Chương 1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1 Cấu trúc sydnone Sydnone[9] là hợp chất được nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp chất dị vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thường được gọi là hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận được sự phân tích kĩ lưỡng nhất. Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho các hợp chất này.
Mặc dầu vậy, sydnone thường được biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dương và một nguyên tử oxy enolate ngoại vòng: - O O N - N O R O O + O + N N N O6 N R C5 O1 R C4 N2 N3 O - R O O + O + N N N N R O R O - + N N R Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có được từ các tính toán về obitan phân tử. Dạng mô tả cấu tạo ở 2 thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho thấy liên kết dạng enolate cho nguyên tử oxi ngoài vòng. Điều này được khẳng định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo (5) cho thấy sự biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com ở nguyên tử oxi ngoài vòng.
Tuy nhiên, có vẻ như α-cacbon (C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolate nhưng nó lại không có những đặc trưng về electron mà người ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1. Điều này còn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi cacbon bên cạnh có dạng như keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730cm-1 [ 14] điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức cacbonyl.3 Ph Ph 4 5 Các công thức cấu tạo từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là một nguyên tử nitro dạng imine và do đó nó đóng vai trò như một nhóm thế hút electron trên vòng phenyl, gợi ý này đã bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự. Giả thiết cho rằng điện tử của sydnone phân bố không đồng đều.
Tuy nhiên, họ kết luận rằng N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dương. Ngoài ra, họ còn cho rằng có rất ít tương tác kiểu cộng hưởng giữa nhóm phenyl N3 và vòng sydnone. Quả thực như vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các tính chất được dự đoán ở trên là đúng. Tính chất của sydnone 1.
Tính bền của sydnone Nhiều sydnone[10, 16,17] được tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thường được tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com sydnone, tạo ra dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã được tận dụng như một phương pháp tổng hợp monoalkylhydrazin.
Nhiệt cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy: - O + O N N N NH2 2 1 Trong quá trình tổng hợp lượng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo thành của pyrrolidinehydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone được phát hiện bởi Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4- bromosydnone tạo ra glycine amid với hiệu suất đáng kể: - O + O O Br N N NH N H N N R R 1.Tính chất hóa học của sydnone Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt (hình 1.1), vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính acid vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng: 1) Thế electrophil của vòng thơm 2) Depronton hóa sau đó cộng electrophil.
Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này. Phản ứng thế electronphin của vòng thơm 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com + Axyl hóa trực tiếp - - O O + + CH3 O O H3C N N OH N aceton N O Ar BF3, Et2O Ar 1 2 Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng Friedel- Crafts nội phân tử của 1 có thể thực hiện được khi dùng 3,2 đương lượng của BF3, Et2O và aceton. Người ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động cao oxocarbenium để tạo ra (2). Phản ứng axyl hóa trực tiếp đã thực hiện được bằng việc kích thích bằng âm thanh (sonication) với acid perchloric và acetic anhydride với một quy trình xúc tác dị thể trên đất sét (clay) được phát triển bởi Turnbull.
Đặc biệt thú vị là phản ứng thế electrophil với chlorosulfonyl isocyanat tạo thành sydnone một lần thế : - - O O + + O Ac2O, HClO4 O O N N N or K10 Clay, Ac2O, 110 °C N H3C R R + Halogen hóa Một loạt các phương pháp halogen hóa vị trí C4 đã được phát triển.Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã được tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu. Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, NaCH3COO và nguồn halogen phù hợp: 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com - - O O + + O O AcOH, NaOAc N X N N XY N XY= Cl2, Br2 or ICl R R - - O O + + O O AcOH, NaOAc N N N ICl I N R R Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phương pháp này với hiệu suất tốt đến rất tốt.Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa được nghiên cứu nhiều nhất của sydnone.Người ta đã chỉ ra rằng phản ứng bromo hóa của vòng sydnone được ưu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxy phenyl. Phản ứng lithi hóa Phảnứng lithi hóa sydnone cung cấp một phương thức tiện lợi để đưa vào hàng loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các quá trình hóa học kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tương đối dễ dàng và thường được tiến hành với n-butyl lithi.
Chuyển hóa C4-halogen sydnone Một vài phương pháp để loại Br khỏi sydnone đã được phát hiện.Kato và Ohta tiến hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ tìm ra 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com rằng đun nóng hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản ứng bằng nước, tái tạo lại được sydnone ko thế ban đầu, có thể là qua tác nhân Grignard. Họ cũng phát hiện ra rằng việc loại bỏ brom có thể thực hiện được bằng hydrazin monohydrate, NaHS, Na2S và Na-thiocresolate. Mặc dù hiệu suất ko được nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của N-phenyl sydnone 1.
Một cách khác, natri borohydride có thể được dùng đẻ loại bỏ brom. Tien đã phát triển một phương pháp được tăng tốc bởi sóng siêu thanh và xúc tác bởi Zn để loại Br khỏi một loạt các sydnone: - - O O + + O O Zn power N N Br MeOH N N R R Toàn bộ quá trình brom hóa và loại brom đã được sử dụng như một cách để sử dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có thể được dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại. Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phương pháp cross-coupling Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone.
Họ phát hiện ra rằng một số lớn các cơ chất chứa Bo có thể pứ cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác nhau. Cả phương pháp truyền thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao, trong phạm vi đơn giản và thực tiễn). Hơn thế nữa, Moran đã phát hiện một phương thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp dẫn xuất thế C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của I và Br có thể phản ứng cho hiệu suất cao.
Một nhóm chọn lọc Bromoalkenes cũng đã được nối vào vòng thành công và một ví dụ về phản ứng alkyn coupling trực tiếp diễn tiến với hiệu suất khá. Chuyển hóa C4 cacbonyl sydnone C4-carbonyl sydnone gần đây đã được Shih và cộng sự dùng để tổng hợp imidazole thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt của NH4CH3COO và CH3COOH tạo ra imidazoles với hiệu suất cao: 8 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com - O - + O + O O N Ar1 N N N N NH4OAc/AcOH N H Ar R1 Ar2 Việc đưa vào một amine bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vào sản phẩm imidazoles.Tác giả này cũng đã chuyển hóa C4 aldehyde thành chloro oxime 16 và nghiên cứu hoạt tính trong phản ưng cộng đóng vòng nitrile oxile và phản ứng thế nucleophil. Phản ứng cộng đóng vòng với alkyl Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là pứ cộng đóng vòng với alkyns.Quá trình này tạo ra pyrazoles qua phản ứng cộng đóng vòng- cộng đóng vòng lùi [4+2] với sự loại CO2.
Phản ứng này được công bố lần đầu vào năm 1962 bởi Huisgen, người đã chỉ ra rằng phản ứng cộng đóng vòng phù hợp với một loạt các dẫn xuất thế hydrocarbon đơn giản của alkyns cũng như là các chất có chứa nhóm chức rượu, acetal, acyl và esterr. Trong những năm gần đây đã có những sự quan tâm đặc biệt tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn khoa học. Sự quan tâm này xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole như một cấu trúc đáng giá trong việc phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Gần đây, các nỗ lực trong lĩnh vực này đã tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lưỡng hơn phạm vi phản ứng đối với các sydnone và alkyns nhiều nhóm chức hơn và đặc biệt nhấn mạnh vào kiểm soát chiều hướng phản ứng.
Phản ứng cộng đóng vòng của sydnone thường được tiến hành với các alkyn thiếu hụt electron do sự có mựt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp với liên kết ba carbon-carbon.