MỞ ĐẦU Hóa học các hợp chất monosaccaride có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Các 1,3,4-thiadiazincó nhiề u hoạt tính sinh học hƣ̃u ić h, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dƣợc học mà nó còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trƣởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. Trong những năm qua những hợp chất mesoionic đƣợc tổng hợp và có rất nhiều ứng dụng do đặc thù lƣỡng cực trong phân tử. Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat.
Sydnone là họ đƣợc nghiên cứu khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số lƣợng lớn sydnone đƣợc tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học nhƣ: tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thƣ… Các hoạt tính sinh học của sydnone đƣợc giải thích là do chúng có cấu trúc vòng phẳng, kính thƣớc tƣơng đối nhỏ, và sự phân bố mật độ electron trong vòng là không đồng đều. Điều đó có nghĩa là cấu trúc cộng hƣởng của sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tƣơng tác của nó với các phân tử sinh học. Từ khi đƣợcEarl và Mackney tổng hợp vào năm 1935, sydnone đã luôn nhận đƣợc sự quan tâm của giới khoa học.
Bản tổng quan của Ollis và Steward đã đƣa ra những thảo luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lí và cấu trúc của sydnone. Cũng kể từ những báo cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu dụng, nhờ đó thúc đẩy các phƣơng pháp gắn thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trong quá trình tổng hợp pirazole, vì vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cộng đóng vòng của chúng. Với hy vọng rằng, một hợp chấtthiadiazin có chứa cả hai hợp phần sydnone vàthiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và hoạt tính sinh học mới.
Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chấtthiadiazin,luận văn Thạc sĩvới đề tài là “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một 1 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com số 4-acetylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế” gồm các nhiệm vụ chính nhƣ sau: + Tổng hợp các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone đi từ các anilin thế qua các hơ ̣p chấ t N-(R-phenyl)glycine và N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine tƣơng ứng. + Chuyển hoá hợp chất 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone thành dẫn xuất 4- bromacetyl-3-(R-phenyl)sydnone tƣơng ứng. + Tổng hợp các hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl- amino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin. + Nghiên cứu cấu trúc phổ của các hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D- galactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin.
+ Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất thiadiazin đã tổng hợp đƣợc. 2 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Chƣơng 1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE 1. Cấu trúc sydnone Sydnone là hợp chất đƣợc nghiên cứu rộng rãi nhất trong số nhóm các hợp chất dị vòng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thƣờng đƣợc gọi là hợp chất mesoionic.
Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận đƣợc sự phân tích kĩ lƣỡng nhất. Một công thức đúng quy chuẩn không có điện tích của một hợp chất mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho các hợp chất này. Mặc dầu vậy, sydnone thƣờng đƣợc biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dƣơng và một nguyên tử oxy enolat ngoại vòng: - O O N - N O R O O + O + N N N O6 N R C5 O 1 R C4 N2 N3 O - R O O + O + N N N N R O R O 1 - N + N R Hình 1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone.
Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có đƣợc từ các tính toán về obitan phân tử (Hình 1. Dạng mô tảcấu tạo thành ở 2 thể hiện bậc liên kết đã đƣợc tính toán, cho thấy liên kết dạng enolat cho nguyên tử oxy ngoài vòng. Điều này đƣợc khẳng định bởi 3 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo thành (5) cho thấy sự biểu diễn momen lƣỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn ở nguyên tử oxy ngoài vòng.
Tuy nhiên, có vẻ nhƣ α-carbon(C4) có dạng liên kết hóa học của nguyên tử C enolat nhƣng nó lại không có những đặc trƣng về electron mà ngƣời ta dự tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1. Điều này còn phức tạp hơn bởi vì H ở C 4 có pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi carbonbên cạnh có dạng nhƣ keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730cm–1 điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức carbonyl.3 Ph Ph 4 5 Hình 1. Biểu diễn điện tích trong vòng sydnone.
Các công thức cấu tạo thành từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là một nguyên tử nitrogen dạng imine và do đó nó đóng vai trò nhƣ một nhóm thế hút electron trên vòng phenyl, gợi ý này đã bị bác bỏ bởi công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự. Giả thiết cho rằng electron 𝜋 của sydnone phân bố không đồng đều. Tuy nhiên, họ kết luận rằng N3 và N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dƣơng. Ngoài ra, họ còn cho rằng có rất ít tƣơng tác kiểu cộng hƣởng 𝜋 giữa nhóm phenyl N3 và vòng sydnone.
Quả thực nhƣ vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các tính chất đƣợc dự đoán ở trên là đúng 1. Tính chất của sydnone 4 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Độ bền của sydnone Nhiều sydnone đƣợc tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thƣờng đƣợc tinh chế bằng kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên một vài chất bị phân hủy theo ánh sáng.
Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy sydnone, tạo thành dẫn xuất hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã đƣợc tận dụng nhƣ một phƣơng pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt cũng khiến hệ vòng mesoionic phân hủy: H2N N N N N NH2 Trong quá trình tổng hợp lƣợng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự phân hủy sydnone và thấy rằng có một quá trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo thành của pyrrolidinhydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone đƣợc phát hiện bởi Puranik và Suschitzky.
Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4-bromosydnonetạo thànhglycineamid với hiệu suất đáng kể: - O + O O Br N N NH N H N N R R 1.Tính chất hóa học của sydnone Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 của vòng sydnone vừa có tính acid vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng: + Thế electrophil của vòng thơm + Depronton hóa sau đó cộng electrophil. Nhìn chung, các cơ chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vòng này. 5 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.
Phản ứng thế electrophil của vòng thơm + Acyl hóa trực tiếp - - O O + + CH3 O O H3C N N OH N aceton N O Ar BF3, Et2O Ar Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng Friedel-Crafts nội phân tử của 1 có thể thực hiện đƣợc khi dùng 3,2 đƣơng lƣợng của BF 3, Et2O và aceton. Ngƣời ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt động cao oxCarbeni để tạo thành (2). Phản ứng acyl hóa trực tiếp đã thực hiện đƣợc bằng việc kích thích bằng âm thanh (sonication) với acid (4-(tetra-O-cloric và anhydrid acetic với một quy trình xúc tác dị thể trên đất sét (clay) đƣợc phát triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị là phản ứng thế electrophil với clorosulfonyl isocyanattạo thành sydnone một lần thế : - - O O + + O Ac2O, HClO4 O O N N N or K10 Clay, Ac2O, 110 °C N H3C R R + Halogen hóa Một loạt các phƣơng pháp halogen hóa vị trí C4 đã đƣợc phát triển.Cho đến nay, dẫn xuất Cl, Br, I đã đƣợc tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu.
Dumitrascu tổng hợp một dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, CH3COONa và nguồn halogen phù hợp: 6 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com - - O O + + O O AcOH, NaOAc N X N N XY N XY= Cl2, Br2 or ICl R R - - O O + + O O AcOH, NaOAc N N N ICl I N R R Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phƣơng pháp này với hiệu suất tốt đến rất tốt.Phản ứng bromohóa là phản ứng halogen hóa đƣợc nghiên cứu nhiều nhất của sydnone.Ngƣời ta đã chỉ ra rằng phản ứng bromohóa của vòng sydnone đƣợc ƣu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxyphenyl. Phản ứng lithi hóa Phảnứng lithi hóa sydnone cung cấp một phƣơng thức tiện lợi để đƣa vào hàng loạt các nhóm thế qua 2 quá trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các quá trình hóa học kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tƣơng đối dễ dàng và thƣờng đƣợc tiến hành với N-butyl lithi. Chuyển hóa C4-halogen sydnone Một vài phƣơng pháp để loại Br khỏi sydnone đã đƣợc phát hiện.Kato và Ohta tiến hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone.
Họ tìm ra rằng đun nóng hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản ứng bằng nƣớc, tái tạo thành lại đƣợc sydnone ko thế ban đầu, có thể là qua tác nhân Grignard. Họ cũng phát hiện ra rằng việc loại bỏ bromocó thể thực hiện đƣợc bằng hydrazin monohydrate, NaHS, 7 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com Na2S và Na-thiocresolat. Mặc dù hiệu suất ko đƣợc nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của N-phenyl sydnone 1. Một cách khác, natri borohydride có thể đƣợc dùng để loại bỏ bromo.