q): Phản ứng tạo phức $\text{MnQ}_1$ bằng cách dùng tiền chất $\text{MnOOH}$ ở $100^\circ\text{C}$ đạt hiệu suất 96,0%; phản ứng tạo $\text{MnQ}_2$ trong $\text{DMF}$ ở nhiệt độ phòng đạt hiệu suất lên tới 98,0%.

3. Đột phá trong kỹ thuật tách và kết tinh tinh thể phức chất

Do các phức chất mang tính phân cực cao, phương pháp bay hơi tự nhiên thường mất từ 2 tuần đến 2 tháng và dễ tạo gel keo. Nghiên cứu đã tìm ra giải pháp tối ưu: sử dụng dung môi thay đổi độ tan (kết tủa phân đoạn bằng axeton với tỷ lệ thể tích $V_{\text{axeton}} : V_{\text{hỗn hợp}} = 1:1$ đến $2:1$), sau đó kết tinh lại trong nước nóng. Kỹ thuật này giúp rút ngắn thời gian thu sản phẩm xuống chỉ còn vài giờ, thu được tinh thể đơn pha, kích thước đồng đều và màu sắc đặc trưng (tinh thể xanh lục cho $\text{CuQ}_1$, xanh cốm cho $\text{CrQ}_1$, vàng nhạt cho $\text{MnQ}_2$).

4. Độ tinh khiết đơn pic tuyệt đối và cấu trúc phối trí rõ ràng

• Trên sắc ký đồ HPLC-UV cột ODS C18, các mẫu phức chất tổng hợp ($\text{CuQ}_3$, $\text{CrQ}_1$) chỉ xuất hiện duy nhất 1 pic phân tách sắc nét tương ứng 100% diện tích pic, chứng minh độ sạch hóa học tuyệt đối.
• Phổ EDX bán định lượng xác nhận sự có mặt và tỷ lệ nguyên tử phù hợp lý thuyết. Điển hình ở phức $\text{CuQ}_1$, tỷ lệ thực nghiệm $\text{Na} : \text{Cu} : \text{S}$ là $3,17 : 4,94 : 4,84 \approx 1:1:1$.

5. Gia tăng vượt bậc hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định

Thử nghiệm sinh học sơ bộ của phối tử Q và hai đại diện phức chất $\text{CuQ}_1$, $\text{MnQ}_1$ trên các chủng vi khuẩn Gram âm, nấm mốc và nấm men cho thấy: Sự phối trí ion kim loại chuyển tiếp đã làm tăng đáng kể đường kính vòng vô khuẩn so với phối tử tự do Q, chứng minh hiệu ứng cộng hưởng hoạt tính sinh học sau khi tạo phức chelate.

---

Đóng góp khoa học (250-300 từ)

Công trình mang lại những giá trị đóng góp nổi bật trên cả phương diện lý thuyết và ứng dụng thực tiễn:

【Đóng Góp Lý Thuyết】               【Đổi Mới Phương Pháp】              【Ứng Dụng Thực Tiễn】
• Bổ sung cơ chế khép vòng          • Quy trình tổng hợp xanh đi         • Tiền dược kháng khuẩn,
  quinolin qua nhánh anlyl.           từ eugenol hương nhu.                kháng nấm hoạt tính cao.
• Làm sáng tỏ hóa học phối          • Tối ưu kỹ thuật kết tủa            • Thuốc thử trắc quang phân
  trí đa tâm của phối tử Q.           axeton thu tinh thể sạch.            tích ion kim loại nặng.

• Về mặt lý thuyết: Làm phong phú thêm lý thuyết hóa học dị vòng về cơ chế khép vòng quinolin không qua các nhóm chức truyền thống ($-\text{COOH}$ hay $-\text{CN}$) mà trực tiếp tại nhánh anlyl hoạt hóa. Đồng thời, công trình cung cấp dữ liệu cấu trúc thực nghiệm chuẩn xác về hóa học phối trí của phối tử đa chức chứa đồng thời nhân quinolin, nhóm thế sunfo và nhóm thế cacboxylat với các ion chuyển tiếp dãy 3d.
• Về mặt phương pháp luận: Xây dựng thành công quy trình tổng hợp "xanh", chuyển hóa hóa học tinh dầu thiên nhiên có sẵn tại Việt Nam thành các hợp chất hóa dược giá trị cao với hiệu suất tiệm cận định lượng ($>90%$). Đề xuất giải pháp kết tinh hiệu quả cho các hợp chất lưỡng cực khó kết tinh.
• Về mặt thực tiễn và định hướng phát triển: Đặt nền móng vững chắc cho việc phát triển các ứng cử viên thuốc mới có hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn, chống tế bào ung thư; đồng thời mở ra hướng ứng dụng các phức chất quinolin làm chất chỉ thị trắc quang nhận diện chọn lọc kim loại và vật liệu xúc tác quang hóa.

---

Đối tượng quan tâm (200-250 từ)

Báo cáo nghiên cứu khoa học này là tài liệu tham khảo giá trị cho nhiều nhóm đối tượng chuyên môn:

• Nhà nghiên cứu học thuật (Academic Researchers): Các nhà khoa học thuộc lĩnh vực Hóa học hữu cơ, Hóa học vô cơ - Phức chất, Hóa dược và Công nghệ sinh học có thể kế thừa quy trình đóng vòng quinolin và phương pháp xác định cấu trúc phức chất đa phổ.
• Chuyên gia R&D ngành Dược phẩm (Industry Professionals): Các kỹ sư phát triển dược phẩm tìm kiếm các khung phân tử (scaffolds) mới có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm vượt trội để đối phó với tình trạng kháng kháng sinh hiện nay.
• Chuyên viên Hóa phân tích & Môi trường: Những người quan tâm đến việc phát triển các chất chỉ thị màu, thuốc thử hữu cơ độ nhạy cao để trắc quang định lượng các ion kim loại nặng ($\text{Cu}^{2+}$, $\text{Hg}^{2+}$, $\text{Cr}^{3+}$, $\text{Mn}^{2+}$) trong nước thải và mẫu môi trường.
• Nhà quản lý & Doanh nghiệp chế biến Nông - Dược liệu: Cơ sở khoa học để hoạch định chiến lược gia tăng chuỗi giá trị chế biến sâu cho nguồn tinh dầu hương nhu bản địa Việt Nam.

---

FAQ (Câu hỏi thường gặp) (250-300 từ)

1. Phát hiện quan trọng nhất của công trình nghiên cứu là gì?

Đó là việc tổng hợp thành công một chuỗi 7 phức chất mới của $\text{Cr(III)}$, $\text{Cu(II)}$, $\text{Mn(II)}$ với phối tử axit 6-hiđroxi-3-sunfoquinol-7-yl-oxiaxetic (Q) đi từ eugenol tự nhiên, đạt hiệu suất rất cao ($86,7% - 98,0%$) và chứng minh được hoạt tính kháng vi sinh vật gia tăng rõ rệt sau khi tạo phức.

2. Phương pháp tinh chế và kết tinh phức chất có điểm gì đặc biệt?

Do phối tử và phức chất tồn tại ở trạng thái lưỡng cực phân cực mạnh, khó kết tinh theo cách thông thường, nhóm nghiên cứu đã sử dụng kỹ thuật kết tủa phân đoạn bằng dung môi axeton ($V_{\text{axeton}} : V_{\text{hh}} = 1:1 - 2:1$) kết hợp kết tinh lại trong nước nóng, giúp thu được tinh thể đồng nhất, độ tinh khiết đạt 100% trên HPLC trong thời gian ngắn.

3. Kết quả của nghiên cứu này có thể khái quát hóa (generalize) không?

Hoàn toàn có thể. Quy trình khép vòng quinolin từ dẫn xuất anlylbenzen có thể áp dụng cho các hợp chất tự nhiên tương tự (như safrol, anethol). Đồng thời, phối tử Q hoàn toàn có khả năng tạo phức chelate bền với các ion kim loại chuyển tiếp khác ($3d, 4d, 5d$) hoặc kim loại đất hiếm (lanthanit).

4. Hướng nghiên cứu tiếp theo (Next steps) của đề tài là gì?

Bước tiếp theo cần triển khai đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (Single-crystal XRD) để giải mã chính xác tọa độ không gian nguyên tử, đồng thời thử nghiệm mở rộng hoạt tính kháng ung thư (in vitro và in vivo), đánh giá độc tính tế bào và cơ chế ức chế enzyme đích.

5. Ứng dụng thực tế khả thi nhất của các phức chất này là gì?

Ứng dụng triển vọng nhất là phát triển thành hoạt chất kháng khuẩn - kháng nấm thế hệ mới trong hóa dược, và làm thuốc thử tạo màu trắc quang nhận diện kim loại trong kiểm nghiệm môi trường.

---

Kết luận (150 từ)

Công trình nghiên cứu đã hoàn thành xuất sắc các mục tiêu đề ra: từ việc làm chủ quy trình chuyển hóa eugenol trong tinh dầu hương nhu thành phối tử dị vòng quinolin thế đa chức (Q), đến việc thiết lập điều kiện tối ưu để tổng hợp thành công 7 phức chất chất lượng cao của Crom, Mangan và Đồng. Bằng việc kết hợp chặt chẽ hệ thống phân tích hóa lý hiện đại (HPLC, EDX, IR, MS, phân tích nhiệt), nghiên cứu đã chứng minh tính đồng nhất, độ tinh khiết tuyệt đối và cấu trúc bền vững của các phức chất, đồng thời ghi nhận hoạt tính kháng vi sinh vật đầy triển vọng.

Đây là tiền đề khoa học vững chắc mở ra hướng khai thác nguồn dược liệu thiên nhiên Việt Nam để tổng hợp các phức chất kim loại có hoạt tính sinh học cao. Các viện nghiên cứu và doanh nghiệp dược phẩm quan tâm phát triển thử nghiệm tiền lâm sàng hoặc ứng dụng thuốc thử phân tích được khuyến khích kết nối hợp tác để sớm đưa kết quả nghiên cứu vào ứng dụng thực tiễn.

Trích đoạn nội dung tài liệu

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1. TỔNG QUAN TÌNH HÌNH TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU TÍNH CHẤT CỦA MỘT VÀI DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN Quinolin đã được biết đến từ năm 1834 khi Runge tách được từ nhựa than đá [20]. Từ đó đến nay, hóa học các hợp chất dị vòng quinolin phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hóa dược. Mặc dù quinolin được tách từ nhựa than đá, nhưng đa số các dẫn xuất của nó không phải là sản phẩm của tự nhiên mà là sản phẩm của quá trình tổng hợp.

Nguyên liệu của quá trình tổng hợp dẫn xuất của quinolin, phần lớn đều đi từ dẫn xuất của benzen, chung quy lại có thể nêu ra 4 kiểu tổng hợp vòng quinolin chính dưới đây [20,19] (nét đứt ở các công thức dưới đây biểu diễn các liên kết được hình thành ở giai đoạn khép vòng). N N N N I II III IV Trong kiểu I, sự khép vòng xảy ra giữa nguyên tử Cγ kể từ dị tử nitơ và nguyên tử cacbon ở vị trí octo của amin thơm. Đại diện cho kiểu I là phản ứng Skraup. Đây là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinolin và dẫn xuất của nó.

Phương pháp này dựa trên phản ứng của amin thơm bậc 1 có vị trí ortho còn tự do được đun nóng với glixerin trong sự có mặt của axit sunfuric đậm đặc và chất oxi hóa [16]. Quá trình phản ứng có thể biểu diễn như sau: CHO OHC CH 2OH H 2SO4 CH2 CHOH CH + CH2 NH 2 NH CH 2 OH CH2 C6H5NO2 - C6H5NH2 N N H 4 Kiểu II được thực hiện do sự khép vòng tạo liên kết giữa Cβ và Cγ của vòng quinolin. Đại diện cho kiểu này là phản ứng Friedlander và phản ứng Pfitzinger. Tổng hợp Friedlander được thực hiện dựa trên sự ngưng tụ của các o-axylanilin như o-aminoaxeto benzendehit hoặc o-aminoaxetophenol với andehit, xeton hoặc hợp chất có nhóm chứa nguyên tử H linh động như: -CH2CO,-CH2CN… trong sự có mặt của axit hoặc kiềm làm xúc tác [20,19].

R R R R1 C R1 O H 2C xóc t¸c O R1 + H 2C -H2O -H 2O C C NH2 R2 N N R2 O R2 Trong kiểu III, sự khép vòng tạo liên kết xảy ra giữa C α và Cβ của vòng quinolin. Có một số công trình đã thành công trong việc tổng hợp dẫn xuất của quinolin theo kiểu III như Bunzl, Foulds, Robinson. Theo Bunzl thì khi đun nóng N-axetyl-N-etylanilin với ZnCl2 xảy ra quá trình đồng phân hóa tạo thành hỗn hợp của o-, p- etylaxetylanilin, sau đó đồng phân o-etylaxetyl anilin cho phản ứng khép vòng theo kiểu III tạo thành một lượng nhỏ quinaldin [20,19]: H2 C 2H 5 C ZnCl2 CH 3 + COCH3 NHCOCH3 N COCH3 N C 2H 5 H + H2 + H 2O N CH3 Kiểu IV được thực hiện do sự khép vòng tạo liên kết giữa nguyên tử C α và nguyên tử N của vòng quinolin. Chiozza đã thực hiện thành công sự đóng vòng này đi từ dẫn xuất o-amino của axit cinnamic [19].

Dẫn xuất này thu được từ sự khử hợp chất nitro tương ứng. Phản ứng được thực hiện bằng cách đun nóng dẫn xuất o-amino của axit cis-cinnamic với anhidrit axetic hoặc axit sunfuric sẽ cho dẫn xuất của quinolin theo sơ đồ dưới đây: 5 H C H CH C NH 4SH CH COOH H 2O NO 2 COOH NH2 N OH NH4SH/C2H5OH H C CH OH COOH N O NHOH N O OH Mới đây, Nhóm tổng hợp dị vòng Bộ môn Hóa Hữu Cơ đã thực hiện thành công phản ứng nitro hóa axit eugenoxiaxetic và đã tiến hành phản ứng khử nhóm nitro của hợp chất này bằng Na2S2 O4. Kết quả đã thu được dẫn xuất mới của quinolin là axit 6-hidroxi-3-sunfoquinol-7-yloxiaxetic (kí hiệu là Q) [18]. Đây là kết quả khá bất ngờ vì sự khép vòng xảy ra giữa nhóm amino với nhóm anlyl (CH2=CH-CHR-) chứ không phải với nhóm cacboxyl hoặc nhóm ciano, và vì sự tạo ra sản phẩm có nhóm -SO3H ở vị trí 3 của vòng quinolin cùng với nhiều nhóm chức khác như OH và COOH.

Thành công này đã mở ra một hướng hoàn toàn mới để tổng hợp các dẫn xuất của quinolin. Quá trình phản ứng xảy ra qua nhiều giai đoạn, cơ chế đã được sơ bộ đề cập qua việc theo dõi sự thay đổi cấu trúc các hợp chất trung gian bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Có thể tóm tắt qua sơ đồ dưới đây: OH NO2 HO3S OH 1) Na2S2O4/OH- CH2=CHCH OCH2COOH 2) CH3COOH N OCH2COOH NO2 Cơ chế và điều kiện thích hợp của phản ứng đã được nghiên cứu trong các tài liệu [18, 19]. Đồng thời việc tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin đã được thực hiện.

Có thể tóm tắt các dẫn xuất đã tổng hợp được thông qua sơ đồ sau: 6 O3 S OH HO3S OH N OCH2COOH N OCH2COOCH3 CH3 (C-Q) (E-Q) HO3S OH N2H4.H2O/CH3OH N OCH2COOH Br HO3S OH HO3S OH N OCH2CONHNH2 N OCH2COOH (B-Q) (H-Q) Qua sơ đồ trên, chúng tôi nhận thấy việc tổng hợp các dẫn xuất của quinolin chưa thực hiện được nhiều. Tuy axit 6-hidroxi-3-sunfoquinol-7- yloxiaxetic có nhiều nhóm chức thuận lợi cho việc tổng hợp các dẫn xuất nhưng do axit 6-hidroxi-3-sunfoquinol-7-yloxiaxetic tồn tại ở trạng thái lưỡng cực nên việc tìm dung môi phản ứng và tách sản phẩm là một vấn đề khó khăn. Mặt khác, axit 6-hidroxi-3-sunfoquinol-7-yloxiaxetic có hoạt tính sinh học mạnh. Việc nghiên cứu tổng hợp phức chất của kim loại chuyển tiếp với axit trên không những làm tăng khả năng hòa tan, độ tan trong các dung môi mà còn làm tăng hoạt tính sinh học so với phối tử.

TỔNG QUAN TÌNH HÌNH TỔNG HỢP PHỨC CHẤT CỦA KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP VỚI PHỐI TỬ LÀ MỘT VÀI DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN Phức chất của phối tử họ quinolin gần đây đã được nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu. Năm 1999, Bikash Kumar Panda [17] đã thực hiện phản ứng giữa triankyl kim loại (R3M) với Benzo [H] Quinolin-10-ol (HO-BQ), theo sơ đồ: R3Ga + HO-BQ  R3Ga-O-BQ ( trong đó R=Me(1); Et(2)); R3In + HO-BQ  (R2In -O-BQ)2 (trong đó R= Et (3)) 7 Hình 1.1: Sơ đồ tạo phức R3M với HO-BQ Tổng hợp phức chất (1): Pha 5mmol HO-BQ trong 10ml C6H6 được dung dịch 1. Cho 5mmol Me3Ga vào 5ml C6H6 được dung dịch 2. Cho từ từ dung dịch 2 vào dung dịch 1, khuấy trong 10 phút ở t0 phòng, 30 phút ở 500C.

Làm bay hơi dung môi, sản phẩm rắn thu được kết tinh trong benzen thu được tinh thể vàng. Các phức chất (2), (3) được tổng hợp một cách tương tự.Các phức chất được xác định cấu trúc bằng các phương pháp đo phổ IR, 1H NMR, EDX và nhiễu xạ tia X. Kết quả cho thấy phức chất ( 1), (2) là monome, phức chất (3) là đime (hình 1.2: Cấu trúc của phức chất (1), (2) (hình a) ; Phức chất (3) (hình b) Bikash Kumar Pand và các cộng sự [18] đã tổng hợp và nghiên cứu tính chất của phức chất cơ kim Quinolin-8-olato (Q) với Ruteni, theo sơ đồ: Ru(RL1)(PPH3)2(CO)Cl(1)+Quinolin-8- ol(HQ)Ru(RL2)(PPH3)2(CO)(Q)(3) Trong đó RL1 là C6H2O-CHNHC6H4R (p)-3-Me-5; RL2 là C6H2OH-CHNC6H4R (p)-3-Me-5; R là Me, OMe, Cl.3: Công thức cấu tạo Ru(RL1)(PPH3)2(CO)Cl (1); Quinolin-8-ol (2) Với R là Me, phức chất được tổng hợp như sau: Hòa tan 0,109 mmol chất (1) trong 40ml CH3OH, ta được dung dịch 1. Dung dịch 2 tạo thành khi cho 0,331mmol HQ trong 20ml CH2Cl2.

Cho từ từ dung dịch 1 vào dung dịch 2, khuấy hỗn hợp phản ứng trong 4h, dung dịch từ màu tím chuyển sang màu vàng. Bay hơi dung môi được chất rắn màu vàng, rửa kết tủa bằng CH3OH. Kết tinh lại trong dung môi CH2Cl2: C6H14 (theo tỉ lệ 1:3) thu được phức chất 3. Bằng phương pháp IR, UV-Vis, phân tích hàm lượng nguyên tố phức chất 3 có cấu tạo như sau (Hình 1.4 : Công thức cấu tạo của phức chất 3 Nhóm tác giả [19] đã công bố công trình tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính kháng khuẩn của 3-[(2-Hydroxy-quinolin-3-ylmethylene)-amino]-2-phenyl- 3H-quinazolin-4-one (viết tắt HQMAPQ) và phức chất của nó với kim loại hóa trị II.

Phức chất được tổng hợp theo sơ đồ: 2L + MCl2  ML2 hoặc L + M’Cl2  M’L Với M là Cu, Co, Ni; M’ là Zn, Cd, Hg; L là HQMAPQ 9 Cách tiến hành: Hòa tan hoàn toàn 0,01 mol HQMAPQ trong C2H5OH, ta được dung dịch 1. Hòa tan 0,01mol MCl2 trong C2H5OH nóng, ta được dung dịch 2. Cho từ từ dung dịch 2 vào dung dịch 1, khuấy trong 4h và thêm tiếp vào hỗn hợp 0,5g CH3COONa (pH=7-8), khuấy và làm lạnh trong 2h, thu được kết tủa, lọc, rửa kết tủa bằng H2O, C2H5OH, sấy khô trong chân không thu được phức chất M′ L. Bằng các phương pháp IR, 1HNMR, UV-Vis, ESR tác giả [19] đã đề nghị cấu tạo của các phức chất (hình 1.

Các phức chất Cu(II), Co(II), Ni(II) tạo phức với phối tử HQMAPQ với tỉ lệ ion trung tâm : phối tử là 1 : 2. Trong các phức chất này nguyên tử kim loại trung tâm đều có số phối trí 6. Với Zn(II), Cd(II), Hg(II) tạo phức theo tỉ lệ ion trung tâm : phối tử là 1 : 1 và ion trung tâm có số phối trí là 4. Nghiên cứu cho thấy các phức chất đều có hoạt tính kháng khuẩn cao.5: Cấu tạo của các phức chất.

Năm 2008 Haiyuan Zhang đã nghiên cứu phức vòng càng mới của poly- 8-Hydroxyquinolin dùng làm chất kháng virut Alzheimer, [20]. Các phối tử được sử dụng có cấu tạo như sau: 10 Hình 1.6: Cấu tạo của các phối tử (1), (2), (3), (4), (5) Khả năng tạo phức của Cu(II), Zn(II) với phối tử bis-8- hydroxyquinolin (1) trong dung môi CH3OH, ở pH=7,4 đã được nghiên cứu bằng phương pháp phổ hấp thụ electron. So sánh phổ của phối tử và phổ của dung dịch khi tăng dần tỉ lệ M(II)/(1) từ 0 đến 1 cho thấy các vân hấp thụ từ 248 – 262 nm có sự dịch chuyển về phía bước sóng ngắn (bước chuyển π  π*). Đồng thời trên phổ xuất hiện thêm các vân hấp thụ trong khoảng 374 – 420 nm, nguyên nhân gây ra vân hấp thụ này là do bước chuyển dd.

Kết quả nghiên cứu cho thấy khả năng tạo phức của Cu(II), Zn(II) với phối tử (3) tốt nhất là 1:1. Với phối tử (3) là: 2, 2’-((2, 2-Propanediyl)-bis(8-hydroxyquinolin)), kí hiệu là L. Tác giả cũng đã xác định được hằng số bền của các phức chất l o g KLCu  11,0, l o g KL Cu  7,7 và l o g K LZn  9,1,log K L Zn  8,8 ở pH = 7,4. II 2 II II 2 II Kết quả nghiên cứu khả năng tạo phức của Cu(II) với phối tử L cho thấy khi thay đổi dung môi hoặc các muối ban đầu sẽ thu được các phức chất khác nhau.

Phức chất (27),(29) là các phức đime, trong đó Cu liên kết với phối tử thông qua nguyên tử N và O, còn 1 nguyên tử O của đầu kia của phối tử làm cầu nối.