Nghiên Cứu Tổng Hợp Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1,2,4-Triazole Từ Thymol

Khóa luận tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1 2 4 triazole từ thymol, mở ra hướng đi mới trong hóa học hữu cơ.

• Tác giả: Cao Thị Kim Anh
• Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1,2,4-Triazole Từ Thymol
• Loại tài liệu: Luận Văn Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2007
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. GIỚI THIỆU VỀ THYMOL
• 1.2. TÍNH CHẤT VẬT LÝ
• 1.3. TÍNH CHẤT HÓA HỌC
• 1.3.1. Phản ứng thế hydro của nhóm hydroxy
• 1.3.2. Phản ứng của nhân thơm
• 1.3.3. Phản ứng ankyl hóa
• 1.3.4. Phản ứng ghép azo
• 1.4. ỨNG DỤNG
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Sơ đồ chuyên hóa
• 2.2. Quá trình tổng hợp
• 2.2.1. Tổng hợp etyl cloroaxetat
• 2.2.2. Tổng hợp etyl thymyloxiaxetat (A1)
• 2.2.3. Tổng hợp thymyloxiaxetohydrazit (B1)
• 2.2.4. Tổng hợp etyl [5-(thymyloximetyl)-4phenyl-1,2,4-triazole-3-ylthio] axetat (D1)
• 2.2.5. Tổng hợp 4-iodothymol (A)
• 2.2.6. Tổng hợp este etyl 4-iođothymyloxiaxetat (A)
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về Nghiên Cứu Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1 2 4 Triazole Từ Thymol

Nghiên cứu tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol là một lĩnh vực đang thu hút sự quan tâm trong hóa học hữu cơ. Thymol, một hợp chất phenolic, có nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Việc tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol không chỉ mở ra hướng đi mới trong nghiên cứu hóa học mà còn có thể tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.

1.1. Thymol và Tính Chất Hóa Học Của Nó

Thymol, với công thức phân tử C10H14O, là một hợp chất phenolic có tính chất kháng khuẩn và kháng viêm. Tính chất hóa học của thymol cho phép nó tham gia vào nhiều phản ứng hóa học, từ phản ứng thế đến phản ứng este hóa, tạo điều kiện cho việc tổng hợp các hợp chất mới.

1.2. Ứng Dụng Của Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1 2 4 Triazole

Các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển thuốc kháng vi sinh vật. Chúng cũng được sử dụng trong nông nghiệp như chất bảo vệ thực vật, nhờ vào khả năng chống lại các loại sâu bệnh.

II. Vấn Đề và Thách Thức Trong Nghiên Cứu Hợp Chất Từ Thymol

Mặc dù có nhiều tiềm năng, việc tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol cũng gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề liên quan đến hiệu suất phản ứng, độ tinh khiết của sản phẩm và khả năng tái sử dụng nguyên liệu là những yếu tố cần được xem xét kỹ lưỡng.

2.1. Hiệu Suất Phản Ứng Thấp

Một trong những thách thức lớn nhất trong tổng hợp hợp chất từ thymol là đạt được hiệu suất phản ứng cao. Nhiều phản ứng có thể dẫn đến sản phẩm phụ không mong muốn, làm giảm hiệu suất tổng thể.

2.2. Độ Tinh Khiết Của Sản Phẩm

Độ tinh khiết của các hợp chất tổng hợp được là một yếu tố quan trọng trong nghiên cứu. Việc loại bỏ các tạp chất có thể tốn nhiều thời gian và công sức, ảnh hưởng đến tiến độ nghiên cứu.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1 2 4 Triazole

Để tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol, nhiều phương pháp khác nhau đã được áp dụng. Các phương pháp này bao gồm phản ứng este hóa, phản ứng hydrazin và phản ứng alkyl hóa, mỗi phương pháp đều có những ưu điểm và nhược điểm riêng.

3.1. Phản Ứng Este Hóa

Phản ứng este hóa là một trong những phương pháp chính để tổng hợp hợp chất từ thymol. Phương pháp này thường yêu cầu điều kiện nhiệt độ và áp suất cụ thể để đạt được hiệu suất tối ưu.

3.2. Phản Ứng Hydrazin

Phản ứng hydrazin với thymol cho phép tạo ra các dẫn xuất hydrazit, có tiềm năng cao trong việc phát triển các hợp chất kháng vi sinh vật. Phương pháp này thường được thực hiện trong môi trường dung môi hữu cơ.

3.3. Phản Ứng Alkyl Hóa

Phản ứng alkyl hóa thymol có thể tạo ra các hợp chất mới với tính chất hóa học khác biệt. Phương pháp này thường sử dụng các tác nhân alkyl hóa mạnh để đạt được hiệu suất cao.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu và Ứng Dụng Thực Tiễn

Kết quả từ nghiên cứu tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol đã chỉ ra rằng các hợp chất này có hoạt tính sinh học đáng kể. Nghiên cứu đã chứng minh rằng các dẫn xuất này có thể được sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau, từ y học đến nông nghiệp.

4.1. Hoạt Tính Sinh Học Của Các Hợp Chất Tổng Hợp

Các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole cho thấy hoạt tính kháng vi sinh vật mạnh mẽ, có khả năng tiêu diệt nhiều loại vi khuẩn và nấm. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển thuốc mới.

4.2. Ứng Dụng Trong Nông Nghiệp

Các hợp chất này cũng có thể được sử dụng như chất bảo vệ thực vật, giúp bảo vệ cây trồng khỏi sâu bệnh. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng chúng có thể cải thiện năng suất cây trồng một cách hiệu quả.

V. Kết Luận và Tương Lai Của Nghiên Cứu Hợp Chất Từ Thymol

Nghiên cứu tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol đã mở ra nhiều hướng đi mới trong hóa học hữu cơ. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều ứng dụng thực tiễn và giá trị cho ngành công nghiệp dược phẩm và nông nghiệp.

5.1. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai

Các nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khám phá thêm nhiều dẫn xuất mới từ thymol, nhằm nâng cao hiệu quả và tính ứng dụng của chúng.

5.2. Tác Động Đến Ngành Công Nghiệp

Sự phát triển của các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol có thể tạo ra những sản phẩm mới, đáp ứng nhu cầu ngày càng cao trong ngành công nghiệp dược phẩm và nông nghiệp.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHÓ HÒ CHÍ MINH CB SACRED KHOA LUAN TOT NGHIEP CỬ NHÂN HÓA HOC CHUYÊN NGÀNH: HÓA HỮU CƠ Người hướng dẫn khoa học: Th.s Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: Sinh viên Cao Thị Kim Anh Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5-2007 2faàm thanh luận odn nay, tôi xin chan thanh eam on: - Shay Viguyén Fién Céing đã tan tinh ehi bảo, hiténg dan tôi trong suét thei gian gdn bó odi dé tài. cát bộ phy trich phong thi nghi¢m đã tạo điều kiệm thuận lợi giúp tôi hoan thank qua trinh tÍuựe nghi¢m. Quy lâu C6 Khoa Hoa trường Dai lọc Su pham Fp. Wé Chi Minh đã day dé tôi trong sudt thédd gian hee tập tai trườitg.

Quan Mai, Wai Yen, Quốc Bitu va ban bè thin tiết dé ludn động oiên giúp dé tôi. Cao Thi Kim Anh Luận văn tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công c7; 1070. 03 PeUCD eoCC!|, eR 04 1.1 Giới thiệu vẻ Thymol.

Di / Íbsa3i605518360612615055657592156571070620555125ã8952516575050656586895583503515050615165158ã5 04 Ge "nan na na nh 04 L2. Tih điệt gắt ỸngseueonnrnstitgiorviiyGiA000100-106G0N000000800109/0354080080096 05 Ê. Phản ứng thé hydro của nhóm hydroxy. Ehần ứng tệ riêm HYG sinasssivasceresssccassnnirmannanncanmamaanns 08 3,3.

Phẩn ứng của nhân thom soozaoareaanooooonrrrenoooeoosaeaooeec 09 l.,, Phẩán iri Or nile NIKVÏLsoasssanaaoaransaoarnonuanuararaesenaororarra: 11 Ma. 12 CHƯƠNGH: THỰCNGHIỆN.ăcceoccễằễằŸễẴŸễŸễÏễŸễŸễễÏễÏŸễằễễŸễêễẽ 14 EN ed, hi 14 TS, a te KD essaeaaneveaeaneeeueeeonoenreneooarnoenesreneo 16 CHUONG III: KET QUA VA THẢO LUẬN. Tổng hop este ety! cloroaxetat. Tổng hợp 4-iodothymol (A).

Tổng hợp este ety! thymyloxyaxetat (A,) va este etyl (4-iodothymyloxy) 7 [| eeca 29 III4. Tổng hợp thymyloxyaxetohydrazit (B„) va 4-iođothymyloxy na coc ce 30 11. Tổng hợp etyl [5-(thymyloxymetyl)-4phenyl-1,2,4-triazole-3-ylthio] axetat (D¡) và etyl [5-(4-iodothymyloxymety!)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-ylthio] SOOT Os crererrerantcrorortratritronrirrttrtivritirtti4910016001907600710800010300060145500000606181806100600100604ãã8666 33 Sinh viên Cao Thị Kim Anh | Luận văn tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công III.

Tổng hợp các hyđrazit N-thé (F).-22-22222c2sz22 36 gh |, ""ẻẻẽế4ố. 45 TÀI LIEU THAM KHẢO. SE C4 EESES2EE .rseee 46 LE , ie 48 Sinh viên Cao Thị Kim Anh 2 Luận văn tốt nghiệp _ Giáo viên Nướng dẫn: TAS.Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG MỞ ĐÀU Thymol là một thành phần hóa học chính trong nhiều loại tỉnh dầu. Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu, các dẫn xuất của Thymol đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kỹ thuật, trong y dược cũng như nhiều lĩnh vực khác của đời sống.

Với mong muốn đóng góp thêm vào việc nghiên cứu các dẫn xuất của Thymol, chúng tôi đã thực hiện đề tai: “NGHIÊN CỨU TONG HỢP MỘT SO HỢP CHAT CHỨA DỊ VÒNG 1,2,4-TRIAZOLE TỪ THYMOL” Nhiệm vụ chính của đề tài: - Từ Thymol tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole (este, hydrazit, hyđrazit V-thé). - Nghiên cứu tinh chất và cấu trúc các chất tổng hợp được như nhiệt độ nóng chảy, phô hồng ngoại, phé electron, phổ cộng hưởng từ hạt nhân ('H-NMR). Đây là hướng nghiên cứu khá mới. Đối với bản thân, đề tài này là một cơ hội dé học hỏi, phát triển kỹ năng thực nghiệm, nghiên cứu, đặc biệt trong lĩnh vực tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-Triazole.

Sinh viên Cao Thị Kim Anh 3 Luận văn tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công CHUONG I: TONG QUAN 1. GIỚI THIEU VE THYMOL Công thức phan tử: C;oH;¿O Khối lượng phân tử: 150 dvC Công thức cấu tạo: I. Tên gọi : Thymol có tên gọi theo danh pháp IUPAC là 2-isopropyl-5-metylphenol.

Ngoài ra người ta còn gọi thymol bằng một số tên khác như: 5-metyl-2-(1- metyletyl)phenol; 6-isopropyl-z-crezol; 3-hyđroxy-p-xymen; 4-isopropyl-3- hyđroxytoluen; 1-hydroxy-2-isopropyl-5-metylbenzen; thyme camphor, axit thymic. Trong một số tài liệu tiếng Việt, thymol còn được gọi là tymol, timol hay thimol. Cấu tạo Thymol là một hợp chất dạng phenol do phân tử của nó có một nhóm hyđroxy liên kết trực tiếp với cacbon của nhân thơm. Ngoài ra trong phân tử thymol còn có các nhóm thế ankyl no: một nhóm metyl ở vị trí số 5 và một nhóm isopropyl ở vị trí số 2.

Vì vậy, giữa nhân thơm và các nhóm thế sẽ có tác động qua lại lẫn nhau: 4 Ảnh hưởng của nhân thơm lên nhóm hydroxy: Nhân thơm kéo cặp electron p trên oxy về phía mình bởi hiệu ứng -C, đây chính là nguyên nhân khiến proton của nhóm hydroxy trở nên linh động, dé tách ra nên thymol có tính axit yếu. Sinh viên Cao Thị Kim Anh 4 4 Anh hưởng của các nhóm thế đến nhân thơm: Do ảnh hưởng nhóm metyl, isopropyl gây hiệu ứng cảm ứng +1 tác động đến nhân thom, đồng thời do ảnh hưởng của hiệu ứng liên hợp p-r của nhóm hydroxy và nhân thom mà mật độ electron của nhân thơm được tăng lên. Do đó, phần nhân thơm của thymol dễ bị tấn công bởi các tác nhân electrophin hoặc bởi các tác nhân oxy hóa so với các nguyên tử cacbon của rượu hoặc hyđrocacbon thơm. Trong ba nhóm: metyl, isopropyl, hyđroxy thì nhóm hyđroxy với khả năng cho electron mạnh nhất sẽ là nhóm quyết định hướng thé electrophin vào các vị tri ortho (vị trí số 6) và para (vị trí số 4).

TÍNH CHÁT VẬT LÝ Thymol tồn tại ở dang tinh thé không màu, trong suốt, có mùi thơm hắc của tỉnh dầu xạ hương, vị cay nóng. Thymol có hại nếu nuốt, hít hay thắm qua da. Độ tan của thymol trong nước là 1:1500, trong glyxerin là 1:190, trong xăng va ete dầu hỏa là 1:6, trong rượu etylic là 8:3, trong ete là 8:3, trong CCl, là 8:5, trong axit axetic băng là 4:3.tan tốt trong dầu paraphin, dung dich propylen glycol, benzen, etylen glycol.Duéi đây là một số hằng số vật ly thông dụng của thymol.9257 g/cm d*°, = 0,969 g/em` Sinh viên Cao Thị Kim Anh 5 Luận văn tốt nghiệp. - Giáo viên hướng dẫn: Thể.

Nguyễn Tiến Cc‘ong 1. TINH CHAT HOA HQC Cac phan ứng chính ma thymol tham gia là: ® Phản ứng thế hyđro của nhóm hyđroxy. ® Phản ứng thế nhóm hydroxy. ® Phản ứng của phần nhân thơm.

® Phản ứng thế vào nhóm metyl, isopropyl. Phản ứng thé hydro của nhóm hydroxy Do liên kết O-H phân cực mạnh về phía nguyên tử oxi và chịu ảnh hưởng hút electron của vòng benzen nên nguyên tử hiđro trong nhóm -OH rat linh động và dé bị thay thế bởi các nguyên tử hay nhóm nguyên tử khác. Phản ứng tạo thymolat Thymol phản ứng với kiềm tạo thymolat. + Na — + 12H, o—nu O—Na Thymol dé tan trong dung dịch kiềm loãng tạo thành thymolat.

Phan ứng tao ete Có thể điều chế ete của thymol theo phương pháp của Williamson: Cho thymolat tác dụng với ankylhalogenua (RX), điankylsunfat (R2SO,),.Phan ứng này theo cơ chế Sy”. Phản ứng ankyl hóa dùng diankylsunfat thường xảy ra với hiệu suất cao hơn và nhanh hơn đối với ankylhalogenua. Các phản ứng này thường được xúc tác bằng bazơ và xảy ra thuận lợi khi đun nóng trong dung môi rượu. + RX or, + HX o— O—R R = CHs, C;H;, CH;C;H.‹, Bu, CH;CH=CH;, CH;CgHs, CH;COOH.

Sinh viên Cao Thị Kim Anh 6 Luận văn tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công Phản ứng este hóa trực tiếp với axit khó khăn có hiệu suất rất thấp nên dé điều chế este từ thymol người ta tiến hành theo phương pháp Sotten - Bauman là cho thymolat tác dụng với clorua axit hoặc anhiđrit axit trong môi trường kiềm yếu (đệm axetat hoặc piriđin). Na + CHOOR SoZ om + NaCl 1. Phản ứng thé nhóm hydroxy 1.

Thé béi halogen Để thé hydro trong thymol bằng nguyên tử halogen người ta dùng photphohalogenua như PCls, PBrs,. + 4HBr 6, 4 + per, œ —ẾC + H Br vo 4 1. Thế bởi xianua Phản ứng giữa thymol với Zn(CN);› khi có mặt AICI; trong benzen — H — CN 1. Thế bởi hydro (phản ứng khử) Nhóm hyđroxy được thay thế bởi hyđro trong phản ứng giữa thymol và điphotphopentasunfua cho ra p-cymen ` © ——> H Sinh viên Cao Thị Kim Anh § Luận văn tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS.

Nguyễn Tiến Công 1. Phản ứng của nhân thom I. Phản ứng cộng ở nhân thơm Hydro hóa thymol trong nổi hấp ở nhiệt độ 109-205°C, áp suất 60-80atm, xúc tác niken hay bột platin hay Cu-Cr hay qua tang xúc tác 0,05-10% Ru, Pd trong thời gian 5 giờ tạo ra 95% mentol cùng với hỗn hợp gồm nhiều đồng phân [16,17]. Phản ứng thế ở nhân thơm I.

Phản ứng halogen hóa Phan ứng của thymol và halogen cho sản phẩm thé ở vị trí octo hay para so với nhóm hydroxy. lod tác dụng với thymol có mặt của kali iodua tạo kết tủa vàng của điiođđithymol hay aristol có tác dụng sát trùng (do giải phóng iođ và thymol). “„¬Í 1 +t —— Năm 1959, Eiichi Hayashi [11] đã tổng hợp 4-iođothymol bằng cách cho thymol phản ứng với iođ trong dung môi metanol và axit axetic, thêm từ từ H;O; 30%, khuấy ở 30°C trong 3 giờ, sản phẩm thu được dạng hình kim, màu trắng, hiệu suất 90,39. Luận văn tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS.

Nguyễn Tiến Công Các tác giả [1] sau đó đã chuyển hóa iođothymol thành axit iodothymyloxiaxetic, este, hiđrazit và hiđrazit N-thé của nó: L 1 ye OCH;CONHNH; + O=Cl ——> OCH,CONHNH=C~Ár + 1,0 R R I. Phản ứng nitroso hóa Tác dụng của axit nitro (Natri nitrit + HClạa) với thymol ở 0°C có thẻ tạo ra 4-nitrosothymol ở dạng kết tủa (kết tỉnh trong benzen). ON NaN+ O;HCI ———_-._—* H H Sau khi chuyển 4-nitrosothymol thành ety! 4-nitrosothymyloxiaxetat, tiến hành phản ứng với hydrazin tao 4- nitrosothymyloxiaxetohydrazit. Từ đây tạo thiosemicacbazit rồi đóng vòng tạo thành các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (1), 1,2,4-triazole (II) hay 1,3,4- thiadiazole (II) [13].

+CIChc00czty +ChạYNh Ho DCH,COOC,H, yCONHNH, bo we. ° a ann NaOH aX ON ; N—N H,CONHNH-CS-NHR a 4H k a lu wl \ H-R Sink viên Cao Thị.Kim Anh 10 Luận văn tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công 1. Phan ứng ankyl hóa Thymol phản ứng với CH;-CH=CH; trong dung dịch H)SO, ở 25°C.

H;SO, H + CH;-CH=CH; n Khi bột than phản ứng với thymol tạo ra 2,4 -dithymylmetan, đây là chất có khả năng trừ giun sán. Phản ứng ghép azo Phản ứng ghép azo giữa 2-aminothiazol và thymol tạo 4-(thiazol-2- ylđiazenyl)thymol (TAT). TAT được sử dụng như một chất chỉ thị chuẩn độ axit-bazơ (pK < 5) với sai số < 0,25%. Khi chuyển từ môi trường axit sang bazơ, chất này có màu thay đổi từ vàng sang hồng [19].

Phản ứng ở nhóm ankyl Ankyl hóa thymol bằng 2-metylpropen tạo ra 1,1,3,3,6-pentametyl-2,3- dihydro-1 H-inden-4-ol (chất có tác dụng diệt khuẩn). Luận văn tắt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công 1. UNG DỤNG Thymol thuộc ho phenol có những hoạt tinh tương tự phenol.

Bản thân nó được cơ thé hap thụ chậm hơn nhiều va it gây kích thích lên vết thương, trong khi nó sát trùng mạnh hơn phenol, có tác dụng sát trùng tay ué mạnh đối với vi khuân Gram âm, Gram dương, kháng nam mạnh. Chính vì vậy, thymol có rất nhiều ứng dụng trong cuộc sống: % Trong y học: Thymol dùng dé diệt khuẩn trong các viện bảo tàng, những khu di tích lịch sử, khử mùi ngăn ngừa nhiễm trùng, tăng khả năng liền sẹo.