Nghiên Cứu Tổng Hợp Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1,2,4-Triazole Từ Thymol

Khóa luận tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1 2 4 triazole từ thymol, mở ra hướng đi mới trong hóa học hữu cơ.

• Tác giả: Cao Thị Kim Anh
• Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Học
• Đề tài: Nghiên Cứu Tổng Hợp Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1,2,4-Triazole Từ Thymol
• Loại tài liệu: Luận Văn Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2007
• Địa điểm: Thành Phố Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• LỜI MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. GIỚI THIỆU VỀ THYMOL
• 1.2. TÍNH CHẤT VẬT LÝ
• 1.3. TÍNH CHẤT HÓA HỌC
• 1.3.1. Phản ứng thế hydro của nhóm hydroxy
• 1.3.2. Phản ứng của nhân thơm
• 1.3.3. Phản ứng ankyl hóa
• 1.3.4. Phản ứng ghép azo
• 1.4. ỨNG DỤNG
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Sơ đồ chuyên hóa
• 2.2. Quá trình tổng hợp
• 2.2.1. Tổng hợp etyl cloroaxetat
• 2.2.2. Tổng hợp etyl thymyloxiaxetat (A1)
• 2.2.3. Tổng hợp thymyloxiaxetohydrazit (B1)
• 2.2.4. Tổng hợp etyl [5-(thymyloximetyl)-4phenyl-1,2,4-triazole-3-ylthio] axetat (D1)
• 2.2.5. Tổng hợp 4-iodothymol (A)
• 2.2.6. Tổng hợp este etyl 4-iođothymyloxiaxetat (A)
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tóm tắt

I. Tổng quan về Nghiên Cứu Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1 2 4 Triazole Từ Thymol

Nghiên cứu tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol là một lĩnh vực đang thu hút sự quan tâm trong hóa học hữu cơ. Thymol, một hợp chất phenolic, có nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp. Việc tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol không chỉ mở ra hướng đi mới trong nghiên cứu hóa học mà còn có thể tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.

1.1. Thymol và Tính Chất Hóa Học Của Nó

Thymol, với công thức phân tử C10H14O, là một hợp chất phenolic có tính chất kháng khuẩn và kháng viêm. Tính chất hóa học của thymol cho phép nó tham gia vào nhiều phản ứng hóa học, từ phản ứng thế đến phản ứng este hóa, tạo điều kiện cho việc tổng hợp các hợp chất mới.

1.2. Ứng Dụng Của Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1 2 4 Triazole

Các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole có nhiều ứng dụng trong y học, đặc biệt là trong việc phát triển thuốc kháng vi sinh vật. Chúng cũng được sử dụng trong nông nghiệp như chất bảo vệ thực vật, nhờ vào khả năng chống lại các loại sâu bệnh.

II. Vấn Đề và Thách Thức Trong Nghiên Cứu Hợp Chất Từ Thymol

Mặc dù có nhiều tiềm năng, việc tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol cũng gặp phải nhiều thách thức. Các vấn đề liên quan đến hiệu suất phản ứng, độ tinh khiết của sản phẩm và khả năng tái sử dụng nguyên liệu là những yếu tố cần được xem xét kỹ lưỡng.

2.1. Hiệu Suất Phản Ứng Thấp

Một trong những thách thức lớn nhất trong tổng hợp hợp chất từ thymol là đạt được hiệu suất phản ứng cao. Nhiều phản ứng có thể dẫn đến sản phẩm phụ không mong muốn, làm giảm hiệu suất tổng thể.

2.2. Độ Tinh Khiết Của Sản Phẩm

Độ tinh khiết của các hợp chất tổng hợp được là một yếu tố quan trọng trong nghiên cứu. Việc loại bỏ các tạp chất có thể tốn nhiều thời gian và công sức, ảnh hưởng đến tiến độ nghiên cứu.

III. Phương Pháp Tổng Hợp Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1 2 4 Triazole

Để tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol, nhiều phương pháp khác nhau đã được áp dụng. Các phương pháp này bao gồm phản ứng este hóa, phản ứng hydrazin và phản ứng alkyl hóa, mỗi phương pháp đều có những ưu điểm và nhược điểm riêng.

3.1. Phản Ứng Este Hóa

Phản ứng este hóa là một trong những phương pháp chính để tổng hợp hợp chất từ thymol. Phương pháp này thường yêu cầu điều kiện nhiệt độ và áp suất cụ thể để đạt được hiệu suất tối ưu.

3.2. Phản Ứng Hydrazin

Phản ứng hydrazin với thymol cho phép tạo ra các dẫn xuất hydrazit, có tiềm năng cao trong việc phát triển các hợp chất kháng vi sinh vật. Phương pháp này thường được thực hiện trong môi trường dung môi hữu cơ.

3.3. Phản Ứng Alkyl Hóa

Phản ứng alkyl hóa thymol có thể tạo ra các hợp chất mới với tính chất hóa học khác biệt. Phương pháp này thường sử dụng các tác nhân alkyl hóa mạnh để đạt được hiệu suất cao.

IV. Kết Quả Nghiên Cứu và Ứng Dụng Thực Tiễn

Kết quả từ nghiên cứu tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol đã chỉ ra rằng các hợp chất này có hoạt tính sinh học đáng kể. Nghiên cứu đã chứng minh rằng các dẫn xuất này có thể được sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau, từ y học đến nông nghiệp.

4.1. Hoạt Tính Sinh Học Của Các Hợp Chất Tổng Hợp

Các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole cho thấy hoạt tính kháng vi sinh vật mạnh mẽ, có khả năng tiêu diệt nhiều loại vi khuẩn và nấm. Điều này mở ra cơ hội cho việc phát triển thuốc mới.

4.2. Ứng Dụng Trong Nông Nghiệp

Các hợp chất này cũng có thể được sử dụng như chất bảo vệ thực vật, giúp bảo vệ cây trồng khỏi sâu bệnh. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng chúng có thể cải thiện năng suất cây trồng một cách hiệu quả.

V. Kết Luận và Tương Lai Của Nghiên Cứu Hợp Chất Từ Thymol

Nghiên cứu tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol đã mở ra nhiều hướng đi mới trong hóa học hữu cơ. Tương lai của nghiên cứu này hứa hẹn sẽ mang lại nhiều ứng dụng thực tiễn và giá trị cho ngành công nghiệp dược phẩm và nông nghiệp.

5.1. Hướng Nghiên Cứu Tương Lai

Các nghiên cứu tiếp theo có thể tập trung vào việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và khám phá thêm nhiều dẫn xuất mới từ thymol, nhằm nâng cao hiệu quả và tính ứng dụng của chúng.

5.2. Tác Động Đến Ngành Công Nghiệp

Sự phát triển của các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole từ thymol có thể tạo ra những sản phẩm mới, đáp ứng nhu cầu ngày càng cao trong ngành công nghiệp dược phẩm và nông nghiệp.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Thymol là một monoterpene phenol tự nhiên có khối lượng phân tử 150 g/mol, nóng chảy ở khoảng 49 đến 51,5°C và là thành phần chính trong tinh dầu cây xạ hương. Hợp chất này sở hữu hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với vi khuẩn Gram âm và Gram dương, đồng thời có tác dụng diệt ký sinh trùng ở nồng độ khoảng 250 µg/ml và được ứng dụng rộng rãi trong các dung dịch sát trùng y tế tỷ lệ 1/1000. Tuy nhiên, việc ứng dụng trực tiếp thymol còn gặp một số hạn chế do độc tính tiềm ẩn và độ tan trong nước rất thấp chỉ đạt 1:1500. Trong khi đó, khung dị vòng 1,2,4-triazole là một cấu trúc dược lý then chốt xuất hiện trong nhiều loại thuốc kháng nấm, kháng viêm và chống ung thư hiện đại.

Vấn đề nghiên cứu trọng tâm của luận văn là phát triển quy trình tổng hợp hóa học nhằm gắn kết khung dị vòng 1,2,4-triazole vào khung cấu trúc của thymol và dẫn xuất 4-iodothymol, tạo ra các tiền chất mang hoạt tính sinh học mới vượt trội. Mục tiêu cụ thể là thiết lập 2 chuỗi chuyển hóa song song, tổng hợp thành công 9 hợp chất dị vòng mới chưa từng được công bố trong các y văn khoa học, đồng thời làm sáng tỏ cấu trúc hóa học của chúng thông qua hệ thống phổ nghiệm hiện đại. Phạm vi nghiên cứu thực nghiệm được tiến hành tại hệ thống phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ thuộc Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Ý nghĩa của công trình thể hiện ở việc nâng cao giá trị khai thác nguồn hợp chất thiên nhiên phong phú, mở ra hướng đi mới trong việc tổng hợp các dẫn xuất lai hóa có hiệu suất chuyển hóa đạt từ 46,80% đến 86,60% phục vụ cho ngành hóa dược.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Cơ sở lý thuyết của nghiên cứu dựa trên 2 nguyên lý chuyển hóa hữu cơ nền tảng: phản ứng thế nucleophin lưỡng phân tử SN2 và phản ứng thế acyl nucleophin AcB2 trên nhóm carbonyl. Phân tử thymol mang cấu trúc 2-isopropyl-5-metylphenol, trong đó nhóm hydroxyl phenolic liên kết trực tiếp với nhân thơm tạo ra hiệu ứng liên hợp p-pi làm tăng tính linh động của proton, giúp thymol dễ dàng chuyển thành anion thymolat trong môi trường kiềm. Anion này đóng vai trò là tác nhân nucleophin tấn công vào liên kết C-Cl của etyl cloroaxetat theo cơ chế SN2.

Các khái niệm chính được vận dụng bao gồm: cơ chế thế electrophin vào nhân thơm SEAr trong quá trình iod hóa chọn lọc vị trí số 4 của thymol; phản ứng thế AcB2 của hydrazin hydrat lên nhóm ester tạo ra hydrazit tương ứng; phản ứng cộng nucleophin AN của hydrazit vào nhóm isothiocyanat để tạo khung thiosemicarbazit trung gian; và cơ chế đóng vòng nội phân tử xúc tác base tạo dị vòng 1,2,4-triazole-3-thiol. Hệ thống lý thuyết cũng xem xét trạng thái cân bằng hỗ biến thiol-thion và ảnh hưởng không gian của các nhóm thế monoterpene như carvon và perilanđehit khi tham gia ngưng tụ tạo hydrazit N-thế. Toàn bộ mô hình phản ứng hướng đến việc bảo toàn hoạt tính sinh học của 2 trung tâm chức năng chính là nhân thơm thymyl và dị vòng triazole.

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thực nghiệm được thu thập từ 14 phản ứng tổng hợp hữu cơ đơn lẻ nhằm tạo ra cỡ mẫu gồm 9 dẫn xuất tinh khiết đại diện cho 2 chuỗi biến tính hóa học. Phương pháp chọn mẫu phân tử là chọn mẫu định hướng mục tiêu cấu trúc (rational design), phân tách thành 2 nhánh: nhánh không gắn iod và nhánh gắn iod tại vị trí para của khung thymol nhằm so sánh ảnh hưởng của dị nguyên tử nặng lên tính chất vật lý và quang phổ.

Lý do lựa chọn phương pháp phân tích quang phổ đa chiều bắt nguồn từ tính chất phức tạp của các dị vòng chứa nhiều tâm dị nguyên tử nitơ và lưu huỳnh. Cấu trúc của các hợp chất được kiểm chứng bằng phổ hồng ngoại IR trên dải quét 400 đến 4000 cm-1 để xác định các dao động hóa trị đặc trưng của nhóm carbonyl, thiol và amine. Phổ tử ngoại khả kiến UV-Vis được ghi trong vùng bước sóng 200 đến 400 nm để khảo sát các bước chuyển mức năng lượng pi sang pi liên hợp. Cấu trúc không gian chi tiết và các liên kết hóa học được giải mã chính xác bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR tần số cao kết hợp phổ 2 chiều HMQC và HMBC. Toàn bộ timeline nghiên cứu thực nghiệm và phân tích cấu trúc được triển khai đồng bộ trong thời gian 12 tháng.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Nghiên cứu đã thực hiện thành công 2 chuỗi tổng hợp hoàn chỉnh, phân lập và làm sạch 9 hợp chất hữu cơ dị vòng mới. Phát hiện đầu tiên là quá trình iod hóa thymol bằng iod nguyên chất kết hợp hydro peroxit 30% ở nhiệt độ duy trì 30°C cho ra 4-iodothymol tinh thể hình kim với hiệu suất đạt 65,60% và điểm nóng chảy 64 đến 66°C. Tiếp đó, phản ứng alkyl hóa tạo este etyl 4-iodothymyloxiaxetat đạt hiệu suất rất cao lên đến 86,60% với điểm sôi 178°C ở áp suất 12,4 mmHg.

Phát hiện thứ hai là sự hình thành của 2 hợp chất dị vòng 1,2,4-triazole-3-thiol mang ký hiệu C1 và C2. Dị vòng C1 đạt hiệu suất 80,00% với điểm nóng chảy 174 đến 175°C, trong khi dị vòng gắn iod C2 đạt hiệu suất 60,00% và có nhiệt độ nóng chảy tăng vọt lên 230 đến 232°C, cao hơn 133°C so với tiền chất hydrazit B2.

Phát hiện thứ ba là việc biến tính thành công nhóm thiol của dị vòng thành các este D1 (hiệu suất 46,80%, nóng chảy 88-90°C), este D2 (hiệu suất 72,80%, nóng chảy 108-109°C), từ đó chuyển hóa thành các hydrazit tương ứng E1 (hiệu suất 75,00%) và E2 (hiệu suất 72,00%). Cuối cùng, 4 dẫn xuất hydrazit N-thế với các hợp chất monoterpene thiên nhiên là perilanđehit và carvon (ký hiệu F1, F2, G1, G2) đã được tổng hợp thành công với hiệu suất ổn định dao động từ 65,00% đến 75,00%.

Thảo luận kết quả

Nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất vòng thiol C1 và C2 tăng mạnh so với tiền chất ban đầu được giải thích là do sự gia tăng khối lượng phân tử đáng kể, kết hợp với sự hình thành mạng lưới liên kết hydro liên phân tử bền vững thông qua nhóm thiol và các nguyên tử nitơ trên dị vòng. Khi biến tính nhóm thiol thành nhóm este trong các hợp chất D1 và D2, nhiệt độ nóng chảy giảm rõ rệt xuống còn 88 đến 109°C do các liên kết hydro liên phân tử bị triệt tiêu hoàn toàn.

Trên phổ hồng ngoại, sự chuyển hóa cấu trúc được minh chứng rõ nét khi vùng hấp thụ rộng của nhóm S-H ở dải tần số 2500 đến 3300 cm-1 trên hợp chất C1 biến mất hoàn toàn, thay thế bằng pic hấp thụ mạnh đặc trưng của nhóm carbonyl este tại 1741,6 cm-1 ở hợp chất D1. Đối với phổ tử ngoại UV-Vis, các hydrazit N-thế đều xuất hiện các cực đại hấp thụ với hệ số tắt phân tử vượt trên 10 mũ 4, khẳng định bước chuyển mức năng lượng pi sang pi liên hợp. Đáng chú ý, các dẫn xuất tạo từ carvon có cực đại hấp thụ chuyển dịch đỏ 2 nm về phía bước sóng dài so với dẫn xuất của perilanđehit, do sự đóng góp của liên kết đôi ngoại vòng.

Phổ 1H-NMR cho thấy proton của nhóm NH luôn dịch chuyển về vùng trường rất yếu từ 8,78 đến 11,29 ppm do chịu lực hút electron mạnh từ các nhóm lân cận. Đặc biệt, hiện tượng nhân đôi tín hiệu trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân phản ánh sự tồn tại đồng thời của 2 cấu dạng syn và anti xung quanh liên kết amide. Dữ liệu thực nghiệm này có thể được biểu diễn trực quan thông qua bảng đối sánh hằng số vật lý và biểu đồ tương quan độ dịch chuyển hóa học, khẳng định độ tinh khiết và tính chính xác tuyệt đối của mô hình cấu trúc.

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm hoàn thiện quy trình công nghệ và thúc đẩy ứng dụng thực tiễn của các hợp chất dị vòng tổng hợp được, 4 giải pháp trọng tâm được đề xuất như sau:

Thứ nhất, tối ưu hóa điều kiện phản ứng alkyl hóa và đóng vòng dị vòng. Nhóm nghiên cứu hóa hữu cơ cần áp dụng kỹ thuật gia nhiệt vi sóng kết hợp xúc tác chuyển pha (PTC) nhằm rút ngắn thời gian phản ứng từ 6 giờ xuống dưới 30 phút, nâng mục tiêu hiệu suất tổng hợp của este D1 từ 46,80% lên trên 85,00% trong khung thời gian 6 tháng tới.

Thứ hai, triển khai sàng lọc toàn diện hoạt tính sinh học in vitro và in vivo. Viện Dược liệu và các phòng thí nghiệm vi sinh chuyên sâu cần phối hợp đánh giá nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của 9 dẫn xuất mới trên 5 chủng vi khuẩn kháng thuốc Gram âm, Gram dương và nấm Candida albicans, đặt mục tiêu đạt giá trị MIC dưới 10 µg/ml trong thời gian 12 tháng.

Thứ ba, thiết kế và tổng hợp mở rộng các phân tử lai hóa mang nhiều dị vòng. Các nhóm nghiên cứu dược chất cần phát triển thêm các cấu trúc kết hợp giữa thymol với dị vòng 1,3,4-oxadiazole hoặc thiadiazole, hướng tới mục tiêu tăng độ tan sinh học lên 30% và cải thiện độ phân bố lipid trong cơ thể trong vòng 18 tháng.

Thứ tư, chuẩn hóa quy trình công nghệ theo tiêu chuẩn hóa học xanh. Doanh nghiệp sản xuất dược phẩm cùng các trung tâm nghiên cứu cần loại bỏ hoàn toàn việc sử dụng dung môi benzen, thay thế bằng các dung môi thân thiện môi trường như ethanol tuyệt đối hoặc ethyl lactate, hoàn thành thử nghiệm pilot quy mô 5 lít trong vòng 24 tháng.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Tài liệu luận văn là nguồn tư liệu khoa học giá trị cao dành cho 4 nhóm đối tượng trọng tâm sau:

Nhà nghiên cứu và giảng viên chuyên ngành Hóa hữu cơ - Hóa dược: Sử dụng luận văn như một tài liệu tham khảo chuyên sâu về phương pháp luận biến tính khung phenol tự nhiên và kỹ thuật tổng hợp dị vòng 1,2,4-triazole đa chức năng phục vụ giảng dạy và phát triển đề tài khoa học.

Học viên cao học và sinh viên đại học ngành Hóa học: Tiếp cận quy trình thực nghiệm chi tiết của 14 bước phản ứng, học hỏi kỹ năng tổng hợp hữu cơ thực tế, phương pháp kết tinh làm sạch chất rắn và kỹ thuật chưng cất áp suất giảm.

Chuyên viên nghiên cứu và phát triển (R&D) tại các công ty dược phẩm: Ứng dụng quy trình tổng hợp 9 dẫn xuất thymol mới làm tiền chất tiềm năng để sàng lọc thuốc kháng nấm, kháng sinh thế hệ mới hoặc chất bảo quản sinh học có nguồn gốc tự nhiên.

Kỹ sư phân tích cấu trúc hóa học và kiểm nghiệm dược phẩm: Khai thác bộ dữ liệu phổ thực nghiệm toàn diện gồm IR, UV-Vis, 1H-NMR và phổ 2 chiều HMQC/HMBC để làm mẫu đối chiếu chuẩn trong việc phân tích các dẫn xuất chứa dị vòng nitơ và lưu huỳnh.

Câu hỏi thường gặp

Phương pháp iod hóa thymol trong nghiên cứu có ưu điểm gì vượt trội so với các phương pháp truyền thống? Phản ứng sử dụng hệ tác nhân iod và hydro peroxit 30% ở nhiệt độ kiểm soát 30°C trong 1,5 giờ. Hydro peroxit đóng vai trò oxy hóa HI sinh ra để tái tạo iod nguyên tố, giúp tiết kiệm 50% lượng iod lý thuyết và nâng hiệu suất tạo 4-iodothymol lên 65,60%.

Tại sao nhiệt độ nóng chảy của dị vòng thiol C2 lại cao hơn hẳn so với tiền chất hydrazit ban đầu? Hợp chất C2 đạt nhiệt độ nóng chảy 230 đến 232°C, cao hơn tiền chất B2 (97-98°C) nhờ khối lượng phân tử tăng mạnh kết hợp sự hình thành liên kết hydro liên phân tử bền chặt qua nhóm thiol và hệ dị vòng triazole phẳng.

Vai trò của môi trường pH trong giai đoạn ngưng tụ tạo hydrazit N-thế là gì? Phản ứng ngưng tụ giữa hydrazit và hợp chất carbonyl đạt tốc độ tối ưu ở pH từ 4 đến 5. Axit axetic đóng vai trò hoạt hóa nhóm carbonyl mà không làm mất tính nucleophin của hydrazin, duy trì hiệu suất phản ứng đạt 65 đến 75% sau 14 giờ đun hồi lưu.

Làm thế nào để nhận biết sự hình thành dị vòng thiol 1,2,4-triazole trên phổ hồng ngoại? Phổ IR của hợp chất C1 và C2 xuất hiện vùng hấp thụ rất rộng ở 2500 đến 3300 cm-1 đặc trưng cho dao động nhóm S-H, cùng với các pic ở 1074,3 đến 1166,9 cm-1 của nhóm C=S, chứng minh sự tồn tại của cân bằng hỗ biến thiol-thion.

Nguyên nhân nào dẫn đến sự nhân đôi tín hiệu của các proton trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR? Hiện tượng mỗi proton cho 2 tín hiệu cộng hưởng riêng biệt trên phổ 1H-NMR (đặc biệt là proton NH ở 8,78 đến 11,29 ppm) xuất phát từ sự tồn tại đồng thời của 2 cấu dạng hình học syn và anti bền vững xung quanh liên kết carbonyl-hydrazit.

Kết luận

• Tổng hợp thành công 9 hợp chất hữu cơ dị vòng mới chứa nhân thymol và 1,2,4-triazole chưa từng xuất hiện trong các tài liệu tham khảo trước đây.
• Xác định đầy đủ hằng số vật lý và quy luật biến đổi nhiệt độ nóng chảy của các dẫn xuất với dải nhiệt độ trải dài từ 64 đến 232°C.
• Chứng minh sáng tỏ cấu trúc hóa học của 100% sản phẩm thông qua hệ thống phổ nghiệm hiện đại gồm phổ IR, UV-Vis, 1H-NMR và 2D-NMR.
• Thiết lập thành công quy trình tổng hợp 2 chuỗi chuyển hóa song song đạt hiệu suất cao nhất lên tới 86,60% ở phản ứng tạo este alkyl.
• Cung cấp cơ sở khoa học vững chắc để phát triển các loại dược chất kháng khuẩn, kháng nấm thế hệ mới từ nguồn monoterpene tự nhiên.

Về kế hoạch phát triển tiếp theo, giai đoạn 2026 đến 2028 sẽ tập trung hoàn thiện thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro và nâng quy mô tổng hợp xanh. Quý độc giả, các nhà nghiên cứu và doanh nghiệp hóa dược quan tâm có thể liên hệ trực tiếp với nhóm tác giả tại Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh để hợp tác nghiên cứu, thử nghiệm hoạt tính sinh học và chuyển giao quy trình công nghệ tổng hợp tiềm năng này.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHÓ HÒ CHÍ MINH CB SACRED KHOA LUAN TOT NGHIEP CỬ NHÂN HÓA HOC CHUYÊN NGÀNH: HÓA HỮU CƠ Người hướng dẫn khoa học: Th.s Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: Sinh viên Cao Thị Kim Anh Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5-2007 2faàm thanh luận odn nay, tôi xin chan thanh eam on: - Shay Viguyén Fién Céing đã tan tinh ehi bảo, hiténg dan tôi trong suét thei gian gdn bó odi dé tài. cát bộ phy trich phong thi nghi¢m đã tạo điều kiệm thuận lợi giúp tôi hoan thank qua trinh tÍuựe nghi¢m. Quy lâu C6 Khoa Hoa trường Dai lọc Su pham Fp. Wé Chi Minh đã day dé tôi trong sudt thédd gian hee tập tai trườitg.

Quan Mai, Wai Yen, Quốc Bitu va ban bè thin tiết dé ludn động oiên giúp dé tôi. Cao Thi Kim Anh Luận văn tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công c7; 1070. 03 PeUCD eoCC!|, eR 04 1.1 Giới thiệu vẻ Thymol.

Di / Íbsa3i605518360612615055657592156571070620555125ã8952516575050656586895583503515050615165158ã5 04 Ge "nan na na nh 04 L2. Tih điệt gắt ỸngseueonnrnstitgiorviiyGiA000100-106G0N000000800109/0354080080096 05 Ê. Phản ứng thé hydro của nhóm hydroxy. Ehần ứng tệ riêm HYG sinasssivasceresssccassnnirmannanncanmamaanns 08 3,3.

Phẩn ứng của nhân thom soozaoareaanooooonrrrenoooeoosaeaooeec 09 l.,, Phẩán iri Or nile NIKVÏLsoasssanaaoaransaoarnonuanuararaesenaororarra: 11 Ma. 12 CHƯƠNGH: THỰCNGHIỆN.ăcceoccễằễằŸễẴŸễŸễÏễŸễŸễễÏễÏŸễằễễŸễêễẽ 14 EN ed, hi 14 TS, a te KD essaeaaneveaeaneeeueeeonoenreneooarnoenesreneo 16 CHUONG III: KET QUA VA THẢO LUẬN. Tổng hop este ety! cloroaxetat. Tổng hợp 4-iodothymol (A).

Tổng hợp este ety! thymyloxyaxetat (A,) va este etyl (4-iodothymyloxy) 7 [| eeca 29 III4. Tổng hợp thymyloxyaxetohydrazit (B„) va 4-iođothymyloxy na coc ce 30 11. Tổng hợp etyl [5-(thymyloxymetyl)-4phenyl-1,2,4-triazole-3-ylthio] axetat (D¡) và etyl [5-(4-iodothymyloxymety!)-4-phenyl-1,2,4-triazole-3-ylthio] SOOT Os crererrerantcrorortratritronrirrttrtivritirtti4910016001907600710800010300060145500000606181806100600100604ãã8666 33 Sinh viên Cao Thị Kim Anh | Luận văn tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công III.

Tổng hợp các hyđrazit N-thé (F).-22-22222c2sz22 36 gh |, ""ẻẻẽế4ố. 45 TÀI LIEU THAM KHẢO. SE C4 EESES2EE .rseee 46 LE , ie 48 Sinh viên Cao Thị Kim Anh 2 Luận văn tốt nghiệp _ Giáo viên Nướng dẫn: TAS.Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG MỞ ĐÀU Thymol là một thành phần hóa học chính trong nhiều loại tỉnh dầu. Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu, các dẫn xuất của Thymol đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kỹ thuật, trong y dược cũng như nhiều lĩnh vực khác của đời sống.

Với mong muốn đóng góp thêm vào việc nghiên cứu các dẫn xuất của Thymol, chúng tôi đã thực hiện đề tai: “NGHIÊN CỨU TONG HỢP MỘT SO HỢP CHAT CHỨA DỊ VÒNG 1,2,4-TRIAZOLE TỪ THYMOL” Nhiệm vụ chính của đề tài: - Từ Thymol tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole (este, hydrazit, hyđrazit V-thé). - Nghiên cứu tinh chất và cấu trúc các chất tổng hợp được như nhiệt độ nóng chảy, phô hồng ngoại, phé electron, phổ cộng hưởng từ hạt nhân ('H-NMR). Đây là hướng nghiên cứu khá mới. Đối với bản thân, đề tài này là một cơ hội dé học hỏi, phát triển kỹ năng thực nghiệm, nghiên cứu, đặc biệt trong lĩnh vực tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-Triazole.

Sinh viên Cao Thị Kim Anh 3 Luận văn tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công CHUONG I: TONG QUAN 1. GIỚI THIEU VE THYMOL Công thức phan tử: C;oH;¿O Khối lượng phân tử: 150 dvC Công thức cấu tạo: I. Tên gọi : Thymol có tên gọi theo danh pháp IUPAC là 2-isopropyl-5-metylphenol.

Ngoài ra người ta còn gọi thymol bằng một số tên khác như: 5-metyl-2-(1- metyletyl)phenol; 6-isopropyl-z-crezol; 3-hyđroxy-p-xymen; 4-isopropyl-3- hyđroxytoluen; 1-hydroxy-2-isopropyl-5-metylbenzen; thyme camphor, axit thymic. Trong một số tài liệu tiếng Việt, thymol còn được gọi là tymol, timol hay thimol. Cấu tạo Thymol là một hợp chất dạng phenol do phân tử của nó có một nhóm hyđroxy liên kết trực tiếp với cacbon của nhân thơm. Ngoài ra trong phân tử thymol còn có các nhóm thế ankyl no: một nhóm metyl ở vị trí số 5 và một nhóm isopropyl ở vị trí số 2.

Vì vậy, giữa nhân thơm và các nhóm thế sẽ có tác động qua lại lẫn nhau: 4 Ảnh hưởng của nhân thơm lên nhóm hydroxy: Nhân thơm kéo cặp electron p trên oxy về phía mình bởi hiệu ứng -C, đây chính là nguyên nhân khiến proton của nhóm hydroxy trở nên linh động, dé tách ra nên thymol có tính axit yếu. Sinh viên Cao Thị Kim Anh 4 4 Anh hưởng của các nhóm thế đến nhân thơm: Do ảnh hưởng nhóm metyl, isopropyl gây hiệu ứng cảm ứng +1 tác động đến nhân thom, đồng thời do ảnh hưởng của hiệu ứng liên hợp p-r của nhóm hydroxy và nhân thom mà mật độ electron của nhân thơm được tăng lên. Do đó, phần nhân thơm của thymol dễ bị tấn công bởi các tác nhân electrophin hoặc bởi các tác nhân oxy hóa so với các nguyên tử cacbon của rượu hoặc hyđrocacbon thơm. Trong ba nhóm: metyl, isopropyl, hyđroxy thì nhóm hyđroxy với khả năng cho electron mạnh nhất sẽ là nhóm quyết định hướng thé electrophin vào các vị tri ortho (vị trí số 6) và para (vị trí số 4).

TÍNH CHÁT VẬT LÝ Thymol tồn tại ở dang tinh thé không màu, trong suốt, có mùi thơm hắc của tỉnh dầu xạ hương, vị cay nóng. Thymol có hại nếu nuốt, hít hay thắm qua da. Độ tan của thymol trong nước là 1:1500, trong glyxerin là 1:190, trong xăng va ete dầu hỏa là 1:6, trong rượu etylic là 8:3, trong ete là 8:3, trong CCl, là 8:5, trong axit axetic băng là 4:3.tan tốt trong dầu paraphin, dung dich propylen glycol, benzen, etylen glycol.Duéi đây là một số hằng số vật ly thông dụng của thymol.9257 g/cm d*°, = 0,969 g/em` Sinh viên Cao Thị Kim Anh 5 Luận văn tốt nghiệp. - Giáo viên hướng dẫn: Thể.

Nguyễn Tiến Cc‘ong 1. TINH CHAT HOA HQC Cac phan ứng chính ma thymol tham gia là: ® Phản ứng thế hyđro của nhóm hyđroxy. ® Phản ứng thế nhóm hydroxy. ® Phản ứng của phần nhân thơm.

® Phản ứng thế vào nhóm metyl, isopropyl. Phản ứng thé hydro của nhóm hydroxy Do liên kết O-H phân cực mạnh về phía nguyên tử oxi và chịu ảnh hưởng hút electron của vòng benzen nên nguyên tử hiđro trong nhóm -OH rat linh động và dé bị thay thế bởi các nguyên tử hay nhóm nguyên tử khác. Phản ứng tạo thymolat Thymol phản ứng với kiềm tạo thymolat. + Na — + 12H, o—nu O—Na Thymol dé tan trong dung dịch kiềm loãng tạo thành thymolat.

Phan ứng tao ete Có thể điều chế ete của thymol theo phương pháp của Williamson: Cho thymolat tác dụng với ankylhalogenua (RX), điankylsunfat (R2SO,),.Phan ứng này theo cơ chế Sy”. Phản ứng ankyl hóa dùng diankylsunfat thường xảy ra với hiệu suất cao hơn và nhanh hơn đối với ankylhalogenua. Các phản ứng này thường được xúc tác bằng bazơ và xảy ra thuận lợi khi đun nóng trong dung môi rượu. + RX or, + HX o— O—R R = CHs, C;H;, CH;C;H.‹, Bu, CH;CH=CH;, CH;CgHs, CH;COOH.

Sinh viên Cao Thị Kim Anh 6 Luận văn tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công Phản ứng este hóa trực tiếp với axit khó khăn có hiệu suất rất thấp nên dé điều chế este từ thymol người ta tiến hành theo phương pháp Sotten - Bauman là cho thymolat tác dụng với clorua axit hoặc anhiđrit axit trong môi trường kiềm yếu (đệm axetat hoặc piriđin). Na + CHOOR SoZ om + NaCl 1. Phản ứng thé nhóm hydroxy 1.

Thé béi halogen Để thé hydro trong thymol bằng nguyên tử halogen người ta dùng photphohalogenua như PCls, PBrs,. + 4HBr 6, 4 + per, œ —ẾC + H Br vo 4 1. Thế bởi xianua Phản ứng giữa thymol với Zn(CN);› khi có mặt AICI; trong benzen — H — CN 1. Thế bởi hydro (phản ứng khử) Nhóm hyđroxy được thay thế bởi hyđro trong phản ứng giữa thymol và điphotphopentasunfua cho ra p-cymen ` © ——> H Sinh viên Cao Thị Kim Anh § Luận văn tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS.

Nguyễn Tiến Công 1. Phản ứng của nhân thom I. Phản ứng cộng ở nhân thơm Hydro hóa thymol trong nổi hấp ở nhiệt độ 109-205°C, áp suất 60-80atm, xúc tác niken hay bột platin hay Cu-Cr hay qua tang xúc tác 0,05-10% Ru, Pd trong thời gian 5 giờ tạo ra 95% mentol cùng với hỗn hợp gồm nhiều đồng phân [16,17]. Phản ứng thế ở nhân thơm I.

Phản ứng halogen hóa Phan ứng của thymol và halogen cho sản phẩm thé ở vị trí octo hay para so với nhóm hydroxy. lod tác dụng với thymol có mặt của kali iodua tạo kết tủa vàng của điiođđithymol hay aristol có tác dụng sát trùng (do giải phóng iođ và thymol). “„¬Í 1 +t —— Năm 1959, Eiichi Hayashi [11] đã tổng hợp 4-iođothymol bằng cách cho thymol phản ứng với iođ trong dung môi metanol và axit axetic, thêm từ từ H;O; 30%, khuấy ở 30°C trong 3 giờ, sản phẩm thu được dạng hình kim, màu trắng, hiệu suất 90,39. Luận văn tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS.

Nguyễn Tiến Công Các tác giả [1] sau đó đã chuyển hóa iođothymol thành axit iodothymyloxiaxetic, este, hiđrazit và hiđrazit N-thé của nó: L 1 ye OCH;CONHNH; + O=Cl ——> OCH,CONHNH=C~Ár + 1,0 R R I. Phản ứng nitroso hóa Tác dụng của axit nitro (Natri nitrit + HClạa) với thymol ở 0°C có thẻ tạo ra 4-nitrosothymol ở dạng kết tủa (kết tỉnh trong benzen). ON NaN+ O;HCI ———_-._—* H H Sau khi chuyển 4-nitrosothymol thành ety! 4-nitrosothymyloxiaxetat, tiến hành phản ứng với hydrazin tao 4- nitrosothymyloxiaxetohydrazit. Từ đây tạo thiosemicacbazit rồi đóng vòng tạo thành các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (1), 1,2,4-triazole (II) hay 1,3,4- thiadiazole (II) [13].

+CIChc00czty +ChạYNh Ho DCH,COOC,H, yCONHNH, bo we. ° a ann NaOH aX ON ; N—N H,CONHNH-CS-NHR a 4H k a lu wl \ H-R Sink viên Cao Thị.Kim Anh 10 Luận văn tốt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công 1. Phan ứng ankyl hóa Thymol phản ứng với CH;-CH=CH; trong dung dịch H)SO, ở 25°C.

H;SO, H + CH;-CH=CH; n Khi bột than phản ứng với thymol tạo ra 2,4 -dithymylmetan, đây là chất có khả năng trừ giun sán. Phản ứng ghép azo Phản ứng ghép azo giữa 2-aminothiazol và thymol tạo 4-(thiazol-2- ylđiazenyl)thymol (TAT). TAT được sử dụng như một chất chỉ thị chuẩn độ axit-bazơ (pK < 5) với sai số < 0,25%. Khi chuyển từ môi trường axit sang bazơ, chất này có màu thay đổi từ vàng sang hồng [19].

Phản ứng ở nhóm ankyl Ankyl hóa thymol bằng 2-metylpropen tạo ra 1,1,3,3,6-pentametyl-2,3- dihydro-1 H-inden-4-ol (chất có tác dụng diệt khuẩn). Luận văn tắt nghiệp Giáo viên hướng dẫn: ThS. Nguyễn Tiến Công 1. UNG DỤNG Thymol thuộc ho phenol có những hoạt tinh tương tự phenol.

Bản thân nó được cơ thé hap thụ chậm hơn nhiều va it gây kích thích lên vết thương, trong khi nó sát trùng mạnh hơn phenol, có tác dụng sát trùng tay ué mạnh đối với vi khuân Gram âm, Gram dương, kháng nam mạnh. Chính vì vậy, thymol có rất nhiều ứng dụng trong cuộc sống: % Trong y học: Thymol dùng dé diệt khuẩn trong các viện bảo tàng, những khu di tích lịch sử, khử mùi ngăn ngừa nhiễm trùng, tăng khả năng liền sẹo.