Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Hóa học các hợp chất dị vòng đóng vai trò quan trọng trong nghiên cứu lý thuyết lẫn ứng dụng thực tiễn. Trong số các hệ dị vòng năm cạnh, dị vòng 1,3,4-oxadiazole (chứa đồng thời một nguyên tử oxy và hai nguyên tử nitơ) thu hút sự chú ý lớn nhờ cấu trúc liên hợp phẳng mang tính chất thơm và khả năng truyền điện tử đặc biệt. Nhiều dẫn xuất chứa nhân 1,3,4-oxadiazole được ứng dụng trong kỹ thuật để làm chất tăng độ nhạy quang cho phim ảnh tốc độ in cao, chất ổn định chống thoái hóa quang cho các vật liệu polyme (như polyolefin, polyamide, polyacrylate, cao su tổng hợp), chất phát quang trong máy đếm, cũng như thể hiện hoạt tính sinh học phong phú như kháng khuẩn, kháng nấm mốc, kháng vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis và chống tế bào ung thư.

Song song đó, thymol (2-isopropyl-5-methylphenol) là một monoterpenoid tự nhiên có hoạt tính sinh học, sở hữu nhóm hydroxyl phenol và vòng thơm dễ tham gia các chuyển hóa hóa học như thế ái điện tử (halogen hóa, nitroso hóa) và thế ái nhân tại nhóm hydroxyl. Mặc dù các hướng chuyển hóa thymol thành ester, hydrazide hay một số dị vòng 1,2,4-triazole đã được công bố, việc kết hợp khung cấu trúc 4-iodothymol với dị vòng 1,3,4-oxadiazole-2-thiol vẫn chưa được ghi nhận trong các tài liệu tham khảo trước đó. Từ thực tiễn trên, đề tài "Tổng hợp dị vòng 5-((4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol và dẫn xuất" được thực hiện nhằm xây dựng quy trình thực nghiệm tổng hợp và chứng minh cấu trúc của dãy hợp chất mới này.

Nhiệm vụ nghiên cứu của khóa luận được xác định cụ thể gồm hai nội dung:

  1. Xuất phát từ nguyên liệu ban đầu là thymol, tiến hành tổng hợp một dãy các chất trung gian (4-iodothymol, ethyl 2-chloroacetate, ethyl 2-(4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetate, 2-(4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetohydrazide) và đóng vòng tạo dị vòng 5-((4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol cùng hai dẫn xuất $S$-thế mới.
  2. Nghiên cứu cấu trúc và xác định các tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được thông qua phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy, ghi và giải đoán phổ hồng ngoại (FT-IR) cùng phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$).

Đối tượng nghiên cứu là các phản ứng chuyển hóa hữu cơ trên khung phân tử thymol và phản ứng khép vòng tạo nhân 1,3,4-oxadiazole. Toàn bộ quá trình thực nghiệm tổng hợp, tinh chế và đo phổ hồng ngoại, nhiệt độ nóng chảy được thực hiện tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh; phép đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân được thực hiện tại Viện Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội), hoàn thành vào tháng 5 năm 2009.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp

Khóa luận dựa trên nền tảng lý thuyết hóa học hữu cơ về phản ứng thế ái điện tử trên nhân thơm ($\text{S}\text{E}\text{Ar}$), phản ứng thế ái nhân lưỡng phân tử ($\text{S}\text{N}2$), phản ứng cộng - tách ái nhân tại nhóm carbonyl ($\text{S}_\text{N}2(\text{CO})$) và phản ứng đóng vòng tạo dị vòng năm cạnh. Cấu tạo vòng 1,3,4-oxadiazole được mô tả là hệ liên hợp kín phẳng gồm các nguyên tử ở trạng thái lai hóa $\text{sp}^2$, thỏa mãn quy tắc Hückel ($4n+2$ electron $\pi$), có tính thơm nhưng kém bền hơn vòng benzene do độ âm điện lớn của oxy. Độ bền phân tử tăng lên rõ rệt khi có nhóm thế tại vị trí C2 và C5. Theo các tính toán cơ lượng tử bằng phương pháp MINDO và MNDO, vòng oxadiazole thể hiện hiệu ứng hút electron mạnh và xuất hiện hiện tượng hỗ biến thione – thiol đối với các dẫn xuất chứa nhóm 2-thiol.

Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm được triển khai theo quy trình đa bước:

  • Phương pháp tổng hợp hóa học: Thực hiện phản ứng trong pha lỏng có kiểm soát nhiệt độ (khống chế nhiệt độ ở 30°C đối với phản ứng iod hóa có mặt tác nhân oxy hóa $\text{H}_2\text{O}_2$; đun hồi lưu ở 80–100°C đối với các phản ứng tạo ether, tạo hydrazide, khép vòng và $S$-alkyl hóa).
  • Phương pháp tách và tinh chế: Sử dụng kỹ thuật chiết tách lỏng – lỏng, trung hòa acid/base, bẫy tách nước đẳng sôi với benzene, lọc nóng loại muối vô cơ ($\text{KHCO}_3$, $\text{KCl}$), cô cạn dung môi dưới áp suất thường và kết tinh lại phân đoạn trong các hệ dung môi thích hợp ($\text{CCl}_4$, $n$-hexane, ethanol, hỗn hợp ethanol : nước tỷ lệ thể tích 1:1).
  • Phương pháp xác định cấu trúc và tính chất hóa lý:
    • Xác định nhiệt độ nóng chảy của các chất rắn trên máy đo SMP3.
    • Ghi phổ hồng ngoại (FT-IR) trong dải sóng 400–4000 $\text{cm}^{-1}$ trên máy Shimadzu FTIR 8400S theo phương pháp ép viên với chất chuẩn trơ $\text{KBr}$.
    • Ghi phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) sử dụng dung môi dimethyl sulfoxide ($\text{DMSO}$) và chất chuẩn nội tetramethylsilane ($\text{TMS}$).

Nguồn dữ liệu của nghiên cứu là các số liệu thực nghiệm đo đạc trực tiếp trên mẫu sản phẩm tổng hợp, kết hợp đối sánh với dữ liệu phổ và nhiệt độ chuyển pha từ các công trình nghiên cứu chuyên ngành đã công bố.

Nội dung chính theo từng chương

Phần I: Tổng quan tài liệu

Chương này hệ thống hóa các kiến thức lý thuyết và tình hình nghiên cứu liên quan đến hai hợp phần chính:

  1. Đại cương và chuyển hóa thymol: Trình bày tính chất lý hóa của thymol (nhiệt độ nóng chảy 49–51,5°C, nhiệt độ sôi 223–234°C, độ tan trong kiềm và dung môi hữu cơ). Tổng quan 3 hướng chuyển hóa chính của thymol: (i) Phản ứng tại nhóm $-\text{OH}$ tạo ester, ether mạch mang nhóm chức ($-\text{CH}_2\text{COOH}$, $-\text{CH}_2\text{COOC}_2\text{H}_5$, $-\text{CH}_2\text{CONHNH}_2$) hoặc dẫn xuất carbamate dùng làm thuốc trừ sâu; (ii) Phản ứng thế trên nhân thơm như nitroso hóa (tạo tiền chất tổng hợp thuốc giãn mạch moxysylyte/thymoxamin), hydro hóa tạo menthol, oxy hóa tạo thymolquinone, và halogen hóa; (iii) Chuyển hóa tạo các dị vòng chứa nhóm thymyloxymethyl như 1,2,4-triazole.
  2. Tổng quát về vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất: Phân tích cấu trúc phân tử, tính toán mật độ điện tích, độ dài liên kết theo MINDO/MNDO; phân tích hiện tượng hỗ biến thione – thiol qua các tín hiệu phổ hồng ngoại đặc trưng ($\text{N}-\text{H}$, $\text{C}=\text{S}$ so với $\text{S}-\text{H}$, $\text{C}=\text{N}$). Đồng thời, chương này tổng kết các phương pháp khép vòng oxadiazole từ hydrazide với carbon disulfide ($\text{CS}_2$) trong môi trường kiềm, phản ứng chuyển hóa thế tại nhóm $-\text{SH}$ (phản ứng Mannich, $S$-alkyl hóa tạo thioether, tạo amide) và các ứng dụng trong y dược (chống ung thư, kháng khuẩn, ức chế vi khuẩn lao kháng thuốc) và công nghiệp dệt/polyme.

Phần II: Thực nghiệm tổng hợp và phân tích

Nội dung phần thực nghiệm trình bày chi tiết quy trình điều chế 6 hợp chất theo sơ đồ chuyển hóa liên hoàn:

  • Tổng hợp 4-iodothymol (A): Cho 10 g thymol tan trong 30 ml $\text{CH}_3\text{OH}$ và 20 ml $\text{CH}_3\text{COOH}$, thêm 8,43 g iod, nhỏ từ từ 10 ml $\text{H}_2\text{O}_2$ 30% trong 1,5 giờ ở 30°C; xử lý dung dịch bằng $\text{NaHSO}_3$ 10%, kết tinh lại trong $\text{CCl}_4$, thu được chất rắn hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 65–66°C.
  • Tổng hợp ester ethyl 2-chloroacetate: Đun hồi lưu 127 g $\text{ClCH}_2\text{COOH}$ với 170 ml ethanol và 15 ml $\text{H}_2\text{SO}_4$ đặc, sử dụng ống tách nước với dung môi benzene; trung hòa acid dư bằng $\text{Na}_2\text{CO}_3$, làm khan bằng $\text{CaCl}_2$ và chưng cất thu sản phẩm ở 143°C.
  • Tổng hợp ethyl 2-(4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetate (B): Đun hồi lưu 24,09 g chất A với 8,48 ml ethyl 2-chloroacetate và 174 g $\text{K}_2\text{CO}_3$ trong 174 ml acetone ở 80–100°C trong 12 giờ; đổ hỗn hợp vào nước đá, lọc và kết tinh lại bằng $n$-hexane, thu được tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 58,4–59°C.
  • Tổng hợp 2-(4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetohydrazide (C): Đun hồi lưu 17,77 g ester B với 10 ml hydrazine hydrate 50% (chia làm 2 đợt: 5 ml đun 1 giờ, thêm 5 ml đun tiếp 4 giờ) trong ethanol; cô bớt dung môi và kết tinh lại trong $\text{CCl}_4$, thu được tinh thể hình kim không màu trong suốt, nhiệt độ nóng chảy 99–100°C.
  • Tổng hợp 5-((4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol (D): Hòa tan 10,44 g hydrazide C vào 150 ml ethanol tuyệt đối chứa 1,2 g $\text{NaOH}$, nhỏ từ từ 3,6 ml $\text{CS}_2$, khuấy tạo muối dithiocarbazate sau đó đun hồi lưu 6–8 giờ để khép vòng; acid hóa bằng $\text{CH}_3\text{COOH}$ dư, kết tinh lại trong hỗn hợp ethanol : nước (1:1), thu được tinh thể hình kim trong suốt, nhiệt độ nóng chảy 155–156°C.
  • Tổng hợp dẫn xuất ethyl 2-(5-((4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl)-1,3,4-oxadiazole-2-ylthio)acetate (E): Đun hồi lưu 1,17 g chất D với 0,5 ml ethyl 2-chloroacetate và 0,414 g $\text{K}_2\text{CO}_3$ trong 20 ml acetone ở 80–100°C trong 6 giờ; lọc nóng, cô cạn và kết tinh lại trong ethanol, thu được tinh thể hình kim màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 104–105°C.
  • Tổng hợp dẫn xuất 2-(5-((4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl)-1,3,4-oxadiazole-2-ylthio)-1-phenylethanone (F): Đun hồi lưu 0,975 g chất D với 0,497 g 2-bromo-1-phenylethanone và 0,345 g $\text{K}_2\text{CO}_3$ trong 10 ml acetone ở 80–100°C trong 4 giờ; lọc nóng loại muối, kết tinh lại trong ethanol : nước (1:1), thu được tinh thể hình kim, nhiệt độ nóng chảy 115–116°C.

Phần III: Kết quả và thảo luận

Tác giả đi sâu phân tích cơ chế phản ứng và đối chiếu các dữ kiện hóa lý:

  • Cơ chế phản ứng iod hóa thymol: Phản ứng diễn ra theo cơ chế thế ái điện tử vào nhân thơm ($\text{S}_\text{E}\text{Ar}$). Nhóm $-\text{OH}$ định hướng thế vào vị trí ortho và para; vị trí para chiếm ưu thế tuyệt đối do không bị cản trở không gian bởi nhóm isopropyl và methyl. Sự có mặt của $\text{H}_2\text{O}_2$ đóng vai trò oxy hóa $\text{HI}$ sinh ra ngược trở lại thành $\text{I}_2$ ($2\text{HI} + \text{H}_2\text{O}_2 \rightarrow \text{I}_2 + 2\text{H}_2\text{O}$), giúp chuyển dịch cân bằng hóa học sang chiều tạo sản phẩm và tiết kiệm một nửa lượng iod lý thuyết. Phổ FT-IR của chất A thể hiện vân hấp thụ $-\text{OH}$ liên kết hydro rộng ở 3396,5–3416,05 $\text{cm}^{-1}$, các dao động $\text{C}-\text{H}$ no tại 2962,76 $\text{cm}^{-1}$ và 2924,18 $\text{cm}^{-1}$.
  • Cơ chế tạo ester B: Diễn ra theo cơ chế thế ái nhân lưỡng phân tử $\text{S}_\text{N}2$ giữa anion phenolate và carbon mang halogen của ethyl chloroacetate. Dung môi acetone làm tăng độ phân cực liên kết ion và dễ dàng bị rửa trôi bằng nước. Phổ FT-IR xuất hiện pic $\text{C}=\text{O}$ ester mạnh ở 1757,21 $\text{cm}^{-1}$ và biến mất hoàn toàn pic $-\text{OH}$ phenol. Phổ $^1\text{H-NMR}$ xác nhận đầy đủ các proton: nhóm isopropyl ($\delta = 1,146\text{--}1,160\text{ ppm}$, doublet, $6\text{H}, J=7\text{ Hz}$; $\delta = 3,201\text{--}3,228\text{ ppm}$, multiplet, $1\text{H}, J=7\text{ Hz}$), nhóm methyl thơm ($\delta = 2,290\text{ ppm}$, singlet, $3\text{H}$), nhóm $-\text{OCH}_2-$ ($\delta = 4,787\text{ ppm}$, singlet, $2\text{H}$), nhóm ethoxy ($\delta = 1,194\text{--}1,222\text{ ppm}$, triplet, $3\text{H}, J=7\text{ Hz}$; $\delta = 4,143\text{--}4,186\text{ ppm}$, quartet, $2\text{H}, J=7\text{ Hz}$). Đáng chú ý, hai proton trên vòng thơm xuất hiện dưới dạng hai mũi nhọn singlet độc lập tại $\delta = 6,894\text{ ppm}$ và $7,508\text{ ppm}$ (không có tương tác tách spin), chứng minh hai proton này ở vị trí para với nhau, khẳng định nguyên tử iod đã gắn vào vị trí số 4 của nhân thymol.
  • Cơ chế tạo hydrazide C: Diễn ra theo cơ chế cộng – tách ái nhân $\text{S}_\text{N}2(\text{CO})$. Trên phổ FT-IR, tần số dao động hóa trị của nhóm carbonyl giảm mạnh từ 1757,21 $\text{cm}^{-1}$ xuống 1678,13 $\text{cm}^{-1}$ do hiệu ứng liên hợp với nhóm $-\text{NH}-\text{NH}_2$, đồng thời xuất hiện các dải hấp thụ của nhóm $-\text{NH}_2$ và $-\text{NH}-$ liên kết hydro trong vùng 3200–3313,82 $\text{cm}^{-1}$ (mũi nhọn tại 3313,82 $\text{cm}^{-1}$).
  • Cơ chế khép vòng và tạo dẫn xuất dị vòng D, E, F: Phản ứng giữa hydrazide và $\text{CS}_2$ trong $\text{NaOH}$ tạo muối dithiocarbazate trung gian trước khi đun hồi lưu tách nước khép vòng oxadiazole. Phổ FT-IR của chất D không còn tín hiệu $\text{C}=\text{O}$ và $-\text{NH}_2$, xuất hiện tín hiệu liên kết $\text{C}=\text{N}$ tại 1631,83 $\text{cm}^{-1}$, liên kết $\text{C}=\text{S}$ tại 1126,47–1174,69 $\text{cm}^{-1}$, liên kết $\text{S}-\text{H}$ tại 2720 $\text{cm}^{-1}$ và $\text{N}-\text{H}$ tại 3080–3200 $\text{cm}^{-1}$. Dữ kiện này chứng minh sự tồn tại cân bằng hỗ biến thione $\rightleftharpoons$ thiol của dị vòng. Dạng thiol chiếm ưu thế trong môi trường kiềm $\text{K}_2\text{CO}_3$, cho phép thực hiện phản ứng $S$-alkyl hóa thuận lợi với dẫn xuất halogen để tổng hợp thành công hai sản phẩm mới E và F.

Kết quả và đóng góp

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công 6 hợp chất hữu cơ với các thông số vật lý và đặc trưng kết tinh được kiểm soát đầy đủ:

Ký hiệu Tên hợp chất Công thức / Dạng tinh thể Nhiệt độ nóng chảy (°C) Dung môi kết tinh
A 4-Iodo-2-isopropyl-5-methylphenol (4-iodothymol) Tinh thể hình kim, màu trắng 64,5–66,0 (thực nghiệm: 65–66) $\text{CCl}_4$
- Ethyl 2-chloroacetate Chất lỏng không màu, $\text{T}_\text{s} = 143^\circ\text{C}$ - Chưng cất phân đoạn
B Ethyl 2-(4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetate Tinh thể hình kim, màu trắng 58,4–59,0 $n$-Hexane
C 2-(4-Iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetohydrazide Tinh thể hình kim, trong suốt 99,0–100,0 $\text{CCl}_4$
D 5-((4-Iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol Tinh thể hình kim, trong suốt 155,0–156,0 $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH} : \text{H}_2\text{O}$ (1:1)
E Ethyl 2-(5-((4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl)-1,3,4-oxadiazole-2-ylthio)acetate Tinh thể hình kim, màu trắng 104,0–105,0 $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH}$
F 2-(5-((4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl)-1,3,4-oxadiazole-2-ylthio)-1-phenylethanone Tinh thể hình kim 115,0–116,0 $\text{C}_2\text{H}_5\text{OH} : \text{H}_2\text{O}$ (1:1)

Đóng góp khoa học của khóa luận bao gồm:

  • Thiết lập quy trình tổng hợp gắn dị vòng 1,3,4-oxadiazole-2-thiol và các dẫn xuất $S$-thế vào khung cấu trúc 4-iodothymol, mở ra nhóm dẫn xuất lai hóa mới chưa từng được công bố trong các tài liệu tham khảo trước đó.
  • Cải tiến quy trình tổng hợp ester ethyl 2-(4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetate (B) bằng phản ứng trong môi trường $\text{K}_2\text{CO}3$/acetone, giúp thu được sản phẩm ở dạng tinh thể rắn có độ tinh khiết cao ($\text{T}\text{nc} = 58,4\text{--}59^\circ\text{C}$), vượt trội so với dạng chất lỏng thu được qua chưng cất áp suất giảm ($178^\circ\text{C} / 12,4\text{ mmHg}$) trong các nghiên cứu trước.
  • Cung cấp tập dữ liệu phổ nghiệm thực nghiệm chi tiết (FT-IR và $^1\text{H-NMR}$), giải đoán chính xác sự phân bố nhóm thế para trên vòng thơm và chứng minh cân bằng hỗ biến thione – thiol của dị vòng oxadiazole tạo thành.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Khóa luận có một số giới hạn xuất phát từ phạm vi thực hiện của một đồ án cử nhân:

  • Các phản ứng mới được tiến hành ở quy mô phòng thí nghiệm (mẻ nhỏ), chưa khảo sát tối ưu hóa điều kiện phản ứng (như khảo sát sự ảnh hưởng của nhiệt độ, tỷ lệ tác chất, loại base và xúc tác pha đến hiệu suất phản ứng chuyển hóa dẫn xuất $S$-thế).
  • Nghiên cứu chỉ dừng lại ở khâu tổng hợp hóa học và phân tích cấu trúc, chưa tiến hành thử nghiệm sinh học sàng lọc hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm hay độc tính tế bào đối với các hợp chất mới (D, E, F).

Hướng nghiên cứu tiếp theo được mở ra từ đề tài:

  • Khảo sát hoạt tính sinh học in vitro (kháng vi khuẩn Gram dương, Gram âm, nấm mốc và vi khuẩn lao) của dị vòng 1,3,4-oxadiazole-2-thiol (D) cùng các dẫn xuất thioether (E, F).
  • Mở rộng tổng hợp các dẫn xuất $N$-thế thông qua phản ứng Mannich hoặc thực hiện phản ứng chuyển hóa dị vòng oxadiazole thành dị vòng triazole nhằm đa dạng hóa cấu trúc phân tử.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là tài liệu tham khảo hữu ích cho sinh viên, học viên cao học và cán bộ nghiên cứu thuộc chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược và Công nghệ Hóa học.

Những nội dung có giá trị tham khảo chuyên môn cao bao gồm:

  • Quy trình điều chế 4-iodothymol sử dụng hệ tác chất oxy hóa $\text{I}_2 / \text{H}_2\text{O}_2 / \text{CH}_3\text{COOH}$ với khả năng kiểm soát phản ứng chọn lọc vị trí và hiệu suất cao.
  • Quy trình khép vòng 1,3,4-oxadiazole-2-thiol từ hydrazide và $\text{CS}_2$ trong môi trường kiềm cùng kỹ thuật alkyl hóa chọn lọc trên nguyên tử lưu huỳnh.
  • Phương pháp giải đoán tín hiệu cộng hưởng từ proton ($^1\text{H-NMR}$) dựa trên hình dạng vân phổ, độ chuyển dịch hóa học và hằng số tương tác spin – spin ($J = 7\text{ Hz}$) để chứng minh vị trí thế trên vòng thơm và cấu trúc dị vòng.

Câu hỏi thường gặp

1. Vai trò của $\text{H}_2\text{O}_2$ và việc khống chế nhiệt độ ở 30°C trong phản ứng iod hóa thymol là gì?
$\text{H}_2\text{O}_2$ đóng vai trò là tác nhân oxy hóa $\text{HI}$ sinh ra trong quá trình phản ứng để tái tạo lại $\text{I}_2$, giúp chuyển dịch cân bằng hóa học sang phía tạo sản phẩm và giảm lượng iod ban đầu xuống còn một nửa so với lý thuyết. Nhiệt độ phản ứng cần duy trì ở 30°C nhằm hạn chế sự phân hủy nhiệt của $\text{H}_2\text{O}_2$ và ngăn ngừa hiện tượng thăng hoa của iod.

2. Dữ kiện phổ $^1\text{H-NMR}$ nào khẳng định phản ứng iod hóa xảy ra chọn lọc tại vị trí số 4 của nhân thymol?
Trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của ester (B), hai proton còn lại trên nhân thơm xuất hiện dưới dạng hai mũi nhọn singlet riêng biệt tại $\delta = 6,894\text{ ppm}$ và $\delta = 7,508\text{ ppm}$. Việc không có hiện tượng tách vạch spin – spin chứng minh hai proton này ở vị trí para đối xứng với nhau, khẳng định nhóm thế iod đã gắn vào vị trí C4 (para so với nhóm $-\text{OH}$ ban đầu).

3. Bằng chứng phổ FT-IR nào chứng minh sự tạo thành dị vòng oxadiazole và hiện tượng hỗ biến thione – thiol ở hợp chất (D)?
Phổ FT-IR của hợp chất (D) không còn pic hấp thụ của nhóm carbonyl ($\text{C}=\text{O}$) ở 1678,13 $\text{cm}^{-1}$ và nhóm $-\text{NH}_2$ ở 3313,82 $\text{cm}^{-1}$, đồng thời xuất hiện pic $\text{C}=\text{N}$ tại 1631,83 $\text{cm}^{-1}$. Sự xuất hiện đồng thời của vân $\text{C}=\text{S}$ (1126,47–1174,69 $\text{cm}^{-1}$), $\text{N}-\text{H}$ (3080–3200 $\text{cm}^{-1}$) cùng với pic $\text{S}-\text{H}$ (2720 $\text{cm}^{-1}$) chứng minh sự tồn tại cân bằng hỗ biến thione $\rightleftharpoons$ thiol.

4. Tại sao acetone và $\text{K}_2\text{CO}_3$ được lựa chọn trong phản ứng tổng hợp ester (B)?
$\text{K}_2\text{CO}_3$ tạo môi trường kiềm yếu làm tăng tính ái nhân của phenolate mà không gây phân hủy este. Acetone là dung môi phân cực không chứa proton, hòa tan tốt các chất hữu cơ, làm tăng độ phân ly giữa anion phenolate và cation $\text{K}^+$, đồng thời tan vô hạn trong nước nên dễ dàng loại bỏ hoàn toàn khi kết tủa sản phẩm trong nước đá, tránh phản ứng thủy phân este.

5. Hợp chất ester (B) tổng hợp trong nghiên cứu này có điểm gì khác biệt so với các tài liệu đã công bố trước đó?
Theo tài liệu tham khảo trước đây, ethyl 2-(4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)acetate thu được ở dạng chất lỏng qua phương pháp chưng cất ở áp suất giảm ($178^\circ\text{C} / 12,4\text{ mmHg}$). Khóa luận đã cải tiến quy trình thực nghiệm để kết tinh trực tiếp sản phẩm ở dạng tinh thể rắn màu trắng có độ tinh khiết cao với nhiệt độ nóng chảy xác định từ 58,4 đến 59,0°C.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Phạm Ngọc Tuấn đã hoàn thành việc xây dựng quy trình thực nghiệm tổng hợp dãy 6 hợp chất hữu cơ đi từ thymol, trong đó đã tổng hợp thành công dị vòng 5-((4-iodo-2-isopropyl-5-methylphenoxy)methyl)-1,3,4-oxadiazole-2-thiol và hai dẫn xuất $S$-thế mới. Cấu trúc hóa học và các đặc tính hóa lý của toàn bộ các chất trung gian và sản phẩm cuối đã được xác định thông qua nhiệt độ nóng chảy, phổ FT-IR và phổ $^1\text{H-NMR}$. Kết quả nghiên cứu đóng góp quy trình thực nghiệm có độ tin cậy cao cho lĩnh vực tổng hợp hóa dược và hóa học các hợp chất dị vòng từ nguồn monoterpenoid tự nhiên.