Nghiên cứu tổng hợp peracetyl β-D-glucopyranosylthiosemicarbazon của 4-formylsydnone

Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp peracetyl β d lucopyranosylthiosemicarbazon từ 4 formylsydnone, cung cấp kiến thức mới trong hóa học hữu cơ.

• Tác giả: Phan Mạnh Tưởng
• Người hướng dẫn: PGS. Nguyễn Đình Thành
• Trường học: Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
• Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
• Đề tài: Nghiên cứu tổng hợp một số peracetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế
• Loại tài liệu: Luận văn thạc sĩ khoa học
• Năm xuất bản: 2011
• Địa điểm: Hà Nội

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN VỀ SYDNONE
• 1.1. Cấu trúc sydnone
• 1.2. Tính chất của sydnone
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về nghiên cứu tổng hợp peracetyl β D glucopyranosylthiosemicarbazon

Nghiên cứu tổng hợp peracetyl β-D-glucopyranosylthiosemicarbazon từ 4-formylsydnone là một lĩnh vực quan trọng trong hóa học hữu cơ. Hợp chất này không chỉ có giá trị trong nghiên cứu mà còn có tiềm năng ứng dụng trong y học. Việc tổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon từ sydnone đã mở ra nhiều hướng đi mới trong việc phát triển các loại thuốc có hoạt tính sinh học cao. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng thiosemicarbazon có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm và chống ung thư, làm cho chúng trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn.

1.1. Tầm quan trọng của peracetyl β D glucopyranosylthiosemicarbazon

Hợp chất peracetyl β-D-glucopyranosylthiosemicarbazon có nhiều ứng dụng trong y học nhờ vào khả năng tương tác với các phân tử sinh học. Nghiên cứu cho thấy rằng các hợp chất này có thể hoạt động như một loại thuốc kháng sinh hoặc chống ung thư, nhờ vào cấu trúc hóa học đặc biệt của chúng.

1.2. Mục tiêu nghiên cứu tổng hợp

Mục tiêu của nghiên cứu này là tổng hợp thành công peracetyl β-D-glucopyranosylthiosemicarbazon từ 4-formylsydnone. Việc này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về tính chất hóa học của hợp chất mà còn mở ra cơ hội cho việc phát triển các loại thuốc mới.

II. Thách thức trong việc tổng hợp peracetyl β D glucopyranosylthiosemicarbazon

Quá trình tổng hợp peracetyl β-D-glucopyranosylthiosemicarbazon từ 4-formylsydnone gặp phải nhiều thách thức. Một trong những vấn đề chính là việc kiểm soát các phản ứng hóa học để đạt được sản phẩm mong muốn với độ tinh khiết cao. Ngoài ra, việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng cũng là một yếu tố quan trọng để tăng hiệu suất tổng hợp.

2.1. Các vấn đề trong phản ứng hóa học

Phản ứng giữa 4-formylsydnone và các tác nhân hóa học khác có thể dẫn đến nhiều sản phẩm phụ không mong muốn. Việc kiểm soát nhiệt độ, thời gian và nồng độ của các chất phản ứng là rất quan trọng để đạt được sản phẩm chính xác.

2.2. Tối ưu hóa điều kiện tổng hợp

Tối ưu hóa điều kiện tổng hợp là một bước quan trọng trong nghiên cứu này. Các yếu tố như pH, nhiệt độ và thời gian phản ứng cần được điều chỉnh để đạt được hiệu suất cao nhất cho quá trình tổng hợp peracetyl β-D-glucopyranosylthiosemicarbazon.

III. Phương pháp tổng hợp peracetyl β D glucopyranosylthiosemicarbazon hiệu quả

Phương pháp tổng hợp peracetyl β-D-glucopyranosylthiosemicarbazon từ 4-formylsydnone được thực hiện qua nhiều bước khác nhau. Mỗi bước đều cần được thực hiện cẩn thận để đảm bảo chất lượng sản phẩm cuối cùng. Các phương pháp hiện đại như sử dụng lò vi sóng hoặc siêu âm có thể được áp dụng để tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất.

3.1. Quy trình tổng hợp chi tiết

Quy trình tổng hợp bao gồm các bước như phản ứng giữa 4-formylsydnone và các tác nhân hóa học khác, sau đó là quá trình tinh chế sản phẩm. Mỗi bước cần được theo dõi chặt chẽ để đảm bảo rằng sản phẩm cuối cùng đạt yêu cầu về độ tinh khiết và hoạt tính sinh học.

3.2. Ứng dụng công nghệ hiện đại trong tổng hợp

Việc áp dụng công nghệ hiện đại như lò vi sóng hoặc siêu âm trong quá trình tổng hợp có thể giúp tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất. Những công nghệ này đã được chứng minh là hiệu quả trong nhiều nghiên cứu trước đây.

IV. Kết quả nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn

Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng peracetyl β-D-glucopyranosylthiosemicarbazon có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý. Các thử nghiệm cho thấy hợp chất này có khả năng kháng khuẩn và chống ung thư, mở ra nhiều cơ hội ứng dụng trong y học. Việc nghiên cứu và phát triển các hợp chất này có thể giúp tạo ra những loại thuốc mới có hiệu quả cao hơn.

4.1. Hoạt tính sinh học của sản phẩm tổng hợp

Các thử nghiệm cho thấy rằng peracetyl β-D-glucopyranosylthiosemicarbazon có khả năng kháng khuẩn và chống ung thư. Những kết quả này cho thấy tiềm năng ứng dụng của hợp chất trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển các loại thuốc mới.

4.2. Ứng dụng trong y học và dược học

Hợp chất này có thể được sử dụng trong việc phát triển các loại thuốc mới, nhờ vào khả năng tương tác với các phân tử sinh học. Việc nghiên cứu sâu hơn về peracetyl β-D-glucopyranosylthiosemicarbazon có thể dẫn đến những phát hiện quan trọng trong lĩnh vực y học.

V. Kết luận và triển vọng tương lai của nghiên cứu

Nghiên cứu tổng hợp peracetyl β-D-glucopyranosylthiosemicarbazon từ 4-formylsydnone đã mở ra nhiều hướng đi mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Kết quả nghiên cứu cho thấy hợp chất này có nhiều tiềm năng ứng dụng trong y học. Trong tương lai, cần tiếp tục nghiên cứu để khám phá thêm các hoạt tính sinh học và ứng dụng của hợp chất này.

5.1. Tầm quan trọng của nghiên cứu tiếp theo

Nghiên cứu tiếp theo về peracetyl β-D-glucopyranosylthiosemicarbazon có thể giúp phát hiện thêm nhiều hoạt tính sinh học mới. Điều này không chỉ có lợi cho lĩnh vực y học mà còn cho nhiều lĩnh vực khác trong khoa học.

5.2. Hướng đi mới trong nghiên cứu hóa học hữu cơ

Nghiên cứu này đã mở ra nhiều hướng đi mới trong lĩnh vực hóa học hữu cơ, đặc biệt là trong việc phát triển các hợp chất thiosemicarbazon. Việc tiếp tục nghiên cứu sẽ giúp nâng cao hiểu biết về các hợp chất này và ứng dụng của chúng trong thực tiễn.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong bối cảnh y dược học hiện đại không ngừng tìm kiếm các hoạt chất mới nhằm đối phó với hiện tượng kháng thuốc và các bệnh nan y, việc tổng hợp các phân tử lai mang nhiều tâm hoạt tính sinh học đang là hướng tiếp cận mũi nhọn. Luận văn thạc sĩ khoa học chuyên ngành Hóa Hữu cơ (mã số: 60 44 27), bảo vệ năm 2011 tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội, tập trung giải quyết bài toán thiết kế và tổng hợp hệ phân tử lai đa chức năng giữa khung dị vòng mesoionic sydnone và hợp phần đường carbohydrate thông qua cầu nối thiosemicarbazone.

Mục tiêu cụ thể của nghiên cứu là xây dựng quy trình tổng hợp ổn định qua 4 giai đoạn phản ứng chính, từ đó chế tạo thành công dãy 8 hợp chất peracetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của các 4-formylsydnone thế (ký hiệu từ 8a đến 8h). Phạm vi nghiên cứu thực nghiệm được tiến hành toàn diện tại Phòng Tổng hợp Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên kết hợp đo đạc phổ cấu trúc tại Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh và Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Ý nghĩa khoa học của đề tài thể hiện qua việc tích hợp cấu trúc phân cực lưỡng cực của vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat với hợp phần đường peracetyl-β-D-glucopyranosyl. Sự kết hợp này gia tăng khả năng vận chuyển qua màng sinh học, cải thiện độ phân cực và mở rộng phổ tác dụng sinh học. Kết quả kiểm tra bước đầu ghi nhận các hợp chất tổng hợp được mở ra tiềm năng ứng dụng giá trị trong công nghệ dược phẩm với hoạt tính kháng khuẩn và ức chế tế bào đích đạt hiệu suất cao.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng hóa học dị vòng tiên tiến và hóa học các hợp chất thiên nhiên (carbohydrate), bao gồm hai hệ lý thuyết trụ cột:

Thứ nhất là lý thuyết về hợp chất mesoionic sydnone. Sydnone là dị vòng thơm phi benzen đặc trưng chứa nhân 1,2,3-oxadiazoli-5-olat với sự phân bố mật độ điện tích không đồng đều. Vị trí carbon C4 trong vòng sydnone đồng thời thể hiện tính acid (pKa dao động trong khoảng 18 đến 20) và tính nucleophil, cho phép thực hiện thuận lợi các phản ứng thế ái điện tử (electrophilic substitution) như formyl hóa Vilsmeier-Haack hoặc phản ứng cộng đóng vòng lưỡng cực 1,3 để tạo khung pyrazole.

Thứ hai là lý thuyết về liên hợp hóa học carbohydrate và dẫn xuất thiosemicarbazone. Thiosemicarbazone chứa nhóm chức liên hợp dạng =N-NH-C(S)-NH- sở hữu khả năng tạo phức chelate mạnh mẽ với các ion kim loại chuyển tiếp và can thiệp vào quá trình trao đổi chất của vi sinh vật. Hợp phần tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl đóng vai trò chất mang định hướng sinh học, giúp phân tử dễ dàng tiếp cận màng tế bào. Ngoài ra, nghiên cứu vận dụng nguyên lý kích hoạt nhiệt điện môi của lò vi sóng ở tần số bức xạ chuẩn 2,45 GHz nhằm so sánh hiệu năng với phương pháp gia nhiệt hồi lưu truyền thống.

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu áp dụng quy trình thực nghiệm tổng hợp hữu cơ đa bước kết hợp kiểm soát nghiêm ngặt các điều kiện phản ứng:

• Quy mô và đối tượng mẫu: Tổng hợp 8 dẫn xuất anilin thế khác nhau (1a-h) để chuyển hóa qua các sản phẩm trung gian gồm 8 hợp chất N-arylglycine (2a-h), 8 hợp chất N-aryl-N-nitrosoglycine (3a-h), 8 dẫn xuất 3-arylsydnone (4a-h) và 8 dẫn xuất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-h). Hợp phần đường được điều chế từ 40 gam α-D-glucose monohydrat để tạo thành tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromua (6), tiếp tục chuyển hóa thành isothiocyanat (7) và thiosemicarbazid tương ứng trước khi ngưng tụ tạo sản phẩm đích (8a-h).
• Phương pháp phân tích cấu trúc: Nhiệt độ nóng chảy được xác định chính xác bằng phương pháp mao quản trên thiết bị STUART SMP3. Cấu trúc hóa học và cấu hình lập thể được phân tích bằng hệ thống phổ hiện đại bao gồm phổ hồng ngoại IR (ghi dạng viên nén KBr trên máy Impact 410-Nicolet và GX-Perkin Elmer), phổ cộng hưởng từ hạt nhân đa chiều 1D và 2D NMR (1H NMR 500 MHz, 13C NMR 125 MHz, COSY, HSQC, HMBC đo trên máy Bruker Avance AC-500) và phổ khối lượng phân giải cao LC-MS theo phương pháp ion hóa phun điện tử ESI trên thiết bị OBBITRAP-XL.
• Tiến trình thực hiện: Toàn bộ quá trình tổng hợp hóa học, tinh chế sản phẩm bằng phương pháp kết tinh lại phân đoạn và khảo sát hoạt tính sinh học được tiến hành liên tục trong khung thời gian 12 tháng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình nghiên cứu đã đạt được các kết quả thực nghiệm nổi bật với độ tái lập cao:

1. Tổng hợp thành công chuỗi hợp phần dị vòng 3-aryl-4-formylsydnone: Phản ứng formyl hóa 3-arylsydnone theo tác nhân Vilsmeier-Haack (POCl3/DMF) ở nhiệt độ 50 đến 60°C tạo ra các dẫn xuất 5a-h. Hiệu suất phản ứng phụ thuộc mạnh vào bản chất nhóm thế trên nhân thơm: nhóm thế đẩy electron như 4-ethoxy (5e) đạt hiệu suất 56% và 4-methoxy (5d) đạt 50%, trong khi hợp chất chứa nhóm thế hút electron hoặc có cản trở không gian lập thể như 3-(2-methyl-5-chlorophenyl)-4-formylsydnone (5h) đạt hiệu suất 17%.
2. Chuyển hóa chọn lọc lập thể hợp phần đường glucose: Từ 40 gam α-D-glucose monohydrat ban đầu, quá trình acetyl hóa và brom hóa với hỗn hợp Br2/P đỏ/HClO4 thu được 72 gam tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromua dạng siro tinh khiết. Phản ứng thế tiếp theo với chì thiocyanat Pb(SCN)2 trong toluen khan đun hồi lưu 3 giờ cho ra 64 gam tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat (nhiệt độ nóng chảy 110-112°C) với hiệu suất chuyển hóa đạt trên 80%, duy trì độ chọn lọc cấu hình β hoàn toàn.
3. Tổng hợp và xác lập cấu trúc dãy thiosemicarbazon lai hóa 8a-h: Phản ứng ngưng tụ giữa tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid và các 4-formylsydnone thế diễn ra thuận lợi trong môi trường ethanol tuyệt đối có xúc tác acid acetic băng. Sản phẩm 8a-h thu được dưới dạng chất rắn kết tinh có màu vàng đến nâu nhạt, nhiệt độ nóng chảy xác định rõ ràng.

Thảo luận kết quả

Cấu trúc phân tử và lập thể của các hợp chất 8a-h được chứng minh tường minh qua phân tích phổ NMR 1D và 2D. Trên phổ 1H NMR (500 MHz, dung môi DMSO-d6), proton của nhóm azomethine (-CH=N-) xuất hiện dưới dạng một mũi đơn (singlet) sắc nét ở vùng trường thấp khoảng 8,20 đến 8,50 ppm. Tín hiệu này cùng với độ dịch chuyển của proton liên kết N-H ở vùng 11,80 đến 12,30 ppm chứng minh cấu hình lập thể của liên kết đôi C=N tồn tại ưu tiên ở dạng đồng phân hình học E bền vững.

+-------------------------------------------------------------------------------+
| BẢNG SO SÁNH HIỆU SUẤT TỔNG HỢP VÀ ĐẶC TRƯNG VẬT LÝ DẪN XUẤT 5a-h VÀ 8a-h    |
+---------+--------------------+-------------------+----------------------------+
| Hợp chất| Nhóm thế Aryl (R)  | Hiệu suất dẫn xuất| Điểm nóng chảy dẫn xuất    |
|         |                    | formyl 5a-h (%)   | sản phẩm đích 8a-h (°C)    |
+---------+--------------------+-------------------+----------------------------+
| a       | Phenyl             | 40%               | 145 - 146                  |
| b       | 4-Fluorophenyl     | 26%               | 158 - 159                  |
| c       | 4-Methylphenyl     | 45%               | 118 - 119                  |
| d       | 4-Methoxyphenyl    | 50%               | 128                        |
| e       | 4-Ethoxyphenyl     | 56%               | 98                         |
| f       | 2,3-Dimethylphenyl | 25%               | 98                         |
| g       | 2,4-Dimethylphenyl | 35%               | 72 - 73                    |
| h       | 2-Methyl-5-chloro  | 17%               | 107 - 108                  |
+---------+--------------------+-------------------+----------------------------+

Dữ liệu trên phổ 13C NMR ghi nhận đầy đủ các tín hiệu carbon đặc trưng: carbon carbonyl vòng sydnone (C-5) ở khoảng 166,0 đến 168,5 ppm, carbon liên kết thiocarbonyl (C=S) ở khoảng 176,0 đến 179,0 ppm và 4 nhóm acetyl ester của vòng glucopyranosyl trong khoảng 169,0 đến 171,0 ppm. Phổ tương tác xa 13C-1H HMBC xác nhận tương tác liên kết rõ rệt giữa proton azomethine với C-4 của vòng sydnone và carbon C=S của nhóm thiosemicarbazone, khẳng định khung liên kết lai hóa đã được gắn kết chính xác. Thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro cho thấy các dẫn xuất chứa nhóm thế alkoxy và halogen thể hiện vùng ức chế kháng khuẩn rõ rệt trên các chủng vi sinh vật kiểm nghiệm.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm phát triển sâu rộng các kết quả thực nghiệm và gia tăng giá trị ứng dụng thực tiễn của đề tài trong công nghệ hóa dược, 4 giải pháp cụ thể được đề xuất:

1. Ứng dụng công nghệ tổng hợp vi sóng hỗ trợ: Triển khai nâng cấp quy trình formyl hóa Vilsmeier-Haack và phản ứng ngưng tụ tạo thiosemicarbazone bằng hệ lò vi sóng chuyên dụng công suất 300W (tần số 2,45 GHz). Mục tiêu là rút ngắn thời gian phản ứng từ 6-8 giờ xuống còn dưới 15 phút, đồng thời nâng cao hiệu suất tổng hợp toàn chuỗi lên trên 75% trong lộ trình 6 tháng thực hiện.
2. Thực hiện phản ứng khử bảo vệ nhóm acetyl (deacetylation): Tiến hành thủy phân chọn lọc 4 nhóm acetyl trên vòng glucopyranosyl bằng dung dịch natri methoxide trong methanol (phương pháp Zemplén) để giải phóng các nhóm hydroxyl tự do. Giải pháp này giúp tăng độ tan của hoạt chất trong môi trường sinh lý (nước và huyết thanh) lên hơn 85%, tối ưu hóa sinh khả dụng cho các thử nghiệm in vivo.
3. Mở rộng phổ sàng lọc hoạt tính sinh học in vitro và in vivo: Thiết lập hợp tác liên ngành giữa các viện nghiên cứu y sinh để khảo sát chi tiết hoạt tính kháng ung thư trên 3 dòng tế bào người chuẩn và hoạt tính kháng nấm trên 5 chủng vi sinh vật đề kháng thuốc, hoàn thành đánh giá trong vòng 12 tháng.
4. Ứng dụng hóa tin học và mô phỏng gắn kết phân tử (Molecular Docking): Các nhóm nghiên cứu dược hóa nên sử dụng phần mềm tính toán docking phân tử để dự đoán ái lực liên kết giữa cấu trúc 8a-h với các enzyme đích (như topoisomerase hoặc ribonucleotide reductase), định hướng thiết kế các dẫn xuất thế hệ mới có hoạt lực vượt trội.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Công trình nghiên cứu mang giá trị thực tiễn và học thuật cao, là nguồn tư liệu hữu ích cho 4 nhóm đối tượng:

• Học viên cao học và nghiên cứu sinh ngành Hóa Hữu cơ, Hóa Dược: Tiếp cận quy trình tổng hợp mẫu mực, chi tiết từ phản ứng tổng hợp vòng mesoionic đến các kỹ thuật biến tính dẫn xuất carbohydrate có độ phức tạp cao.
• Giảng viên và nhà nghiên cứu tại các trường đại học, viện chuyên ngành: Sử dụng làm tài liệu tham khảo giảng dạy chuyên đề hóa học dị vòng, cơ chế phản ứng hữu cơ nâng cao và phương pháp giải phổ cộng hưởng từ hạt nhân 2D NMR (COSY, HSQC, HMBC).
• Kỹ sư nghiên cứu và phát triển (R&D) tại các công ty dược phẩm: Khai thác các dẫn xuất thiosemicarbazone tiềm năng làm chất đầu (lead compounds) trong quy trình thiết kế và sàng lọc thuốc kháng khuẩn, kháng virus hoặc điều trị khối u.
• Chuyên viên kiểm nghiệm và phân tích hóa học: Tham khảo bộ dữ liệu phổ chuẩn (IR, 1H NMR, 13C NMR, LC-MS) của dãy hợp chất trung gian và sản phẩm 8a-h phục vụ công tác đối soát, định danh cấu trúc phân tử hữu cơ.

Câu hỏi thường gặp

Vòng mesoionic sydnone đóng vai trò gì trong hoạt tính của phân tử lai?
Vòng sydnone mang đặc tính thơm phi benzen với hệ điện tích lưỡng cực phân bố không đồng đều trên khung dị vòng phẳng. Cấu trúc này giúp phân tử dễ dàng tham gia tương tác tĩnh điện và liên kết hydro với các thụ thể sinh học, làm tăng đáng kể khả năng ức chế enzyme và kháng khuẩn so với các vòng thơm thông thường.

Tại sao cần bảo vệ các nhóm hydroxyl của D-glucose dưới dạng peracetyl?
Việc acetyl hóa 4 nhóm hydroxyl tự do trên phân tử D-glucose thành dạng peracetyl giúp tăng độ bền hóa học, ngăn ngừa các phản ứng phụ không mong muốn ở vị trí C2-C6 trong quá trình halogen hóa và tạo isothiocyanate. Đồng thời, các nhóm acetyl làm tăng tính kỵ nước cục bộ, hỗ trợ phân tử dễ dàng đi qua màng tế bào.

Phương pháp phổ nào giữ vai trò quyết định trong việc xác định cấu trúc sản phẩm?
Tổ hợp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 2D NMR (gồm HSQC và HMBC) và phổ khối lượng phân giải cao LC-MS đóng vai trò quyết định nhất. Phổ HMBC giúp xác lập chính xác vị trí liên kết giữa các dị nguyên tử thông qua tương tác xa của proton azomethine với carbon C4 của sydnone và C=S của nhóm thiosemicarbazone.

Hiệu ứng không gian của các nhóm thế ảnh hưởng thế nào đến phản ứng formyl hóa?
Các nhóm thế ở vị trí ortho như trong dẫn xuất 2,3-dimethyl (4f) hoặc 2-methyl-5-chloro (4h) tạo ra lực cản không gian lớn, làm giảm khả năng tấn công của phức chất Vilsmeier-Haack vào vị trí C4 của sydnone, dẫn đến hiệu suất phản ứng giảm xuống mức 17% đến 25%.

Khả năng ứng dụng thực tế của dãy hợp chất 8a-h trong y dược ra sao?
Nhờ tích hợp đồng thời 3 tâm hoạt tính (khung sydnone, cầu nối thiosemicarbazone và vòng glucopyranosyl), dãy hợp chất 8a-h thể hiện hoạt tính kháng khuẩn phổ rộng và khả năng tạo phức kim loại sinh học, là ứng viên triển vọng để phát triển các loại thuốc kháng khuẩn và kháng ung thư thế hệ mới.

Kết luận

• Luận văn đã thiết lập thành công quy trình 4 giai đoạn tổng hợp dãy 8 hợp chất peracetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazon của 4-formylsydnone thế (8a-h) với độ tinh khiết cao.
• Cấu trúc hóa học và cấu hình lập thể đồng phân dạng E của toàn bộ các sản phẩm trung gian và sản phẩm đích được làm sáng tỏ bằng hệ thống phân tích phổ hiện đại gồm IR, 1H NMR, 13C NMR, 2D NMR và LC-MS.
• Khẳng định mối liên hệ chặt chẽ giữa bản chất điện tử, cản trở không gian của các nhóm thế trên nhân thơm 3-aryl với hiệu suất phản ứng formyl hóa Vilsmeier-Haack (dao động từ 17% đến 56%).
• Đóng góp vào kho tàng hóa học hữu cơ thực nghiệm chuỗi dữ liệu quang phổ hoàn chỉnh và quy trình chuyển hóa chọn lọc lập thể dẫn xuất đường carbohydrate gắn dị vòng mesoionic.
• Định hướng trong giai đoạn tiếp theo cần tập trung khử nhóm bảo vệ peracetyl, ứng dụng gia nhiệt vi sóng 2,45 GHz và mở rộng đánh giá dược lý chuyên sâu trên các mô hình tế bào đích.

Quý độc giả, học viên cao học và các nhóm nghiên cứu quan tâm có thể khai thác chi tiết các quy trình thực nghiệm, số liệu phân tích phổ của luận văn để ứng dụng vào công tác nghiên cứu và phát triển các hoạt chất sinh học mới.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Chương 1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1.1 Cấu trúc sydnone Sydnone[9] là hợp chất được nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp chất dị vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thường được gọi là hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận được sự phân tích kĩ lưỡng nhất. Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho các hợp chất này.

Mặc dầu vậy, sydnone thường được biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dương và một nguyên tử oxy enolate ngoại vòng: - O O N - N O R O O + O + N N N O6 N R C5 O1 R C4 N2 N3 O - R O O + O + N N N N R O R O - + N N R Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có được từ các tính toán về obitan phân tử. Dạng mô tả cấu tạo ở 2 thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho thấy liên kết dạng enolate cho nguyên tử oxi ngoài vòng. Điều này được khẳng định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo (5) cho thấy sự biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] ở nguyên tử oxi ngoài vòng.

Tuy nhiên, có vẻ như α-cacbon (C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolate nhưng nó lại không có những đặc trưng về electron mà người ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1. Điều này còn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi cacbon bên cạnh có dạng như keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730cm-1 [ 14] điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức cacbonyl.3 Ph Ph 4 5 Các công thức cấu tạo từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là một nguyên tử nitro dạng imine và do đó nó đóng vai trò như một nhóm thế hút electron trên vòng phenyl, gợi ý này đã bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự. Giả thiết cho rằng điện tử của sydnone phân bố không đồng đều.

Tuy nhiên, họ kết luận rằng N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dương. Ngoài ra, họ còn cho rằng có rất ít tương tác kiểu cộng hưởng giữa nhóm phenyl N3 và vòng sydnone. Quả thực như vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các tính chất được dự đoán ở trên là đúng. Tính chất của sydnone 1.

Tính bền của sydnone Nhiều sydnone[10, 16,17] được tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thường được tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add [e-mail] sydnone, tạo ra dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã được tận dụng như một phương pháp tổng hợp monoalkylhydrazin.

Nhiệt cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy: - O + O N N N NH2 2 1 Trong quá trình tổng hợp lượng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo thành của pyrrolidinehydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone được phát hiện bởi Puranik và Suschitzky.