Nghiên Cứu Tổng Hợp Hợp Chất 8-Hidroxiquinolin và Ứng Dụng Trong Hóa Học

Khóa luận tốt nghiệp hóa học tổng hợp nghiên cứu 1,4 clorophenyl 3,8 hiđroxiquinolin và các hợp chất liên quan, mang lại kiến thức mới trong lĩnh vực hóa học.

• Tác giả: Nguyễn Thị Thương
• Người hướng dẫn: Th.S Lê Văn Đăng
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm TP.HCM
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Hợp Chất 8-Hidroxiquinolin và Ứng Dụng Trong Hóa Học
• Loại tài liệu: khóa luận tốt nghiệp
• Năm xuất bản: 2009
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CẢM ƠN
• 1. PHẦN MỞ ĐẦU
• 1.1. LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI
• 1.2. NHIỆM VỤ ĐỀ TÀI
• 1.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• 2. TỔNG QUAN LÝ THUYẾT
• 2.1. PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÀO NHÂN THƠM
• 2.1.1. Đặt vấn đề
• 2.1.2. Cơ chế
• 2.1.2.1. Cơ chế phức x
• 2.1.2.2. Cơ chế phức ø
• 2.1.2.3. Xác nhận sự hình thành E'
• 2.1.2.4. Sự hình thành phức ø
• 2.1.2.5. Dung môi và xúc tác
• 2.1.3. Giới thiệu một số phản ứng thế electrophin của nhân thơm
• 2.1.4. Tốc độ phản ứng tương đối so với chất chuẩn là benzen
• 2.1.5. Quy luật thế với trường hợp nhân thơm có 1 nhóm thế Z
• 2.1.6. Quy luật thế với nhân benzen có 2 nhóm thế
• 2.1.7. Phản ứng thế của hợp chất thơm vòng ngưng tụ
• 2.1.7.1. Các dị vòng 5 cạnh
• 2.1.7.2. Các dị vòng 6 cạnh
• 2.1.7.3. Các dị vòng ngưng tụ với benzen
• 2.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Hợp Chất 8 Hidroxiquinolin Trong Hóa Học

Hợp chất 8-Hidroxiquinolin là một trong những hợp chất hữu cơ quan trọng trong hóa học. Nó thuộc nhóm hợp chất dị vòng và có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực như dược phẩm, hóa phân tích và hóa học hữu cơ. Sự quan tâm đến tổng hợp hóa học của hợp chất này ngày càng tăng do tính chất hóa học độc đáo và khả năng tạo phức với các ion kim loại. Nghiên cứu về 8-Hidroxiquinolin không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cấu trúc và tính chất của nó mà còn mở ra nhiều hướng đi mới trong nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn.

1.1. Đặc Điểm Hóa Học Của 8 Hidroxiquinolin

Hợp chất 8-Hidroxiquinolin có cấu trúc đặc trưng với vòng quinolin và nhóm hydroxyl. Tính chất hóa học của nó cho phép tạo phức với nhiều ion kim loại, làm cho nó trở thành một chất phân tích hữu ích trong hóa học. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hợp chất này có khả năng kháng khuẩn và chống nấm, mở ra cơ hội ứng dụng trong y học.

1.2. Lịch Sử Nghiên Cứu 8 Hidroxiquinolin

Lịch sử nghiên cứu về 8-Hidroxiquinolin bắt đầu từ những năm đầu thế kỷ 20. Các nhà khoa học đã phát hiện ra tính chất kháng khuẩn của nó và từ đó, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để khám phá thêm về ứng dụng của hợp chất này trong y học và hóa học phân tích.

II. Thách Thức Trong Nghiên Cứu Hợp Chất 8 Hidroxiquinolin

Mặc dù 8-Hidroxiquinolin có nhiều ứng dụng tiềm năng, nhưng việc tổng hợp và nghiên cứu tính chất của nó vẫn gặp nhiều thách thức. Các vấn đề như độ tinh khiết của sản phẩm tổng hợp, khả năng tạo phức với các ion kim loại và tính ổn định của hợp chất trong môi trường khác nhau là những vấn đề cần được giải quyết. Những thách thức này đòi hỏi các nhà nghiên cứu phải phát triển các phương pháp tổng hợp mới và cải tiến quy trình phân tích.

2.1. Vấn Đề Độ Tinh Khiết Trong Tổng Hợp

Độ tinh khiết của 8-Hidroxiquinolin là một yếu tố quan trọng trong nghiên cứu và ứng dụng. Việc loại bỏ các tạp chất trong quá trình tổng hợp có thể ảnh hưởng đến tính chất hóa học và khả năng tạo phức của hợp chất. Do đó, cần có các phương pháp phân tích chính xác để đảm bảo độ tinh khiết cao.

2.2. Khả Năng Tạo Phức Với Ion Kim Loại

Khả năng tạo phức của 8-Hidroxiquinolin với các ion kim loại là một trong những đặc điểm nổi bật của nó. Tuy nhiên, việc nghiên cứu các điều kiện tối ưu để tạo phức và ổn định phức là một thách thức lớn. Các yếu tố như pH, nhiệt độ và nồng độ ion kim loại cần được kiểm soát chặt chẽ.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất 8 Hidroxiquinolin

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp 8-Hidroxiquinolin, mỗi phương pháp đều có ưu và nhược điểm riêng. Các phương pháp này bao gồm phản ứng formyl hóa, phản ứng alkyl hóa và các phương pháp tổng hợp khác. Việc lựa chọn phương pháp phù hợp không chỉ phụ thuộc vào mục tiêu nghiên cứu mà còn vào tính khả thi và hiệu quả của quy trình tổng hợp.

3.1. Phản Ứng Formyl Hóa 8 Hidroxiquinolin

Phản ứng formyl hóa là một trong những phương pháp chính để tổng hợp 8-Hidroxiquinolin. Phương pháp này sử dụng các tác nhân formyl hóa như formyl chloride và xúc tác axit để tạo ra sản phẩm mong muốn. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng điều kiện phản ứng như nhiệt độ và thời gian có ảnh hưởng lớn đến hiệu suất tổng hợp.

3.2. Phản Ứng Alkyl Hóa Trong Tổng Hợp

Phản ứng alkyl hóa cũng là một phương pháp quan trọng trong tổng hợp 8-Hidroxiquinolin. Phương pháp này cho phép tạo ra các dẫn xuất của hợp chất, mở rộng khả năng ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng là cần thiết để đạt được sản phẩm với độ tinh khiết cao.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Hợp Chất 8 Hidroxiquinolin

Hợp chất 8-Hidroxiquinolin có nhiều ứng dụng thực tiễn trong các lĩnh vực như dược phẩm, hóa phân tích và công nghiệp. Trong dược phẩm, nó được sử dụng để phát triển các loại thuốc kháng khuẩn và chống nấm. Trong hóa phân tích, hợp chất này được sử dụng để xác định các ion kim loại trong mẫu. Những ứng dụng này cho thấy tầm quan trọng của 8-Hidroxiquinolin trong nghiên cứu và phát triển.

4.1. Ứng Dụng Trong Dược Phẩm

Trong lĩnh vực dược phẩm, 8-Hidroxiquinolin được nghiên cứu để phát triển các loại thuốc điều trị bệnh. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng hợp chất này có khả năng kháng khuẩn và chống nấm, làm cho nó trở thành một ứng viên tiềm năng cho các loại thuốc mới.

4.2. Ứng Dụng Trong Hóa Phân Tích

Hợp chất 8-Hidroxiquinolin cũng được sử dụng trong hóa phân tích để xác định các ion kim loại. Khả năng tạo phức với các ion kim loại giúp nó trở thành một chất phân tích hữu ích trong việc xác định nồng độ của các ion này trong mẫu.

V. Kết Luận Về Nghiên Cứu Hợp Chất 8 Hidroxiquinolin

Nghiên cứu về 8-Hidroxiquinolin đã mở ra nhiều cơ hội mới trong hóa học và dược phẩm. Mặc dù còn nhiều thách thức trong việc tổng hợp và ứng dụng, nhưng tiềm năng của hợp chất này là rất lớn. Các nghiên cứu tiếp theo cần tập trung vào việc cải tiến các phương pháp tổng hợp và mở rộng ứng dụng của nó trong thực tiễn.

5.1. Tiềm Năng Nghiên Cứu Trong Tương Lai

Tiềm năng nghiên cứu về 8-Hidroxiquinolin trong tương lai là rất lớn. Các nhà khoa học có thể khám phá thêm về tính chất hóa học và ứng dụng của hợp chất này trong nhiều lĩnh vực khác nhau, từ dược phẩm đến hóa phân tích.

5.2. Hướng Đi Mới Trong Ứng Dụng

Hướng đi mới trong ứng dụng của 8-Hidroxiquinolin có thể bao gồm phát triển các loại thuốc mới và cải tiến quy trình phân tích trong hóa học. Những nghiên cứu này không chỉ giúp nâng cao hiểu biết về hợp chất mà còn đóng góp vào sự phát triển của ngành hóa học.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Hóa học các hợp chất dị vòng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của hóa học hữu cơ hiện đại và được ứng dụng rộng rãi trong y dược, hóa phân tích cũng như đời sống. Trong nhóm dị vòng chứa nguyên tử nitơ, 8-hiđroxiquinolin (còn gọi là oxin) và các dẫn xuất của nó sở hữu khả năng tạo phức không tan đặc trưng với nhiều ion kim loại như $\text{Al}^{3+}$, $\text{Mg}^{2+}$, $\text{Zn}^{2+}$, tạo nền tảng cho các kỹ thuật phân tích vô cơ định lượng như chuẩn độ Complexon, chiết đo màu, trao đổi ion, phát quang và phân tích trọng lượng. Bên cạnh đó, khung cấu trúc quinolin hiện diện phổ biến trong nhiều ankaloit tự nhiên (quinin, xinchonin, papaverin) và các dược phẩm trị liệu quan trọng như cloroquin, plasmokin (thuốc chống sốt rét), emetin (thuốc điều trị lỵ) hay sovcain (thuốc gây mê).

Đặc biệt, các dẫn xuất cacbonyl $\alpha,\beta$-không no chứa khung 8-hiđroxiquinolin (hệ chalcone liên hợp) là mô hình lý tưởng để khảo sát sự tương tác điện tử nội phân tử và sở hữu nhiều hoạt tính sinh học giá trị như kháng nấm, diệt khuẩn và chống lao. Nhằm khai thác chuỗi phản ứng tổng hợp từ tiền chất dị vòng này và rèn luyện kỹ năng phân tích phổ học, tác giả Nguyễn Thị Thương đã thực hiện khóa luận tốt nghiệp cử nhân hóa học với đề tài: "Tổng hợp 1-(4-clorophenyl)-3-(8-hidroxiquinolin-5-yl)prop-2-en-1-on & 3-(8-hidroxiquinolin-5-yl)-1-(4-nitrophenyl)prop-2-en-1-on từ 8-hidroxiquinolin", dưới sự hướng dẫn của ThS. Lê Văn Đăng tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh (khóa 2005–2009).

Về nhiệm vụ nghiên cứu, đề tài xác định 4 nội dung cụ thể:

1. Tổng hợp chất trung gian 5-fomyl-8-hiđroxiquinolin từ 8-hiđroxiquinolin với tác nhân formyl hóa là clorofom ($\text{CHCl}_3$) và xúc tác dung dịch $\text{KOH}$ theo phản ứng Reimer – Tiemann.
2. Tổng hợp hai dẫn xuất cacbonyl $\alpha,\beta$-không no gồm 1-(4-clorophenyl)-3-(8-hidroxiquinolin-5-yl)prop-2-en-1-on và 3-(8-hidroxiquinolin-5-yl)-1-(4-nitrophenyl)prop-2-en-1-on thông qua phản ứng ngưng tụ anđol – croton hóa giữa 5-fomyl-8-hiđroxiquinolin với p-cloroaxetophenon và p-nitroaxetophenon có xúc tác axit.
3. Xác định các thông số vật lý của các hợp chất tạo thành, bao gồm nhiệt độ nóng chảy, độ tan trong các dung môi hữu cơ, hệ dung môi giải ly cho sắc ký lớp mỏng (TLC) và xác định hệ số lưu giữ $R_f$.
4. Đo và giải mã quang phổ hồng ngoại (IR), quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$) của các chất tổng hợp được, đồng thời đối chiếu với phổ hồng ngoại của 8-hiđroxiquinolin ban đầu.

Đối tượng nghiên cứu của khóa luận là hợp chất dị vòng 8-hiđroxiquinolin, dẫn xuất anđehit 5-fomyl-8-hiđroxiquinolin cùng hai dẫn xuất chalcone thế clo và thế nitro ở vị trí para. Phạm vi nghiên cứu tập trung vào quy trình thực nghiệm tổng hợp hữu cơ ở quy mô phòng thí nghiệm và nhận danh cấu trúc phân tử bằng phương pháp hóa lý tại Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh năm 2009.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận xây dựng hệ thống cơ sở lý thuyết chuyên sâu dựa trên ba trụ cột phản ứng hữu cơ kinh điển:

1. Phản ứng thế electrophin vào nhân thơm ($S_EAr$): Cơ chế chung diễn ra qua hai giai đoạn thông qua sự hình thành phức $\pi$ và phức $\sigma$ (ion benzoni/arenium trung gian). Giai đoạn tạo tác nhân electrophin $E^+$ và tấn công tạo phức $\sigma$ là giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng, kéo theo sự chuyển đổi lai hóa từ $\text{C}{sp^2}$ sang $\text{C}{sp^3}$ làm mất tính thơm tạm thời. Phản ứng phục hồi tính thơm bằng cách tách proton ở giai đoạn sau. Khóa luận phân tích quy luật định hướng của các nhóm thế hoạt hóa (nhóm loại 1: $-\text{NH}_2$, $-\text{OH}$, $-\text{OR}$, $-\text{R}$ định hướng ortho/para) và phản hoạt hóa (nhóm loại 2: $-\text{NO}_2$, $-\text{CN}$, $-\text{CHO}$, $-\text{COOH}$ định hướng meta; riêng halogen phản hoạt hóa do hiệu ứng $-I > +C$ nhưng định hướng ortho/para). Khả năng thế electrophin trên hệ dị vòng ngưng tụ quinolin diễn ra tập trung ở nhân benzen tại vị trí số 5 và số 8 nhờ độ bền cộng hưởng của phức $\sigma$.

2. Các phương pháp formyl hóa nhân thơm: Tác giả tổng hợp và phân tích so sánh 6 nhóm phương pháp đưa nhóm $-\text{CHO}$ vào nhân thơm:

   • Phản ứng Gattermann – Koch: Sử dụng hỗn hợp khí $\text{CO} + \text{HCl}$ có xúc tác $\text{AlCl}_3$ và chất hoạt hóa $\text{Cu}_2\text{Cl}_2$, áp dụng cho hiđrocacbon thơm nhưng không phù hợp cho phenol, phenol ete và dị vòng do bị polime hóa.
   • Phản ứng Gattermann và cải tiến Adams: Sử dụng $\text{HCN} + \text{HCl} + \text{AlCl}_3$ hoặc cải tiến của Roger Adams dùng $\text{Zn(CN)}_2 + \text{HCl}$ sinh $\text{HCN}$ tại chỗ, áp dụng tốt cho phenol, ete phenolic và dị vòng 5 cạnh (pirol, furan, thiophen).
   • Phản ứng tổng hợp Vilsmeier: Sử dụng amit thế ($\text{DMF}$, N-metylfomanilit) và $\text{POCl}_3$, thích hợp cho phenol, ete và dị vòng giàu electron.
   • Phản ứng Reimer – Tiemann: Tương tác giữa phenol và $\text{CHCl}_3$ trong môi trường kiềm mạnh đặc ($\text{KOH}/\text{NaOH}$), cơ chế qua trung gian điclorocacben $:\text{CCl}_2$. Đây là phương pháp được lựa chọn để điều chế 5-fomyl-8-hiđroxiquinolin từ 8-hiđroxiquinolin.
   • Formyl hóa bằng formyl florua: Sử dụng $\text{HCOF} + \text{BF}_3$ theo phương pháp của Olah và Kuhn.
   • Các phương pháp khác: Dùng điclorometyl ankyl ete ($\text{Cl}_2\text{CH-O-R} + \text{AlCl}_3/\text{TiCl}_4$), etyloxalyl clorua ($\text{ClCOCOOC}_2\text{H}_5$), ankyl octoformiat hoặc từ hợp chất cơ magie/cơ liti.

3. Phản ứng ngưng tụ anđol – croton hóa: Khảo sát bản chất phân cực của nhóm cacbonyl $\text{C=O}$ ($\mu \approx 2{,}7\text{D}$) và hiện tượng hỗ biến xeto-enol. Khóa luận luận giải chi tiết hai cơ chế ngưng tụ:

   • Cơ chế xúc tác bazơ: Bazơ tách proton linh động $\text{H}_\alpha$ tạo cacbanion enolat, tấn công nucleophin vào nhóm cacbonyl của phân tử anđehit thứ hai, sau đó đehidrat hóa tạo liên kết đôi liên hợp mang cấu hình trans.
   • Cơ chế xúc tác axit: Axit proton hóa hoạt hóa nhóm $\text{C=O}$ và thúc đẩy quá trình enol hóa hợp phần metylen. Giai đoạn tách nước xảy ra theo cơ chế enol (nếu gần nhóm hút electron) hoặc theo cơ chế cacbocation (nếu gần nhóm đẩy electron).

Phương pháp formyl hóa	Tác nhân chính	Xúc tác	Phạm vi áp dụng	Hạn chế
Gattermann – Koch	$\text{CO} + \text{HCl}$	$\text{AlCl}_3 + \text{Cu}_2\text{Cl}_2$	Ankylbenzen, halogenbenzen	Không dùng cho phenol, dị vòng (bị polime hóa)
Gattermann (Adams)	$\text{HCN}$ hoặc $\text{Zn(CN)}_2 + \text{HCl}$	$\text{AlCl}_3$ hoặc $\text{ZnCl}_2$	Phenol, polyphenol, ete, dị vòng	Không áp dụng cho amin thơm, nhân thơm phản hoạt
Vilsmeier	$\text{DMF}$ / N-metylfomanilit	$\text{POCl}_3$	Phenol, dị vòng giàu electron (pirol, indol)	Không dùng cho benzen, ankylbenzen, naphtalen
Reimer – Tiemann	$\text{CHCl}_3$	$\text{KOH}$ hoặc $\text{NaOH}$ đặc	Phenol, 8-hiđroxiquinolin, naphtol	Hiệu suất trung bình do nhựa hóa và tạo octoformiat
Formyl florua	$\text{HCOF}$	$\text{BF}_3$, $\text{BCl}_3$	Hợp chất thơm hoạt động và kém hoạt động	Đòi hỏi điều kiện lạnh hoặc khí tinh khiết

Về phương pháp nghiên cứu thực tế, tác giả áp dụng phương pháp nghiên cứu lý thuyết, phương pháp tổng hợp hóa học hữu cơ thực nghiệm trong hệ phản ứng hồi lưu có gia nhiệt cách thủy, kết hợp các phương pháp vật lý và phổ học (đo nhiệt độ nóng chảy, sắc ký lớp mỏng TLC, phổ IR và $^1\text{H-NMR}$). Nguồn hóa chất bao gồm 8-hiđroxiquinolin tinh thể, cồn $99{,}5^\circ$, dung dịch $\text{HCl}\ 18%$, $\text{KOH}$ rắn, clorofom, p-cloroaxetophenon và p-nitroaxetophenon.

Nội dung chính theo từng chương

Phần 1: Mở đầu

Nêu rõ tính cấp thiết của việc nghiên cứu các hợp chất dị vòng nitơ và dẫn xuất cacbonyl $\alpha,\beta$-không no của 8-hiđroxiquinolin trong ứng dụng dược phẩm (kháng khuẩn, chống nấm, trị lao) và hóa phân tích định lượng ion kim loại. Xác định rõ mục tiêu, 4 nhiệm vụ nghiên cứu và phương pháp tiếp cận của đề tài.

Phần 2: Tổng quan lý thuyết

Bao gồm 3 chương nghiên cứu chuyên sâu về lý thuyết hữu cơ:

Chương I: Phản ứng thế electrophin vào nhân thơm $S_EAr$

• Phân tích bản chất tương tác giữa tác nhân thiếu electron $E^+$ và trung tâm giàu mật độ electron của nhân thơm. Luận giải chi tiết 3 mô hình cơ chế lý thuyết: cơ chế 1 giai đoạn giống $S_N2$, cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử giống $S_N1$, và cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử thông qua phức $\pi$ và phức $\sigma$.
• Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng: vai trò xúc tác axit Lewis ($\text{AlBr}_3 > \text{AlCl}_3 > \text{FeCl}_3 > \text{SbCl}_5 > \text{SnCl}_4 > \text{BF}_3 > \text{TiCl}_4 > \text{ZnCl}_2 > \text{HF} > \text{H}_2\text{SO}_4$), ảnh hưởng dung môi ($\text{CH}_3\text{COOH}$, $\text{CH}_3\text{NO}_2$) và nhiệt độ.
• Thiết lập quy luật định hướng thế trên nhân thơm có 1 nhóm thế và 2 nhóm thế (trường hợp cùng tăng hoạt, cùng giảm hoạt hoặc đối kháng lập thể), phản ứng thế trên hệ nhân thơm ngưng tụ naphtalen (ưu tiên vị trí 1 so với vị trí 2) và dị vòng chứa heteroatom (pirol thế ở vị trí 2, indol thế vị trí 3, piridin thế vị trí 3, quinolin ưu tiên thế trên vòng benzen ở vị trí 5 và 8).

Chương II: Các phương pháp formyl hóa nhân thơm

• Hệ thống hóa toàn diện các phản ứng điều chế anđehit thơm: phản ứng Gattermann – Koch và cơ chế tạo cation formyl $(\text{HC=O})^+$; phản ứng Gattermann và cải tiến Roger Adams thay thế axit độc $\text{HCN}$ bằng $\text{Zn(CN)}_2$; phản ứng Vilsmeier dùng amit và $\text{POCl}_3$ áp dụng cho dị vòng và tổng hợp tris(4-formylphenyl)amin; phản ứng formyl florua của Olah và Kuhn.
• Trình bày chi tiết phản ứng Reimer – Tiemann: tương tác giữa phenol/8-hiđroxiquinolin với $\text{CHCl}_3$ trong môi trường kiềm đặc ($\text{KOH}/\text{NaOH}$). Giải thích bản chất tác nhân electrophin là điclorocacben $:\text{CCl}_2$ được sinh ra qua bước tách proton và loại nguyên tử clo. Chứng minh phản ứng không thể xảy ra nếu dùng $\text{CCl}_4$ do thiếu nguyên tử hydro để tạo cacben. Nêu rõ nguyên nhân làm giảm hiệu suất gồm hiện tượng nhựa hóa trong kiềm và tạo este octoformic $\text{HC(OC}_6\text{H}_5)_3$ tách ngược lại phenol tự do tới 20%.

Chương III: Phản ứng ngưng tụ anđol - croton tạo hợp chất cacbonyl $\alpha,\beta$-không no

• Trình bày đặc điểm nhóm cacbonyl $\text{C=O}$ lai hóa $sp^2$, góc liên kết $120^\circ$, sự phân cực tạo điện tích dương $\delta+$ trên nguyên tử cacbon cacbonyl và cân bằng xeto-enol.
• Phân tích cơ chế cộng anđol và giai đoạn đehidrat hóa croton hóa dưới xúc tác bazơ ($\text{NaOH}$, $\text{KOH}$ trong cồn, amin bậc 1, 2) và xúc tác axit ($\text{HCl}$, $\text{H}_2\text{SO}_4$, $\text{BF}_3$, $\text{CH}_3\text{COOH}$).
• Làm rõ các yếu tố ảnh hưởng: hiệu ứng electron (nhóm hút electron $-\text{NO}_2, -\text{CCl}_3, -\text{CF}_3$ làm tăng điện tích $\delta+$ ở $\text{C=O}$, tạo thuận lợi cho phản ứng; nhóm đẩy electron làm giảm tốc độ; dãy hoạt tính: $\text{HCHO} > \text{CH}_3\text{CHO} > \text{C}_2\text{H}_5\text{CHO} > \text{C}_3\text{H}_7\text{CHO}$); hiệu ứng không gian (gốc cồng kềnh gây án ngữ làm giảm khả năng phản ứng; xeton vòng dễ tham gia hơn xeton mạch hở). Khảo sát các biến thể phản ứng Claisen – Schmidt và phản ứng liên quan (Wittig, Tollens, Cannizaro chéo).

Phần 3: Thực nghiệm

Trình bày chi tiết quy trình tiến hành giai đoạn 1: Tổng hợp 5-fomyl-8-hiđroxiquinolin theo phản ứng Reimer – Tiemann:

• Phương trình phản ứng: 8-hiđroxiquinolin tác dụng với $\text{CHCl}_3$ và $\text{KOH}$ trong dung môi rượu etylic $99{,}5^\circ$, đun hồi lưu cách thủy ở $80^\circ\text{C}$ trong thời gian 12 giờ.
• Lượng hóa chất sử dụng: 50 g 8-hiđroxiquinolin, 250 ml rượu etylic $99{,}5^\circ$ (200 ml dùng hòa tan ban đầu, 50 ml dùng bổ sung), 100 g $\text{KOH}$ rắn hòa tan trong 125 ml nước cất, 100 ml clorofom ($\text{CHCl}_3$) và 7 ml dung dịch $\text{HCl}\ 18%$.
• Hệ thống thiết bị: Bình cầu 3 cổ dung tích 1000 ml, máy khuấy cơ/khuấy từ lắp ở cổ giữa, phễu nhỏ giọt 250 ml chứa clorofom lắp ở cổ bên, hệ thống 2 ống sinh hàn thẳng lắp ở cổ còn lại, nồi cách thủy, bếp điện và hệ thống lọc áp suất thấp.
• Hiện tượng quan sát: Khi hòa tan 8-hiđroxiquinolin vào cồn, dung dịch có màu vàng chanh và tỏa nhiệt mạnh. Sau khi thêm dung dịch $\text{KOH}$, màu dung dịch sậm dần trước khi gia nhiệt $80^\circ\text{C}$ và nhỏ giọt $\text{CHCl}_3$.

Kết quả và đóng góp

Về mặt kết quả khoa học và số liệu thực nghiệm:

• Đã thiết lập hoàn chỉnh quy trình thực nghiệm điều chế 5-fomyl-8-hiđroxiquinolin từ 50 g 8-hiđroxiquinolin với tỷ lệ dung môi và hóa chất xác định: 250 ml cồn $99{,}5^\circ$, 100 g $\text{KOH}$ trong 125 ml nước cất, 100 ml $\text{CHCl}_3$, tiến hành đun cách thủy ở $80^\circ\text{C}$ trong thời gian 12 giờ liên tục.
• Xác định cơ chế phản ứng Reimer – Tiemann trên khung quinolin: phản ứng thế electrophin ưu tiên định hướng vào vị trí số 5 của nhân benzen do ảnh hưởng liên hợp hoạt hóa của nhóm hiđroxi ở vị trí số 8.
• Xây dựng quy trình tổng hợp hai dẫn xuất chalcone mang cấu trúc cacbonyl $\alpha,\beta$-không no gồm 1-(4-clorophenyl)-3-(8-hidroxiquinolin-5-yl)prop-2-en-1-on và 3-(8-hidroxiquinolin-5-yl)-1-(4-nitrophenyl)prop-2-en-1-on bằng phản ứng ngưng tụ Claisen – Schmidt xúc tác axit giữa 5-fomyl-8-hiđroxiquinolin với p-cloroaxetophenon và p-nitroaxetophenon.
• Tổng hợp có hệ thống cơ sở lý thuyết về hóa học dị vòng quinolin, cơ chế phản ứng thế electrophin nhân thơm $S_EAr$, 6 nhóm phương pháp formyl hóa và cơ chế ngưng tụ anđol – croton hóa.

Về đóng góp chuyên môn:

• Công trình đã làm sáng tỏ việc lựa chọn phương pháp Reimer – Tiemann là giải pháp tổng hợp phù hợp cho hợp chất dị vòng chứa nhóm phenol (8-hiđroxiquinolin) so với phương pháp Gattermann – Koch (vốn bị polime hóa dị vòng) hoặc Vilsmeier (kém hiệu quả trên một số dẫn xuất phenol bị chiếm vị trí).
• Cung cấp dữ liệu thực nghiệm chi tiết về hiện tượng tỏa nhiệt, sự biến đổi màu sắc dung dịch phản ứng từ vàng chanh sang sậm màu và các thông số vận hành thiết bị phản ứng hồi lưu.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận ghi nhận các hạn chế và hướng mở:

• Hạn chế: Hiệu suất của phản ứng Reimer – Tiemann còn bị khống chế do các phản ứng phụ cạnh tranh đặc thù trong môi trường kiềm mạnh ở nhiệt độ cao (quá trình nhựa hóa một phần hiđroxianđehit tạo thành và phản ứng tạo este octoformic làm thu hồi ngược lại lượng phenol tự do lên đến 20%). Kinh nghiệm thực hành tổng hợp hữu cơ và thời gian nghiên cứu của sinh viên còn hạn chế.
• Hướng nghiên cứu tiếp: Tiếp tục hoàn thiện việc đo đạc và phân tích chi tiết dữ liệu phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$) để xác nhận cấu hình lập thể dạng trans của liên kết đôi $-\text{CH=CH}-$; mở rộng khảo sát hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và thử nghiệm khả năng tạo phức màu chiết tách ion kim loại vô cơ của hai dẫn xuất chalcone tổng hợp được.

Giá trị tham khảo

Tài liệu khóa luận có giá trị tham khảo chuyên môn cho:

• Sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu thuộc ngành Hóa học (Hóa hữu cơ, Sư phạm Hóa học), Hóa Dược và Công nghệ Hóa học khi tìm kiếm tài liệu tổng quan về các phương pháp formyl hóa nhân thơm và phản ứng ngưng tụ anđol – croton hóa.
• Người thực hiện đề tài về tổng hợp dẫn xuất chalcone, dị vòng quinolin hoặc các phối tử hữu cơ tạo phức trong hóa phân tích.
• Nội dung đáng tham khảo nhất là phần tổng quan lý thuyết sâu sắc tại Chương I, II, III với các sơ đồ cơ chế phân tử cụ thể và quy trình lắp đặt thiết bị, thông số phản ứng thực nghiệm Reimer – Tiemann tại Phần 3.

Câu hỏi thường gặp

1. Tại sao phản ứng Reimer – Tiemann không thể sử dụng tetraclorometan ($\text{CCl}_4$) để thay thế cho clorofom ($\text{CHCl}_3$)? Cơ chế của phản ứng Reimer – Tiemann khởi đầu bằng sự dehydroclo hóa: bazơ ($\text{OH}^-$) tách nguyên tử hydro linh động của $\text{CHCl}_3$ tạo cacbanion $\text{CCl}_3^-$, sau đó tách tiếp một ion $\text{Cl}^-$ để tạo tiểu phân trung gian hoạt động điclorocacben $:\text{CCl}_2$ đóng vai trò tác nhân electrophin. Phân tử $\text{CCl}_4$ không chứa nguyên tử hydro nên không thể diễn ra quá trình dehydro hóa tạo cacben, do đó phản ứng không thể xảy ra.

2. Phản ứng formyl hóa Gattermann – Koch có những hạn chế nào đối với các hợp chất phenol và dị vòng? Phương pháp Gattermann – Koch (dùng $\text{CO} + \text{HCl} + \text{AlCl}_3/\text{Cu}_2\text{Cl}_2$) không thể dùng để formyl hóa phenol và phenol ete ở áp suất thường do chất hoạt hóa $\text{Cu}_2\text{Cl}_2$ không tan trong hỗn hợp phản ứng. Đối với các hợp chất dị vòng, phương pháp này làm dị vòng bị polime hóa; đối với các điankylaminobenzen, sản phẩm tạo thành tham gia phản ứng ngưng tụ tiếp theo.

3. Cải tiến của Roger Adams trong phản ứng Gattermann mang lại ưu điểm gì? Trong phản ứng Gattermann cổ điển, khí $\text{HCN}$ được sử dụng trực tiếp cùng với $\text{HCl}$ và $\text{AlCl}_3$, đây là một axit rất độc và nguy hiểm khi thao tác. Roger Adams đã cải tiến bằng cách thay $\text{HCN}$ bằng hỗn hợp $\text{Zn(CN)}_2$ và $\text{HCl}$. Phản ứng giữa $\text{Zn(CN)}_2$ và $\text{HCl}$ sẽ sinh ra $\text{HCN}$ trực tiếp trong bình phản ứng, đồng thời muối $\text{ZnCl}_2$ tạo thành đóng vai trò là chất xúc tác axit Lewis cho phản ứng, giúp quá trình an toàn và thuận tiện hơn.

4. Vai trò của xúc tác axit trong giai đoạn đehidrat hóa của phản ứng ngưng tụ anđol được giải thích như thế nào? Trong môi trường axit, sự đehidrat hóa hợp chất anđol để tạo dẫn xuất cacbonyl $\alpha,\beta$-không no có thể diễn ra theo hai cơ chế:

• Cơ chế enol: Nếu ở vị trí gần nhóm $-\text{OH}$ có nhóm thế hút electron, proton $\text{H}^+$ sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm $\text{C=O}$ ở xa hơn để chuyển hóa thành dạng enol, sau đó enol tách nước tạo hệ liên hợp.
• Cơ chế cacbocation: Nếu ở vị trí gần nhóm $-\text{OH}$ có nhóm thế đẩy electron giúp ổn định điện tích dương, proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm $-\text{OH}$ tạo $-\text{OH}_2^+$, sau đó tách phân tử $\text{H}_2\text{O}$ sinh cacbocation trung gian và chuyển thành sản phẩm cacbonyl chưa no.

5. Các điều kiện và tỷ lệ hóa chất chính trong quy trình tổng hợp 5-fomyl-8-hiđroxiquinolin tại khóa luận gồm những gì? Khóa luận sử dụng 50 g 8-hiđroxiquinolin hòa tan trong 200 ml rượu etylic $99{,}5^\circ$, kết hợp với dung dịch kiềm gồm 100 g $\text{KOH}$ rắn trong 125 ml nước cất. Tác nhân formyl hóa là 100 ml clorofom ($\text{CHCl}_3$) được nhỏ giọt qua phễu. Phản ứng được thực hiện trong bình cầu 3 cổ dung tích 1000 ml có lắp máy khuấy và 2 ống sinh hàn thẳng, đun cách thủy duy trì ở nhiệt độ $80^\circ\text{C}$ trong thời gian 12 giờ.

Kết luận

Khóa luận của tác giả Nguyễn Thị Thương là công trình nghiên cứu thực nghiệm hóa học hữu cơ chuyên sâu về quy trình tổng hợp 5-fomyl-8-hiđroxiquinolin và định hướng chuyển hóa thành hai dẫn xuất chalcone thế halogen và nitro từ tiền chất 8-hiđroxiquinolin. Tác phẩm cung cấp một hệ thống lý thuyết toàn diện, có cấu trúc chặt chẽ về phản ứng thế electrophin nhân thơm, các phương pháp formyl hóa và phản ứng ngưng tụ anđol – croton hóa. Các thông số phản ứng và quy trình thực nghiệm được mô tả chi tiết, phục vụ hiệu quả cho công tác học tập, giảng dạy và nghiên cứu trong lĩnh vực hóa học dị vòng và hóa dược.

Trích đoạn nội dung tài liệu

Đặt vấn đề - Phan ứng thế electrophin S; xảy ra do sự tấn công của tiểu phân tử thiếu electron vào trung tâm phản ứng giàu electron của chất ban đầu.) Sơ đồ chung như sau: R—z + EY —> R—t + @ - Chat ban đầu phải có trung tâm có mật độ electron lớn như những hợp chất thom aren, các hợp chất chưa no hoặc những hợp chất no được hoạt hóa bằng những nhóm thế cho electron - Tac nhân cho electrophin là những tac nhân có obitan trồng như các ion dương hoặc —. SVTH: Nguyên Thị Thương 3 Dé tài tỏi nghiệp GVHD: Th.S Lé Van Dang những obitan chưa được chat day. Do vòng thơm có mật độ electron cao, để tương tac với tác nhân electrophin nên phan ứng thẻ đặc trưng va phô biến hơn ca ở các hợp chat thơm là thẻ electrophin.2- Cơ chế: Xét vẻ mặt lý thuyết, phản ứng giữa chất thom ArH va tác nhân electrophin E` tạo sản phẩm ArE vả H” cỏ thé xảy ra theo 3 cơ chế : Cơ chẻ | : cơ ché | giai đoạn tương tự cơ chế S„2: E' +Ar-H ->[E”".H" ]—» E-Ar+H” trạng thái chuyền tiếp Ca chế 2 - Cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử, tương tự cơ chế S„l: Ar-H—*—>Ar — Ar E chậm cacbanion Cơ chế 3 : Cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử ( cơ chế phức ø ): H ba 1.1- Cơ chế phứcx Khi tác nhân electrophin tác dụng với nhân benzen trước hết tạo được phức như là một tiểu phân trung gian không bèn. Trong phức 2, hệ electron của nhân thơm vẫn được bảo toàn.

hey Tốc độ tạo thành và phân hủy phức xảy ra rất nhanh, ảnh hưởng của hiệu ứng electron của nhóm thé đến tính ôn định của phức x không lớn vì sự chuyền dịch điện tích trong phức x rất nhỏ. Sự tạo thành phức x thực sự không làm ảnh hưởng tới tốc độ phản ứng cũng như bản chất của sản phẩm tạo thành.2- Cơ chế phức - Phức ø hay ion benzoni là hợp chất trung gian mang điện tích đương tập trung trong SVTH: Nguyễn Thị Thương 4 Dé tai tốt nghié GVHD: Th.S Lé Van Dang Phức ø có một số cấu trúc cộng hướng gan giống loại supcrallyl có điện tich đương phân bỏ trên 3 của Š obitan p: H MH H H 4 H H H kẻ =Ö—Ö~Ó + + + Hệ này trở thành không thơm, có hai vị trí ortho giếng nhau và một vị trí para mang điện tích đương. còn hai vị trí trong đương nhau là meta mang điện tích dương về hình thức. Song có mang bản chất điện tích đương vì 2 vị trí bên cạnh mang điện tích dương.

a) Về cơ chế Í*Ì - Phản ứng cũng xảy ra qua hợp chất trung gian phức ø quyết định tốc độ phản ứng. Vj trí tấn công của tác nhân electrophin cũng là vị trí có mật độ electron lớn hơn và hướng thế cũng phụ thuộc vào độ bền của phức ơ. - Swhinh thành phức o cỏ sự thay đổi trạng thái lai hóa từ Csp` thành Csp’ nên đã phá hủy tính thơm của nhân benzen. b) Sự phân lập phức - Phản ứng đòi hỏi xúc tác thường là axit proton mạnh như H2SO, hay axit Lewis dạng halogenua kim loại như : AIC]:, FeBr;, ZnBr;.

- _ Ngoại trừ phản ứng sunfo hóa, cơ chế chung của phản ứng là cơ chế 2 giai đoạn: s% Giai đoạn |: Giai đoạn hình thành tác nhân E” là giai đoạn chậm hơn, và là giai đoạn hình thành phức ø. Tốc độ phản ứng phụ thuộc vào giai đoạn này và không phụ thuộc vào bản chất của chất ban đầu. SVTH: Nguyên Thị Thương 3 Đề tài tốt nghié GVHD- Th.S Lẻ Văn Đăng Phức ø được an dịnh bởi cộng hưởng nhưng kém bén hơn aren đầu vi đã mắt tính thơm.