Nghiên Cứu Tổng Hợp và Tính Chất Của Các Dẫn Xuất Oxazolone

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp và chuyển hóa z 4 4 chlorobenzylidene 2 methyloxazol 54h one, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề xuất

• Tác giả: Nguyễn Thị Thanh Tú
• Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp và Tính Chất Của Các Dẫn Xuất Oxazolone
• Loại tài liệu: Khóa Luận Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2015
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI CAM ĐOAN
• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: ĐẶC ĐIỂM CẤU TẠO
• 1.1. Oxazole là hợp chất dị vòng
• 1.2. Các phương pháp tổng hợp oxazol-5(4H)-one
• 1.2.1. Tổng hợp Erlenmeyer
• 1.2.2. Tổng hợp Bergmann
• 1.2.3. Tổng hợp Miscellaneous
• 1.3. Một số phản ứng chuyển hóa oxazolone
• 1.3.1. Phản ứng cộng mở vòng oxazolone
• 1.3.2. Phản ứng thế
• 1.3.3. Phản ứng cộng vào liên kết đôi ở ngoài vòng oxazol-5(4H)-one

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Dẫn Xuất Oxazolone

Dẫn xuất oxazolone là nhóm hợp chất quan trọng trong hóa học hữu cơ. Chúng được biết đến với nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Nghiên cứu về tính chất hóa học của oxazolone đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học. Các hợp chất này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn thể hiện hoạt tính sinh học phong phú. Việc tổng hợp và nghiên cứu dẫn xuất oxazolone giúp mở ra nhiều hướng đi mới trong phát triển thuốc và vật liệu mới.

1.1. Đặc Điểm Cấu Tạo Của Oxazolone

Oxazolone là hợp chất dị vòng có cấu trúc đặc trưng với sự hiện diện của nguyên tử nitrogen và oxygen. Công thức phân tử của oxazolone là C₅H₄N₂O. Các dẫn xuất của oxazolone có thể tồn tại ở nhiều dạng khác nhau, tùy thuộc vào điều kiện tổng hợp.

1.2. Ứng Dụng Của Dẫn Xuất Oxazolone Trong Y Học

Dẫn xuất oxazolone được sử dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm. Chúng có khả năng kháng virus, kháng khuẩn và thậm chí có thể chống ung thư. Nghiên cứu cho thấy rằng một số hợp chất oxazolone có thể ức chế các enzyme và giảm lượng đường trong máu.

II. Vấn Đề Trong Nghiên Cứu Dẫn Xuất Oxazolone

Mặc dù có nhiều ứng dụng, nhưng việc nghiên cứu dẫn xuất oxazolone cũng gặp phải nhiều thách thức. Một trong những vấn đề chính là sự ổn định của các hợp chất này trong điều kiện môi trường khác nhau. Ngoài ra, việc tổng hợp các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học cao cũng là một thách thức lớn.

2.1. Thách Thức Trong Tổng Hợp Dẫn Xuất Oxazolone

Quá trình tổng hợp dẫn xuất oxazolone thường gặp khó khăn do các phản ứng hóa học phức tạp. Việc kiểm soát điều kiện phản ứng là rất quan trọng để đạt được sản phẩm mong muốn với hiệu suất cao.

2.2. Vấn Đề Về Tính Ổn Định Của Hợp Chất

Nhiều dẫn xuất oxazolone không ổn định và dễ bị phân hủy trong điều kiện bảo quản thông thường. Điều này gây khó khăn trong việc lưu trữ và sử dụng chúng trong nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Dẫn Xuất Oxazolone Hiệu Quả

Có nhiều phương pháp tổng hợp dẫn xuất oxazolone đã được nghiên cứu và áp dụng. Các phương pháp này bao gồm tổng hợp Erlenmeyer, tổng hợp Bergmann và tổng hợp Miscellaneous. Mỗi phương pháp có những ưu điểm và nhược điểm riêng, ảnh hưởng đến hiệu suất và tính chất của sản phẩm.

3.1. Tổng Hợp Erlenmeyer

Phương pháp tổng hợp Erlenmeyer là một trong những phương pháp phổ biến nhất. Phương pháp này sử dụng phản ứng giữa hợp chất carbonyl và N-acylglycine trong môi trường anhydride acetic để tạo ra các dẫn xuất oxazolone.

3.2. Tổng Hợp Bergmann

Tổng hợp Bergmann sử dụng các dẫn xuất a-(a-haloacyl)-amino acid để tạo ra oxazolone. Phương pháp này thường cho hiệu suất cao và sản phẩm có tính chất ổn định hơn.

3.3. Tổng Hợp Miscellaneous

Phương pháp Miscellaneous bao gồm nhiều kỹ thuật khác nhau, cho phép tổng hợp các dẫn xuất oxazolone với cấu trúc đa dạng. Phương pháp này thường được áp dụng khi các phương pháp khác không đạt hiệu quả mong muốn.

IV. Tính Chất Hóa Học Của Các Dẫn Xuất Oxazolone

Tính chất hóa học của dẫn xuất oxazolone rất đa dạng và phong phú. Chúng có thể tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau, bao gồm phản ứng cộng, phản ứng thế và phản ứng mở vòng. Những tính chất này làm cho oxazolone trở thành một nhóm hợp chất hấp dẫn trong nghiên cứu hóa học.

4.1. Phản Ứng Cộng Mở Vòng Oxazolone

Phản ứng cộng mở vòng là một trong những phản ứng quan trọng của dẫn xuất oxazolone. Quá trình này có thể tạo ra các sản phẩm mới với tính chất khác biệt, mở ra nhiều hướng nghiên cứu mới.

4.2. Phản Ứng Thế Trong Dẫn Xuất Oxazolone

Phản ứng thế là một phương pháp hiệu quả để tạo ra các dẫn xuất mới từ oxazolone. Các nghiên cứu cho thấy rằng oxazolone có thể dễ dàng tham gia vào các phản ứng thế với các nhóm chức khác nhau.

V. Ứng Dụng Thực Tiễn Của Dẫn Xuất Oxazolone

Các dẫn xuất oxazolone không chỉ có giá trị trong nghiên cứu mà còn có nhiều ứng dụng thực tiễn. Chúng được sử dụng trong ngành dược phẩm, nông nghiệp và công nghiệp hóa chất. Việc phát triển các sản phẩm mới từ oxazolone có thể mang lại nhiều lợi ích cho xã hội.

5.1. Ứng Dụng Trong Ngành Dược Phẩm

Dẫn xuất oxazolone được sử dụng để phát triển các loại thuốc mới với hoạt tính sinh học cao. Chúng có thể được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh lý khác nhau, từ kháng khuẩn đến chống ung thư.

5.2. Ứng Dụng Trong Ngành Nông Nghiệp

Trong nông nghiệp, các dẫn xuất oxazolone có thể được sử dụng như các hợp chất bảo vệ thực vật. Chúng giúp tăng cường khả năng chống lại sâu bệnh và cải thiện năng suất cây trồng.

VI. Kết Luận và Tương Lai Của Nghiên Cứu Dẫn Xuất Oxazolone

Nghiên cứu về dẫn xuất oxazolone đã đạt được nhiều thành tựu đáng kể. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều thách thức cần phải vượt qua. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều phát hiện mới, mở ra nhiều cơ hội trong lĩnh vực hóa học và y học.

6.1. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai

Các nghiên cứu trong tương lai có thể tập trung vào việc phát triển các phương pháp tổng hợp mới, cải thiện tính ổn định và hoạt tính sinh học của dẫn xuất oxazolone.

6.2. Tiềm Năng Ứng Dụng Mới

Với những tính chất độc đáo, dẫn xuất oxazolone có tiềm năng ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Việc khám phá và phát triển các sản phẩm mới từ oxazolone sẽ mang lại nhiều lợi ích cho xã hội.

Nội dung chính

Bối cảnh và vấn đề nghiên cứu

Nhóm hợp chất dị vòng 4-arylideneoxazol-5(4H)-one (hay còn gọi là các azlactone) đóng vai trò là những chất trung gian quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ. Cấu trúc oxazol-5(4H)-one chứa hệ dị vòng năm cạnh gồm hai dị tố nitrogen và oxygen, có tính chất tương tự như một bán anhydride acid nhưng phản ứng chậm hơn. Nhờ đặc tính phản ứng đa dạng, các dẫn xuất oxazolone được ứng dụng rộng rãi để chuyển hóa thành nhiều hệ dị vòng phức tạp như imidazole, pyrimidine, triazole, triazine, spiro-pyrazoline, cũng như tổng hợp các amino acid thơm.

Bên cạnh giá trị trong tổng hợp hóa học, các nghiên cứu công bố cho thấy dị vòng oxazolone sở hữu phổ hoạt tính sinh học đa dạng:

• Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm đối với các chủng vi sinh vật kiểm nghiệm như Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Aspergillus niger.
• Hoạt tính ức chế các enzyme nhóm serine protease (như chymotrypsin, elastase bạch cầu người, cathepsin G) và hỗ trợ làm giảm lượng đường trong máu tương tự cơ chế của rosiglitazone.
• Tiềm năng kháng ung thư thông qua thử nghiệm sulforhodamine B (SRB) ức chế sự phát triển của dòng tế bào A549.

Xuất phát từ tiềm năng cấu trúc và dược tính nêu trên, đề tài khóa luận "Tổng hợp và chuyển hóa (Z)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one" được thực hiện với 3 nhiệm vụ và mục tiêu cụ thể:

1. Tổng hợp thành công (Z)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one và khảo sát các phản ứng chuyển hóa hóa học từ hợp chất này.
2. Khảo sát tính chất vật lý của các sản phẩm tổng hợp được, bao gồm: trạng thái tồn tại, màu sắc, khoảng nhiệt độ nóng chảy và lựa chọn hệ dung môi kết tinh lại thích hợp.
3. Xác định và chứng minh cấu trúc hóa học của (Z)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one cùng các dẫn xuất chuyển hóa thông qua các phương pháp phổ nghiệm hiện đại: phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$), phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon ($^{13}\text{C-NMR}$) và phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS).

Đối tượng nghiên cứu trọng tâm là hợp chất dị vòng (Z)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one cùng các sản phẩm chuyển hóa bao gồm hydrazide mạch hở, dẫn xuất imidazol-5(4H)-one mang nhóm amino, dẫn xuất ngưng tụ azomethine và sản phẩm khử mở vòng propanohydrazide. Toàn bộ thực nghiệm tổng hợp và phân tích được tiến hành trong khuôn khổ khóa luận tốt nghiệp ngành Hóa hữu cơ tại Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh (hoàn thành vào tháng 04 năm 2015).

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được xây dựng dựa trên cơ sở hóa học dị vòng và hóa học lập thể của các dẫn xuất oxazol-5(4H)-one:

• Khung lý thuyết cấu trúc và đồng phân hình học: 2-Alkyl/aryl-4-alkylideneoxazol-5(4H)-one tồn tại dưới hai dạng cấu hình hình học $E$ hoặc $Z$. Dựa trên các công bố thực nghiệm nhiễu xạ tia X và tính toán cơ học lượng tử theo lý thuyết hàm mật độ (DFT), đồng phân cấu hình $Z$ có mức năng lượng thấp hơn, ít tương tác cản trở không gian nên chiếm ưu thế tuyệt đối về độ bền so với đồng phân cấu hình $E$. Proton vinylic ngoại vòng của cấu hình $Z$ có độ chuyển dịch hóa học đặc trưng trong khoảng $\delta = 6{,}93 - 7{,}52\text{ ppm}$.
• Phương pháp tổng hợp dị vòng oxazolone: Văn bản tổng kết ba phương pháp kinh điển gồm:
  • Tổng hợp Erlenmeyer: Ngưng tụ hợp chất carbonyl (aldehyde thơm) với $N$-acylglycine dưới tác dụng của xúc tác base (natri acetate, kali phosphate hoặc oxit kim loại) trong môi trường anhydride acetic.
  • Tổng hợp Bergmann: Đun hồi lưu dẫn xuất $\alpha$-($\alpha$-haloacyl)-amino acid với acetic anhydride.
  • Tổng hợp Miscellaneous: Sử dụng phản ứng chuyển vị từ các dị vòng khác (như azetidinone) hoặc ngưng tụ muối aryldiazonium.
• Cơ chế chuyển hóa: Tận dụng tâm phản ứng tại carbon carbonyl $C_5$ của vòng oxazolone để thực hiện phản ứng cộng mở vòng bởi tác nhân ái nhân (nucleophile) như hydrazine hydrate, tiếp nối bằng phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one, hoặc ngưng tụ tạo nhóm azomethine ($-\text{CH}=\text{N}-$).

Phương pháp thực nghiệm và thiết bị phân tích cấu trúc được triển khai đồng bộ:

• Kỹ thuật tổng hợp: Thực hiện phản ứng ngưng tụ nhiệt độ thường, đun hồi lưu cách thủy và đun hồi lưu nhiệt độ cao; tinh chế sản phẩm rắn bằng phương pháp kết tinh lại trong các hệ dung môi đơn hoặc hỗn hợp (ethanol, ethanol : nước, ethanol : dioxane).
• Xác định nhiệt độ nóng chảy: Thực hiện trên máy đo điểm nóng chảy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hóa đại cương, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh.
• Phổ hồng ngoại (IR): Ghi trên máy quang phổ Shimadzu FTIR-8400S bằng kỹ thuật ép viên nén KBr tại Trung tâm Phân tích 1, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh.
• Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$ và $^{13}\text{C-NMR}$): Ghi trên máy Bruker AC với tần số $500\text{ MHz}$ (đối với $^1\text{H}$) và $125\text{ MHz}$ (đối với $^{13}\text{C}$), sử dụng dung môi pha mẫu $\text{DMSO-}d_6$, đo tại Phòng NMR, Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam (Hà Nội). Tác giả sử dụng thêm phần mềm ChemDraw Ultra để hỗ trợ tính toán và quy kết tín hiệu carbon.
• Phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS): Phân tích trên thiết bị Bruker micrOTOF-Q 10187 tại Phòng Phân tích Trung tâm, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - ĐHQG TP. Hồ Chí Minh.

Nội dung chính theo từng chương

Chương 1: Tổng quan

Chương 1 hệ thống hóa toàn diện các tư liệu khoa học liên quan đến hợp chất oxazol-5(4H)-one:

• Cấu tạo và tính chất lập thể: Trình bày công thức phân tử chung của oxazol-5(4H)-one ($\text{C}_3\text{H}_3\text{NO}_2$, phân tử khối $M = 85$), đồng thời phân tích tính bền vượt trội của cấu hình $Z$ qua các dẫn chứng nhiễu xạ tia X từ các hợp chất 4-arylidene-2-phenyl-5(4H)-azlactone và 2-o-tolyl-4-(3-N,N-dimethylaminophenylmethylene)-oxazol-5-one.
• Các phương thức tổng hợp oxazol-5(4H)-one: Phân tích chi tiết cơ chế phản ứng Erlenmeyer thông qua trung gian vòng azlactone Erlenmeyer; phương pháp Bergmann từ $\alpha$-($\alpha$-haloacyl)-amino acid; phương pháp Miscellaneous đi từ 4-acetamido-5-phenyl-3-isothiazolidinone-1,1-dioxide hoặc phản ứng ghép đôi muối aryldiazonium.
• Khả năng chuyển hóa hóa học: Tổng kết ba hướng phản ứng chính của vòng arylideneoxazolone gồm phản ứng cộng mở vòng (thủy phân tạo acid phenylpyruvic, phản ứng với amine, hydrazine hydrate, diaminomaleonitrile, diazomethane, thiol thơm); phản ứng thế đóng vòng tạo hệ dị vòng 2-imidazolin-5-one; phản ứng cộng vào liên kết đôi $\text{C}=\text{C}$ ngoại vòng do ảnh hưởng liên hợp với nhóm carbonyl. Ngoài ra, chương tổng quan còn đề cập đến các phản ứng tạo dị vòng pyrimidine, thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin, 1,2,4-triazin-6-one, imidazotriazole dưới điều kiện thường hoặc chiếu xạ vi sóng.
• Dữ liệu hoạt tính sinh học: Điểm lại các nghiên cứu về khả năng hạ đường huyết của 4-arylidene-2-(4-methoxyphenyl)oxazol-5-one so với thuốc đối chứng rosiglitazone; hoạt tính kháng các chủng vi khuẩn Gram âm, Gram dương và nấm men; hoạt tính gây độc tế bào ung thư phổi A549 của các dẫn xuất 4-arylidene-2-phenyl-5(4H)-oxazolone với liều hiệu quả $25\ \mu\text{g/ml}$.

Chương 2: Thực nghiệm

Chương 2 mô tả chi tiết quy trình thực nghiệm tổng hợp năm hợp chất ký hiệu (A), (B1), (B2), (B3), (C1) và các bước đo đạc phổ nghiệm:

• Tổng hợp acetylglycine: Hòa tan $5{,}0\text{ g}$ ($0{,}06\text{ mol}$) glycine vào $75\text{ ml}$ nước cất, thêm $14{,}5\text{ g}$ ($0{,}14\text{ mol}$) anhydride acetic, khuấy $20\text{ phút}$ ở nhiệt độ thường rồi giữ lạnh $24\text{ giờ}$. Thu được $4{,}95\text{ g}$ chất bột màu trắng, hiệu suất đạt $70{,}5%$.
• Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A): Đun hồi lưu hỗn hợp gồm $5{,}85\text{ g}$ ($0{,}05\text{ mol}$) acetylglycine, $7{,}03\text{ g}$ ($0{,}05\text{ mol}$) 4-chlorobenzaldehyde, $4{,}12\text{ g}$ ($0{,}05\text{ mol}$) natri acetate và $20{,}5\text{ g}$ ($0{,}2\text{ mol}$) anhydride acetic trong bình cầu $100\text{ ml}$ cho tan, sau đó đun cách thủy trong $3\text{ giờ}$. Làm lạnh, lọc kết tủa, rửa nước và kết tinh lại trong ethanol; thu được $5{,}72\text{ g}$ chất bột màu vàng nhạt, hiệu suất $51{,}65%$.
• Tổng hợp 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (B1): Hòa tan $2{,}22\text{ g}$ ($0{,}01\text{ mol}$) chất (A) trong $50\text{ ml}$ ethanol, nhỏ từ từ $10\text{ ml}$ ($0{,}1\text{ mol}$) hydrazine hydrate $50%$. Khuấy thêm $30\text{ phút}$, lọc kết tủa và kết tinh lại trong hỗn hợp ethanol : nước (tỉ lệ thể tích $7:1$); thu được $1{,}21\text{ g}$ chất bột màu trắng, hiệu suất $47{,}73%$.
• Tổng hợp 1-amino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one (B2): Hòa tan $0{,}5\text{ g}$ ($0{,}002\text{ mol}$) chất (B1) trong $50\text{ ml}$ ethanol bằng cách đun nhẹ, sau đó đun hồi lưu suốt $4\text{ giờ}$. Để nguội, lọc chất rắn và kết tinh lại trong ethanol; thu được $0{,}23\text{ g}$ tinh thể hình kim màu vàng, hiệu suất $48{,}83%$.
• Tổng hợp (4Z)-4-(4-chlorobenzylidene)-1-(4-methoxybenzylideneamino)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one (B3): Hòa tan $0{,}224\text{ g}$ ($0{,}001\text{ mol}$) chất (B2) trong ethanol, thêm $0{,}148\text{ g}$ 4-methoxybenzaldehyde, đun hồi lưu cách thủy trong $1\text{ giờ } 30\text{ phút}$. Kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol : dioxane ($1:1$); thu được $0{,}2\text{ g}$ tinh thể hình kim màu vàng, hiệu suất $54{,}72%$.
• Tổng hợp 3-(4-chlorophenyl)propanohydrazide (C1): Đun hồi lưu hỗn hợp gồm $2{,}22\text{ g}$ ($0{,}01\text{ mol}$) chất (A), $10\text{ ml}$ ($0{,}1\text{ mol}$) hydrazine hydrate và $5\text{ ml}$ pyridine trong $9\text{ giờ}$. Để qua đêm ở nhiệt độ phòng, lọc kết tủa và kết tinh lại bằng hỗn hợp ethanol : dioxane ($1:1$); thu được $1{,}02\text{ g}$ tinh thể hình kim màu trắng, hiệu suất $51{,}39%$.
• Phương pháp khảo sát cấu trúc: Trình bày quy chuẩn đo nhiệt độ nóng chảy, kỹ thuật chuẩn bị mẫu ép viên nén KBr đo IR, điều kiện ghi phổ NMR và phổ khối lượng phân giải cao HR-MS.

Chương 3: Kết quả và thảo luận

Chương 3 trình bày các biện luận cơ chế phản ứng và kết quả phân tích phổ nghiệm xác minh cấu trúc:

• Biện luận cơ chế tạo thành chất (A): Phản ứng ngưng tụ giữa acetylglycine và 4-chlorobenzaldehyde xảy ra qua hai giai đoạn: Giai đoạn 1 tạo vòng azlactone Erlenmeyer kèm tách hai phân tử acid acetic; giai đoạn 2 vòng azlactone chuyển thành dạng anion đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào carbon carbonyl của 4-chlorobenzaldehyde, tách nhóm $\text{OH}^-$ để tạo liên kết đôi vinylic mang cấu hình $Z$. Trên phổ IR của (A), pic đặc trưng tại $1798\text{ cm}^{-1}$ tương ứng với dao động hóa trị của $\text{C}=\text{O}$ vòng năm cạnh, hai pic tại $1659\text{ cm}^{-1}$ và $1605\text{ cm}^{-1}$ đặc trưng cho liên kết $\text{C}=\text{C}$.
• Biện luận phản ứng mở vòng tạo (B1): Cặp electron tự do trên nguyên tử nitrogen của hydrazine hydrate tấn công nucleophile vào carbon carbonyl tại vị trí số 5 mang điện tích dương của vòng oxazolone, dẫn tới mở vòng tạo acrylohydrazide. Phổ IR của (B1) xuất hiện các pic hấp thụ tại $3472$, $3325$ và $3179\text{ cm}^{-1}$ của liên kết $\text{N}-\text{H}$ (nhóm $-\text{NH}-$ và $-\text{NH}2$); pic $3032\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}{\text{ar}}-\text{H}$); pic $2932\text{ cm}^{-1}$ ($\text{C}_{sp^3}-\text{H}$); pic $1635\text{ cm}^{-1}$ tương ứng đồng thời cho dao động hóa trị $\text{C}=\text{O}$ và $\text{C}=\text{C}$.
• Biện luận phản ứng đóng vòng tạo (B2): Nguyên tử nitrogen của nhóm hydrazino trong phân tử (B1) tấn công nội phân tử vào carbon carbonyl của nhóm acetamido kèm tách nước để khép vòng imidazolone. Phổ IR của (B2) ghi nhận sự dịch chuyển tần số dao động $\text{C}=\text{O}$ lên vùng năng lượng cao hơn ($1705\text{ cm}^{-1}$ so với $1635\text{ cm}^{-1}$ ở chất B1), đặc trưng cho sự hình thành vòng nhỏ; pic $\text{N}-\text{H}$ của nhóm $-\text{NH}2$ xuất hiện ở $3318$ và $3209\text{ cm}^{-1}$; liên kết $\text{C}=\text{C}{\text{vinylic}}$ ở $1643\text{ cm}^{-1}$.
  • Phổ $^1\text{H-NMR}$ của (B2) xác nhận đủ 10 proton với tỉ lệ tích phân tương đối $2 : 2 : 1 : 2 : 3$: mũi đơn singlet tại $\delta = 2{,}311\text{ ppm}$ ($3\text{H}$, $-\text{CH}_3$); mũi singlet tại $\delta = 5{,}113\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, $-\text{NH}_2$ linh động); mũi singlet tại $\delta = 6{,}976\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, proton vinylic $\text{H}^7$); hai mũi doublet tương tác spin-spin của vòng benzen tại $\delta = 7{,}493\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, $\text{H}^2, \text{H}^6$) và $\delta = 8{,}217\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, $\text{H}^3, \text{H}^5$).
  • Phổ $^{13}\text{C-NMR}$ của (B2) ghi nhận: $\delta = 168{,}793\text{ ppm}$ ($\text{C}^9=\text{O}$); $165{,}979\text{ ppm}$ ($\text{C}^{10}$ liên kết 2 nguyên tử N); $137{,}773\text{ ppm}$ ($\text{C}^4$); $134{,}423\text{ ppm}$ ($\text{C}^1$); $133{,}417\text{ ppm}$ ($\text{C}^2, \text{C}^6$); $132{,}981\text{ ppm}$ ($\text{C}^3$); $128{,}663\text{ ppm}$ ($\text{C}^3, \text{C}^5$ gắn $-\text{Cl}$); $123{,}207\text{ ppm}$ ($\text{C}^7$); $14{,}507\text{ ppm}$ ($\text{C}^{11}$, $-\text{CH}_3$).
  • Phổ HR-MS của (B2) xuất hiện pic ion phân tử $[M+\text{H}]^+ = 236{,}0637$, trùng khớp với công thức phân tử $\text{C}{11}\text{H}{10}\text{ClN}_3\text{O}$ (khối lượng lý thuyết $M = 235{,}0512$).
• Biện luận phản ứng ngưng tụ tạo (B3): Phản ứng giữa nhóm $-\text{NH}2$ của (B2) với nhóm carbonyl của 4-methoxybenzaldehyde tạo liên kết azomethine ($-\text{CH}=\text{N}-$). Phổ IR của (B3) hoàn toàn biến mất các pic $\text{N}-\text{H}$, xuất hiện pic dao động $\text{C}=\text{N}$ tại $1512\text{ cm}^{-1}$, $\text{C}=\text{O}$ tại $1706\text{ cm}^{-1}$ và $\text{C}=\text{C}{\text{vinylic}}$ tại $1661\text{ cm}^{-1}$.
  • Phổ $^1\text{H-NMR}$ của (B3) thể hiện 16 proton với tỉ lệ $1 : 2 : 2 : 2 : 1 : 2 : 3 : 3$: mũi singlet dịch chuyển rất yếu tại $\delta = 9{,}446\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, proton azomethine $-\text{CH}=\text{N}-$); mũi singlet tại $\delta = 7{,}080\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, vinylic $\text{H}^7$); các mũi doublet thơm tại $\delta = 8{,}257\text{ ppm}$ ($2\text{H}$), $7{,}791\text{ ppm}$ ($2\text{H}$), $7{,}529\text{ ppm}$ ($2\text{H}$), $7{,}067\text{ ppm}$ ($2\text{H}$); mũi singlet tại $\delta = 3{,}829\text{ ppm}$ ($3\text{H}$, $-\text{OCH}_3$) và $\delta = 2{,}466\text{ ppm}$ ($3\text{H}$, $-\text{CH}_3$).
  • Phổ $^{13}\text{C-NMR}$ của (B3) ghi nhận tín hiệu nhóm carbonyl tại $\delta = 165{,}590\text{ ppm}$; $\text{C}^{10}$ tại $163{,}300\text{ ppm}$; carbon mang nhóm methoxy tại $\delta = 161{,}802\text{ ppm}$; carbon azomethine tại $\delta = 154{,}669\text{ ppm}$; nhóm $-\text{OCH}_3$ tại $\delta = 55{,}159\text{ ppm}$ và nhóm $-\text{CH}_3$ tại $\delta = 14{,}752\text{ ppm}$, bên cạnh các tín hiệu thơm từ $114{,}216$ đến $137{,}180\text{ ppm}$.
• Phản ứng chuyển hóa tạo (C1): Khi đun hồi lưu kéo dài $9\text{ giờ}$ chất (A) với hydrazine hydrate trong sự có mặt của xúc tác pyridine, phản ứng không đóng vòng imidazolone mà xảy ra quá trình mở vòng kết hợp khử liên kết đôi ngoại vòng để tạo ra 3-(4-chlorophenyl)propanohydrazide (C1).
  • Phổ IR của (C1) có các pic hấp thụ của liên kết $\text{N}-\text{H}$ tại $3379$, $3302$ và $3179\text{ cm}^{-1}$.
  • Phổ $^1\text{H-NMR}$ của (C1) xác nhận cấu trúc no với 11 proton phân bố theo tỉ lệ $1 : 2 : 2 : 2 : 2 : 2$: xuất hiện mũi đơn nhọn tại $\delta = 8{,}941\text{ ppm}$ ($1\text{H}$, $-\text{NH}-$); mũi tù tại $\delta = 4{,}152\text{ ppm}$ ($2\text{H}$, $-\text{NH}_2$); hai mũi doublet thơm tại $\delta = 7{,}304\text{ ppm}$ ($2\text{H}$) và $7{,}205\text{ ppm}$ ($2\text{H}$); đặc biệt ở vùng no xuất hiện hai mũi triplet tách rõ ràng ứng với hai nhóm methylene kế cận ($-\text{CH}_2-\text{CH}_2-$), mỗi nhóm tích phân $2\text{H}$.

Kết quả và đóng góp

Nghiên cứu đã điều chế và xác định đầy đủ tính chất vật lý của năm hợp chất hữu cơ, được tổng hợp trong bảng số liệu sau:

Ký hiệu	Tên hợp chất	Trạng thái, màu sắc	Khoảng nhiệt độ nóng chảy (°C)	Dung môi kết tinh lại	Khối lượng thu được (g)	Hiệu suất phản ứng (%)
(A)	(Z)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one	Chất rắn màu vàng nhạt	158 – 160	Ethanol	5,72	51,65
(B1)	2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide	Chất rắn màu trắng	Đã kiểm tra theo tài liệu	Ethanol : $\text{H}_2\text{O}$ (7:1)	1,21	47,73
(B2)	1-amino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one	Tinh thể hình kim màu vàng	193,5 – 194,5	Ethanol	0,23	48,83
(B3)	(4Z)-4-(4-chlorobenzylidene)-1-(4-methoxybenzylideneamino)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one	Tinh thể hình kim màu vàng	190 – 192	Ethanol : Dioxane (1:1)	0,20	54,72
(C1)	3-(4-chlorophenyl)propanohydrazide	Tinh thể hình kim màu trắng	161,3 – 162,7	Ethanol : Dioxane (1:1)	1,02	51,39

Các đóng góp khoa học chính của tác giả:

• Thiết lập quy trình tổng hợp ổn định từ nguyên liệu ban đầu là glycine và 4-chlorobenzaldehyde qua trung gian acetylglycine, tạo thành hợp chất azlactone (A) mang cấu hình $Z$ xác định.
• Thực hiện chuyển hóa thành công chất (A) thành dẫn xuất dị vòng imidazolone (B2) mang nhóm thế phản ứng amino ($-\text{NH}_2$) tại vị trí $N_1$, từ đó phát triển tiếp phản ứng ngưng tụ chọn lọc tạo khung azomethine (B3).
• Phát hiện và làm sáng tỏ hướng chuyển hóa bất thường của chất (A) dưới tác dụng kéo dài của hydrazine hydrate và xúc tác pyridine: hệ liên hợp bị hydro hóa đồng thời với phản ứng phân cắt mở vòng oxazolone để tạo thành dẫn xuất hydrazide no (C1), được kiểm chứng đầy đủ bằng phổ nghiệm $^1\text{H-NMR}$ và IR.
• Hoàn thiện bộ dữ liệu phổ nghiệm chi tiết ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$, IR, HR-MS) phục vụ cho việc quy kết cấu trúc chính xác của các dị vòng imidazol-5(4H)-one phân tử mới.

Hạn chế và hướng nghiên cứu tiếp

Hạn chế của đề tài:

• Toàn bộ nội dung khóa luận mới dừng lại ở quy mô thực nghiệm điều chế trong phòng thí nghiệm và biện luận cấu trúc phổ nghiệm; tác giả chưa tiến hành các thử nghiệm in vitro trực tiếp để đánh giá hoạt tính sinh học (kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư hoặc ức chế enzyme) của các sản phẩm tạo thành.
• Phản ứng tạo dẫn xuất azomethine từ hợp chất amino-imidazolone (B2) mới chỉ được khảo sát trên một tác nhân aldehyde duy nhất là 4-methoxybenzaldehyde.
• Hiệu suất tổng hợp các giai đoạn chuyển hóa còn ở mức trung bình ($47{,}73% - 54{,}72%$).

Hướng nghiên cứu tiếp theo được đề xuất:

• Mở rộng phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất (B2) với nhiều loại aldehyde thơm mang các nhóm thế hút electron và đẩy electron khác nhau để làm phong phú dãy dẫn xuất azomethine.
• Tối ưu hóa các thông số phản ứng (thay đổi dung môi, tỷ lệ chất phản ứng, nhiệt độ, thời gian phản ứng hoặc khảo sát hỗ trợ chiếu xạ vi sóng) nhằm nâng cao hiệu suất tổng hợp.
• Gửi mẫu các hợp chất (B2), (B3), (C1) thực hiện thử nghiệm sàng lọc hoạt tính kháng sinh học và đánh giá độc tính tế bào.

Giá trị tham khảo

Khóa luận là nguồn tài liệu hữu ích cho:

• Sinh viên, học viên cao học chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa dược và Sư phạm Hóa học đang nghiên cứu hướng tổng hợp dị vòng chứa nitrogen và oxygen.
• Người nghiên cứu thực hiện các đề tài liên quan đến phản ứng ngưng tụ Erlenmeyer, kỹ thuật mở vòng azlactone và phương pháp khép vòng tạo imidazol-5(4H)-one.
• Tài liệu tham khảo thực tế về phương pháp biện luận phổ: Phân tích sự chuyển dịch tần số nhóm $\text{C}=\text{O}$ trên phổ IR khi chuyển từ mạch hở sang khép vòng nhỏ; cách quy kết vị trí proton trên phổ $^1\text{H-NMR}$ dựa vào hằng số tương tác spin-spin và hiệu ứng cộng hưởng kéo dài; cách kết hợp phần mềm ChemDraw Ultra để phân tích phổ $^{13}\text{C-NMR}$.

Câu hỏi thường gặp

1. Hợp chất (Z)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one (A) được tổng hợp bằng phương pháp nào và hiệu suất đạt bao nhiêu? Chất (A) được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ Erlenmeyer giữa acetylglycine ($5{,}85\text{ g}$) và 4-chlorobenzaldehyde ($7{,}03\text{ g}$) với xúc tác natri acetate ($4{,}12\text{ g}$) trong môi trường anhydride acetic ($20{,}5\text{ g}$). Phản ứng đun cách thủy trong $3\text{ giờ}$, kết tinh lại trong ethanol, thu được $5{,}72\text{ g}$ bột màu vàng nhạt với hiệu suất $51{,}65%$, nhiệt độ nóng chảy $158 - 160^\circ\text{C}$.

2. Dấu hiệu quang phổ IR nào chứng minh phản ứng khép vòng từ (B1) thành dị vòng imidazolone (B2) đã diễn ra thành công? Dấu hiệu rõ rệt nhất là sự chuyển dịch của pic dao động hóa trị nhóm carbonyl $\text{C}=\text{O}$ từ tần số $1635\text{ cm}^{-1}$ ở hợp chất mạch hở (B1) lên tần số cao hơn hẳn là $1705\text{ cm}^{-1}$ ở hợp chất (B2). Sự tăng số sóng hấp thụ này phù hợp với quy luật phổ của sự tạo vòng nhỏ có sức căng lớn hơn. Đồng thời, phổ của (B2) vẫn giữ được các pic hấp thụ của nhóm $-\text{NH}_2$ tại $3318$ và $3209\text{ cm}^{-1}$.

3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ($^1\text{H-NMR}$) của hợp chất (B3) có đặc điểm gì giúp khẳng định cấu trúc azomethine? Trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của (B3), ngoài các tín hiệu của khung (B2) ban đầu, xuất hiện thêm một mũi singlet đơn nhọn dịch chuyển về vùng trường rất yếu tại $\delta = 9{,}446\text{ ppm}$ ($1\text{H}$), đặc trưng cho proton của liên kết azomethine ($-\text{CH}=\text{N}-$). Đồng thời xuất hiện mũi singlet tích phân $3\text{H}$ tại $\delta = 3{,}829\text{ ppm}$ của nhóm thế $-\text{OCH}_3$ và các mũi doublet thơm tương ứng của nhân benzen gắn nhóm methoxy tại $\delta = 7{,}791\text{ ppm}$ và $\delta = 7{,}067\text{ ppm}$.

4. Vì sao phản ứng giữa chất (A) với hydrazine hydrate trong dung môi pyridine lại tạo ra sản phẩm (C1) thay vì đóng vòng imidazolone? Khi đun hồi lưu kéo dài $9\text{ giờ}$ trong pyridine, hydrazine hydrate đóng vai trò vừa là tác nhân nucleophile mở vòng oxazolone vừa là tác nhân khử. Hệ liên hợp giữa liên kết đôi $\text{C}=\text{C}$ ngoại vòng và nhóm carbonyl đã bị hydro hóa thành liên kết đơn no $-\text{CH}_2-\text{CH}_2-$. Sự biến đổi cấu trúc này được khẳng định trên phổ $^1\text{H-NMR}$ của (C1) qua sự biến mất của proton vinylic và sự xuất hiện của hai mũi triplet ở vùng no ($\delta = 2 - 4\text{ ppm}$), mỗi mũi có cường độ tích phân bằng $2\text{H}$.

5. Công thức phân tử và khối lượng ion phân tử xác định bằng phổ HR-MS của hợp chất (B2) là bao nhiêu? Hợp chất (B2) có công thức phân tử dự kiến là $\text{C}{11}\text{H}{10}\text{ClN}_3\text{O}$ với phân tử khối lý thuyết $M = 235{,}0512$. Trên phổ khối lượng phân giải cao HR-MS, sắc ký đồ chỉ cho một pic duy nhất và ghi nhận pic ion phân tử $[\text{M}+\text{H}]^+$ tại giá trị $m/z = 236{,}0637$, xác nhận chất đã được tinh chế sạch và có cấu trúc hoàn toàn trùng khớp với công thức dự kiến.

Kết luận

Khóa luận tốt nghiệp của tác giả Nguyễn Thị Thanh Tú đã thực hiện thành công chuỗi tổng hợp và chuyển hóa cấu trúc từ (Z)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one thành bốn dẫn xuất hữu cơ gồm 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide, 1-amino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one, dẫn xuất azomethine (4Z)-4-(4-chlorobenzylidene)-1-(4-methoxybenzylideneamino)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one và sản phẩm khử mở vòng 3-(4-chlorophenyl)propanohydrazide. Toàn bộ các hợp chất điều chế đều được phân lập, tinh chế sạch và xác định đầy đủ các hằng số vật lý cùng cấu trúc lập thể thông qua hệ thống phổ nghiệm hồng ngoại (IR), cộng hưởng từ hạt nhân ($^1\text{H-NMR}$, $^{13}\text{C-NMR}$) và phổ khối phân giải cao (HR-MS). Kết quả nghiên cứu cung cấp quy trình thực nghiệm rõ ràng và dữ liệu phổ tin cậy, đóng góp thêm cơ sở khoa học cho hướng tổng hợp và chuyển hóa các hệ dị vòng imidazolone có tiềm năng ứng dụng trong hóa dược.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HÒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC MB KHOA LUAN TOT NGHIEP CHUYEN NGANH: HOA HUU CO (Z)-4-(4-CHLOROBENZYLIDENE)-2- METHYLOXAZOL-S(4H)-ONE Giáo viên hướng dẫn: TS. NGUYEN TIEN CONG Sinh viên thực hiện: NGUYÊN THỊ THANH TÚ TP.HCM THANG 04 NAM 2015 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp LOI CAM ON Lời dau tiên em muốn nói sau khi hoàn thành khóa luận này là lời cảm on chân thánh nhất đổi với tất cả các thầy cô. bạn bẻ đã giúp đỡ em trong suốt quá trinh thực hiện đẻ tài. Đặc biệt là giáo viên đã hướng dẫn em trong thời gian qua - thay Nguyễn Tiền Công.

Nhờ sự chỉ bảo tận tinh của thầy mà chúng em đã giải quyết được những khỏ khăn vả kịp thời sửa chữa những sai sót giúp cho dé tai của chúng em hoàn thành va day di hơn. Xin cảm ơn các anh chị. các ban sinh viên khoa Hóa đã bớt chút thời gian dé truyền đạt những kinh nghiệm. động viên va giúp đỡ để khóa luận được thành công Do đây là lần đầu tiên em thực hiện đề tài nghiên cứu khoa học nên sẽ không tránh khỏi những sai sót và vướng mac.

mong quý thay cô đóng góp ý kiến và chính sửa dé dé tai của em được hoàn thiện hơn. Một lần nữa. em xin gửi lời cảm ơn tới tất cả thầy cô. anh chị, bạn bè.

Chúc quý thay cô. anh chi, bạn bè luôn mạnh khỏe. gặt hái được nhiều thành công và hạnh phúc trong cuộc sống. Tran trọng! SVTH: Nguyễn Thị Thanh Tú Trang | GVHD: TS Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp MỤC LỤC REBAR ÏSle=ididfl=uuubx»otdNcskessvdowWgsuosioxscc | CHƯNG + TỔNG:QUAN.

Đặc điểm câu tạo. Các phương pháp tổng hợp oxazol-5(4/7)-one. PAĐ0A000 200004 8 (i21: TÔNg gps RBS amen a a Ne 8 E83: Tên Bo NGON 2G 106i Sa hea LE 1. Một số phản ứng chuyên hóa oxazoÏOn€.---22S22222zzcccz2zcvxrrzrrrzccZx-Zcvecrcrercerrrrxerccce 13 1.

Phan ứng cộng ME vòng oxazolÌone. LD (32: idan taney BR caesar se Bo 0Á2c 6011456264 SG Sơni ì. Phan ứng cộng vào liên kết đôi ở ngoài vòng oxazol-5(4H)-one eee ¡9 (3:24) Một số rêu ng Re isi i ar aac een 19 1. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất oxazolone CHUONG 2.

2Ä 5< SE HS cv vs ve 27 Bish Sa OU Wane UR iS aaah aa bi daca ace cat 27 3. Tổng hợp 2-{acetamido}-3-{4-chiorophenyl)acrylohydrazide (B;). Tống hợp I-amino-4-(4 chiorobenzylidene)-2-methyl-1/f-imidazol-S(4/7)-one (B;). Tổng hợp (4Z)-4-(4-chlorobenzylidene)- | -(4-methoxybenzyliđeneamino)-2-methyl- Ì /7- EEdu ID) Geoaseeceeeeseeeeaeeeoiee6t46sszsxcsixac6sosel00saxsd6se 30 2.---22-222s©22xzcZZzeccccrcrrree 30 BE 25 KS định nhN( đồ R ng GIẬ N62 2k d0 2k6 e.

Phỏ hồng ngoại (IR).4, Phỏ cộng hưởng tử hạt nhân. — ẼDS POND «ii. ee eee SP 3. Phương trình phản ứng.

“s1 1y a one ete i Oke cc cc a cr eee ee SVTH: Nguyễn Thị Thanh Tú Trang 2 GVHD: TS Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 3. Pho hồng ngoại (IR). Tổng hợp va chuyên hóa 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (B,). Phương trình phản ứng.

lúcXsdiy134W G6 A00 sáctc4G6211640420005X0in củ 35 32 2. Cơ chế phản ứng. 222-222 S2222221121112 21011111 213112111 2110211111111 1611011801001 201xee 36 133; NaÀÌNGhyzên câu HC 22G. Phổ hông ngoại (IÍR).

Tông hợp l-amino-4-{4-chlorobenzylidene)-2-methyl- I H-imidazol-5(4H)-one (B;). 37 5/4(1‹ PHƯƠNG | ee Ene 37 332; Cơ GIẢ pHÊN Maa case aac EESEL S55 29, Nilo cầu GM Gc aces scarce Nees an cbc hanes TP 3:3:3:I: Phố bỗng agginngn Uc te 222 c6 622 se: 38 3. Phổ cộng hướng từ ('H-NMR). TẢ" san a 39 SER `.

Pho khôi lượng phân giải cao HR-MS. Tông hợp (4Z)-4-(4-chlorobenzylidene)-} -(4-methoxybenzylideneamino)-2-methy1- 1 #- main 1n 9Ẻaee(HI re SE _— CE cer 43 3. Phương trình phan ứỨng:.2, Cơ chế phan ững:. XE SE18E19150ã HS 44 3.

Nghiễn cửu cấu trúc.eo 1G6c6Zg646846:90046320900822 5G “sàớc 44 3. Phổ hồng ngoại. 22- tt L1 HH LH ET 2E 9E 372741 214941719 3e ecvxeceg ki 44 3. Phd cộng hướng tử (°H-NIMR).