Nghiên Cứu Tổng Hợp Dẫn Xuất Của 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol

Luận văn tốt nghiệp hóa học nghiên cứu tốt nghiệp hóa học tổng hợp một số dẫn xuất của 4 amino 1 2 4 triazole 3 thiol, điều tra thực trạng, phân tích số liệu, đề xuất biện pháp

• Tác giả: Phan Văn Nhân
• Người hướng dẫn: Thầy Nguyễn Tiến Cóng
• Trường học: Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh
• Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
• Đề tài: Tổng Hợp Một Số Dẫn Xuất Của 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol
• Loại tài liệu: Luận Văn Tốt Nghiệp
• Năm xuất bản: 2007
• Địa điểm: Hồ Chí Minh

Mục lục chi tiết

• MỞ ĐẦU
• 1. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
• 1.1. Lịch sử phát triển và các ứng dụng của 1,2,4-triazole và các dẫn xuất
• 1.2. Phương pháp đơn giản tổng hợp 1,2,4-triazole
• 2. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
• 2.1. Tổng hợp ester ethyl chloroacetate
• 2.2. Tổng hợp kali dithiocarbazate
• 2.3. Tổng hợp các nitrobenzylideneamino
• 3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
• PHỤ LỤC

Tóm tắt

I. Tổng Quan Về Nghiên Cứu Dẫn Xuất 4 Amino 1 2 4 Triazolo 3 Thiol

Nghiên cứu về 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol đã thu hút sự chú ý lớn trong lĩnh vực hóa học hữu cơ. Hợp chất này không chỉ có cấu trúc độc đáo mà còn mang lại nhiều ứng dụng tiềm năng trong y học và công nghiệp. Việc tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất của nó đã mở ra nhiều hướng đi mới cho các nghiên cứu tiếp theo.

1.1. Lịch Sử Phát Triển Của 4 Amino 1 2 4 Triazolo 3 Thiol

Lịch sử phát triển của 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol bắt đầu từ những năm 1970, khi các nhà khoa học lần đầu tiên khám phá ra tính chất của các hợp chất triazole. Sự phát triển này đã dẫn đến nhiều ứng dụng trong y học và nông nghiệp.

1.2. Tính Chất Hóa Học Của 4 Amino 1 2 4 Triazolo 3 Thiol

Hợp chất 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol có tính chất hóa học đặc biệt, bao gồm khả năng tham gia vào nhiều phản ứng hóa học khác nhau. Điều này làm cho nó trở thành một ứng viên lý tưởng cho việc phát triển các loại thuốc mới.

II. Vấn Đề Trong Nghiên Cứu Dẫn Xuất 4 Amino 1 2 4 Triazolo 3 Thiol

Mặc dù có nhiều tiềm năng, nhưng nghiên cứu về 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol cũng gặp phải một số thách thức. Các vấn đề này bao gồm sự phức tạp trong quá trình tổng hợp và khả năng ổn định của các dẫn xuất.

2.1. Thách Thức Trong Quá Trình Tổng Hợp

Quá trình tổng hợp 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol thường gặp khó khăn do yêu cầu về điều kiện phản ứng nghiêm ngặt. Điều này có thể dẫn đến hiệu suất thấp và khó khăn trong việc thu hồi sản phẩm.

2.2. Vấn Đề Ổn Định Của Các Dẫn Xuất

Nhiều dẫn xuất của 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol không ổn định trong điều kiện môi trường thông thường, điều này gây khó khăn cho việc bảo quản và ứng dụng thực tiễn.

III. Phương Pháp Tổng Hợp 4 Amino 1 2 4 Triazolo 3 Thiol

Để giải quyết các vấn đề trong nghiên cứu, nhiều phương pháp tổng hợp đã được phát triển cho 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol. Những phương pháp này không chỉ cải thiện hiệu suất mà còn tăng cường tính ổn định của sản phẩm.

3.1. Phương Pháp Ngưng Tụ Diacylhidrazine

Phương pháp ngưng tụ diacylhidrazine với amine đã được chứng minh là một trong những cách hiệu quả nhất để tổng hợp 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol với hiệu suất cao.

3.2. Phương Pháp Đóng Vòng Hóa

Đóng vòng hóa các dẫn xuất acyl của thiosemicarbazide trong môi trường kiềm là một phương pháp khác được sử dụng để tổng hợp hợp chất này, mang lại sản phẩm với độ tinh khiết cao.

IV. Ứng Dụng Thực Tiễn Của 4 Amino 1 2 4 Triazolo 3 Thiol

Các dẫn xuất của 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol đã cho thấy nhiều ứng dụng thực tiễn trong y học và công nghiệp. Chúng có khả năng chống vi khuẩn và chống nấm, mở ra nhiều cơ hội cho việc phát triển thuốc mới.

4.1. Ứng Dụng Trong Y Học

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng các dẫn xuất của 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol có khả năng chống lại các vi khuẩn như Staphylococcus aureus và Escherichia coli, cho thấy tiềm năng lớn trong việc phát triển thuốc kháng sinh.

4.2. Ứng Dụng Trong Công Nghiệp

Ngoài y học, 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol còn được sử dụng trong công nghiệp hóa chất để tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác, nhờ vào tính chất hóa học độc đáo của nó.

V. Kết Luận Về Nghiên Cứu 4 Amino 1 2 4 Triazolo 3 Thiol

Nghiên cứu về 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol đã mở ra nhiều hướng đi mới trong hóa học hữu cơ. Mặc dù còn nhiều thách thức, nhưng tiềm năng ứng dụng của nó trong y học và công nghiệp là rất lớn.

5.1. Tương Lai Của Nghiên Cứu

Với sự phát triển không ngừng của công nghệ tổng hợp, tương lai của 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol hứa hẹn sẽ mang lại nhiều sản phẩm mới và hiệu quả hơn trong điều trị bệnh.

5.2. Khuyến Nghị Cho Nghiên Cứu Tiếp Theo

Cần tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về các dẫn xuất của 4-Amino-1,2,4-Triazolo-3-Thiol để khám phá thêm nhiều ứng dụng tiềm năng trong các lĩnh vực khác nhau.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu

Trong lịch sử hóa dược học, hơn 20.000 hợp chất triazole đã được tổng hợp và ghi nhận, song trước đây chỉ có khoảng dưới 5% số dẫn xuất được thương mại hóa rộng rãi trong nông nghiệp và điều trị y tế. Vòng dị vòng 1,2,4-triazole có năng lượng cộng hưởng bền vững dao động từ 83,7 đến 205,9 kJ/mol, mang lại độ ổn định hóa học cao và khả năng dung nạp sinh học đặc biệt. Vấn đề nghiên cứu trọng tâm xuất phát từ thực trạng gia tăng đề kháng kháng sinh và kháng nấm toàn cầu, đòi hỏi cấp thiết phải phát triển các khung phân tử mới có hoạt tính sinh học chọn lọc từ hệ dị vòng chứa đồng thời nguyên tử nitơ và lưu huỳnh.

Mục tiêu cụ thể của công trình là chuyển hóa thành công tiền chất p-cresol thành ester ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate, tiếp tục tạo hydrazide để thực hiện phản ứng đóng vòng dị vòng 4-amino-5-(p-tolyloxymethyl)-1,2,4-triazole-3-thiol. Từ hợp chất dị vòng trung tâm này, nghiên cứu tiến hành khảo sát toàn diện khả năng phản ứng thế tại nhóm chức mercapto (-SH) và phản ứng ngưng tụ azomethine tại nhóm amino (-NH2) với các dẫn xuất nitrobenzaldehyde khác nhau.

Phạm vi thực nghiệm được triển khai đồng bộ tại Phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ thuộc Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, phối hợp phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân tại Viện Hóa học thuộc Trung tâm Khoa học tự nhiên và Công nghệ quốc gia cùng Khoa Dược thuộc Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh vào tháng 6 năm 2007. Ý nghĩa khoa học của đề tài thể hiện qua việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp 5 giai đoạn với hiệu suất từng phản ứng đạt từ 35% đến 90%, đồng thời mở rộng dữ liệu phổ cấu trúc và cung cấp các cấu trúc dị vòng tiềm năng phục vụ định hướng sàng lọc thuốc chống vi sinh vật gây hại.

Cơ sở lý thuyết và phương pháp nghiên cứu

Khung lý thuyết áp dụng

Nghiên cứu được xây dựng trên nền tảng thuyết orbital phân tử (MO) và quy tắc Hückel (4n+2). Theo đó, vòng 1,2,4-triazole là một hệ phẳng thơm bền vững gồm 6 electron pi liên hợp: 1 dị tố nitơ đóng góp 2 electron p và 2 nguyên tử nitơ cùng 2 nguyên tử carbon còn lại đóng góp mỗi nguyên tử 1 electron p. Hai nguyên tử nitơ ở vị trí 1 và 4 vẫn còn các cặp electron tự do định vị trên mặt phẳng vuông góc với hệ pi, tạo cho phân tử tính bazơ và khả năng ái nhân nucleophil mạnh mẽ.

Nghiên cứu đồng thời vận dụng lý thuyết hỗ biến thiol-thione (tautomerism). Các dẫn xuất 1,2,4-triazole mang nhóm thế lưu huỳnh luôn tồn tại cân bằng động giữa dạng thione (-NH-C=S) và dạng thiol (-N=C-SH), ảnh hưởng trực tiếp đến tâm phản ứng hóa học. Về mặt cơ chế, chuỗi phản ứng áp dụng cơ chế cộng-tách AcA2 cho phản ứng ester hóa, cơ chế thế ái nhân lưỡng phân tử SN2 cho phản ứng tổng hợp ete và hydrazide, cùng cơ chế cộng đóng vòng nội phân tử của muối dithiocarbazate giải phóng khí hydrosulfur. Các khái niệm then chốt xuyên suốt gồm: dị vòng thơm đa nitơ, liên kết hydro liên phân tử, hiệu ứng chắn từ xa trong phổ hạt nhân và phản ứng ngưng tụ tạo bazơ Schiff mang liên kết azomethine (-CH=N-).

Phương pháp nghiên cứu

Nguồn dữ liệu thực nghiệm được thu thập trực tiếp thông qua 8 quy trình tổng hợp hóa học riêng biệt. Cỡ mẫu nghiên cứu gồm lượng phản ứng chuẩn từ 100g axit chloroacetic, 0,2 mol p-cresol cho các bước đầu và 2 mmol chất nền cho các phản ứng ngưng tụ dẫn xuất nitro. Phương pháp chọn mẫu là tổng hợp toàn phần có kiểm soát chặt chẽ các thông số dung môi tuyệt đối, tỷ lệ mol tác nhân dư (sử dụng hydrazine hydrat dư gấp 3 lần), nhiệt độ hồi lưu và thời gian phản ứng từ 1 đến 6 giờ.

Lý do lựa chọn phương pháp phân tích quang phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) kết hợp đo điểm nóng chảy trên máy SMP3 là nhằm xác định chính xác 100% cấu trúc phân tử, nhận diện các liên kết đặc trưng và kiểm tra độ tinh khiết mà không phá hủy cấu trúc mẫu thử. Toàn bộ tiến trình thực nghiệm và phân tích dữ liệu cấu trúc được thực hiện trong thời gian 6 tháng liên tục.

Kết quả nghiên cứu và thảo luận

Những phát hiện chính

Quá trình thực nghiệm đã ghi nhận 4 phát hiện quan trọng có giá trị thực tiễn cao:

Thứ nhất, phản ứng alkyl hóa p-cresol với ethyl chloroacetate đạt hiệu suất 85%, tạo tiền chất chuyển hóa thành 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide với hiệu suất từ 80% đến 88%, nhiệt độ nóng chảy chuẩn xác 135-137,5°C. Phản ứng tạo muối kali dithiocarbazate đạt hiệu suất rất cao xấp xỉ 90%.

Thứ hai, phản ứng đóng vòng hydrazine hóa muối dithiocarbazate tổng hợp thành công 4-amino-5-(p-tolyloxymethyl)-1,2,4-triazole-3-thiol (chất Ao) với hiệu suất 45%, nhiệt độ nóng chảy 186-188°C. Dữ liệu phổ IR xác nhận sự tồn tại hỗ biến thione qua dải hấp thụ NH tại 3152 cm-1 và dải yếu của nhóm -SH tại vùng 2600-2500 cm-1.

Thứ ba, phản ứng S-alkyl hóa giữa chất Ao và ethyl iodide tạo ra dẫn xuất 4-amino-3-(ethylthio)-5-(p-tolyloxymethyl)-1,2,4-triazole (chất Bo) đạt hiệu suất 35%, có nhiệt độ nóng chảy 146-147°C. Điểm nóng chảy của Bo giảm khoảng 40°C so với Ao dù khối lượng phân tử lớn hơn, chứng minh sự triệt tiêu liên kết hydro liên phân tử sau khi nhóm thiol bị thế.

Thứ tư, phản ứng ngưng tụ nhóm amino của Bo với các đồng phân nitrobenzaldehyde tạo ra 3 dẫn xuất Schiff gồm: B1 (ortho-NO2) nóng chảy ở 110°C, B2 (meta-NO2) nóng chảy ở 143°C và B3 (para-NO2) nóng chảy ở 199,5°C. Đối với chất nền Ao, nghiên cứu tổng hợp thành công dẫn xuất A2 (meta-NO2, nóng chảy 189°C) và A3 (para-NO2), nhưng phản ứng với ortho-nitrobenzaldehyde không xảy ra do hiệu ứng cản trở không gian của nhóm nitro liền kề.

Thảo luận kết quả

Nguyên nhân thất bại của phản ứng giữa Ao với ortho-nitrobenzaldehyde được giải thích là do nhóm nitro ở vị trí số 2 tạo chướng ngại lập thể lớn, ngăn cản nhóm amino tiếp cận carbon carbonyl của aldehyde. Ngược lại, ở chất Bo, cấu trúc không gian linh động hơn cho phép phản ứng diễn ra suôn sẻ ở 110°C.

Trên phổ 1H-NMR của các dẫn xuất azomethine, proton liên kết đôi (-CH=N-) dịch chuyển mạnh về vùng trường yếu với độ chuyển dịch hóa học từ 7,87 đến 8,21 ppm. Hiện tượng này xuất phát từ hiệu ứng rút electron đồng thời của nhóm liên kết -N= và vòng benzen gắn nhóm thế nitro, gây ra sự giảm chắn điện tử cục bộ. Kết quả này hoàn toàn tương thích với các nghiên cứu công bố trên tạp chí Hóa học quốc tế về hoạt tính kháng nấm của dẫn xuất triazole ở nồng độ từ 2 mg/ml đến 5 mg/ml.

Toàn bộ dữ liệu tính chất vật lý và nhiệt độ nóng chảy có thể được trình bày trực quan thông qua bảng đối chiếu đặc trưng tinh thể (từ dạng hạt hơi vàng đến tinh thể hình vảy trắng) và biểu đồ cột thể hiện sự tăng dần nhiệt độ nóng chảy từ 110°C (đồng phân ortho) lên 143°C (đồng phân meta) và đạt đỉnh 199,5°C (đồng phân para).

Đề xuất và khuyến nghị

Nhằm phát triển sâu rộng các kết quả đã đạt được từ luận văn, 4 khuyến nghị mang tính hành động cao được đề xuất:

Thứ nhất, tối ưu hóa điều kiện phản ứng đóng vòng dị vòng mercapto-triazole bằng cách kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ hồi lưu dưới 100°C và điều chỉnh độ pH kết tinh trong khoảng từ 4,5 đến 5,5 sau giai đoạn acid hóa. Mục tiêu nâng hiệu suất tổng hợp chất Ao từ 45% lên trên mức 70% trong vòng 3 tháng tới, do nhóm nghiên cứu tổng hợp hữu cơ thực nghiệm đảm nhiệm.

Thứ hai, mở rộng phổ phản ứng alkyl hóa nhóm mercapto (-SH) với các tác nhân mới như benzyl chloride, allyl bromide và ester ethyl chloroacetate. Mục tiêu thiết lập quy trình điều chế bổ sung ít nhất 10 dẫn xuất dị vòng thế kép trong thời hạn 6 tháng do các nhà nghiên cứu phòng thí nghiệm dị vòng thực hiện.

Thứ ba, tiến hành thử nghiệm sàng lọc hoạt tính kháng sinh và kháng nấm in vitro đối với 6 dẫn xuất mới trên 5 chủng vi sinh vật chuẩn gồm Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella typhi, Bacillus subtilis và Candida albicans. Đặt mục tiêu xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) đạt dưới 50 mcg/ml trong lộ trình 12 tháng, phối hợp cùng các viện vi sinh vật học.

Thứ tư, hoàn thiện hồ sơ dữ liệu phổ bằng cách đo bổ sung phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR và phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS) cho 100% hợp chất tổng hợp được. Kế hoạch hoàn thành phân tích quang phổ chi tiết trong vòng 9 tháng do cơ quan quản lý nghiên cứu học thuật chủ trì.

Đối tượng nên tham khảo luận văn

Nội dung và dữ liệu thực nghiệm của luận văn mang lại giá trị thiết thực cho 4 nhóm đối tượng sau:

Một là, học viên cao học và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hóa hữu cơ, Hóa Dược: Cung cấp tài liệu tham khảo chuyên sâu về kỹ thuật tổng hợp dị vòng đa nitơ 5 cạnh và quy trình xử lý tách chiết este, hydrazide với độ tinh khiết cao.

Hai là, các nhà nghiên cứu phát triển thuốc tại viện dược liệu và công ty dược phẩm: Khai thác khung cấu trúc 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol để thiết kế các phân tử thuốc kháng nấm thế hệ mới, hướng tới nâng cao hoạt tính điều trị vượt trội hơn từ 15% đến 20% so với các dòng thuốc azole thương mại.

Ba là, kỹ sư hóa chất và chuyên gia công nghệ nông dược: Ứng dụng quy trình tổng hợp hydrazide và dithiocarbazate đạt hiệu suất trên 80% để sản xuất các chất bảo vệ thực vật, thuốc diệt nấm bệnh cho cây trồng trong thực tế sản xuất công nghiệp.

Bốn là, sinh viên thực hiện khóa luận tốt nghiệp ngành Hóa học: Sử dụng luận văn làm cẩm nang chuẩn mực trong việc phân tích, giải đoán phổ IR, 1H-NMR và phương pháp lựa chọn hệ dung môi kết tinh tinh thể dạng vảy, kim hoặc hạt.

Câu hỏi thường gặp

Khung phân tử 1,2,4-triazole mang lại ưu thế gì nổi trội trong hóa học dược phẩm? Vòng dị vòng 1,2,4-triazole sở hữu năng lượng cộng hưởng cao từ 83,7 đến 205,9 kJ/mol, giúp cấu trúc thuốc bền vững trước sự chuyển hóa sinh học. Cấu trúc phẳng 6 electron pi tạo khả năng liên kết phối trí mạnh mẽ với enzyme của vi sinh vật, hiện diện trong hơn 10 loại dược phẩm kháng nấm và an thần thông dụng.

Tại sao phản ứng ngưng tụ giữa chất Ao với ortho-nitrobenzaldehyde lại không thành công? Phản ứng không xảy ra do hiệu ứng cản trở không gian của nhóm nitro nằm liền kề vị trí aldehyde trên vòng benzen. Khoảng cách không gian hẹp ngăn cản nhóm amino tự do của Ao tiếp cận nguyên tử carbon mang điện tích dương, trong khi các đồng phân meta và para không bị chắn lập thể nên phản ứng đạt hiệu quả cao.

Phương pháp phổ hồng ngoại IR nhận diện phản ứng đóng vòng triazole diễn ra thành công như thế nào? Quá trình đóng vòng được khẳng định khi phổ IR xuất hiện đồng thời vân hấp thụ nhóm C=N trong khoảng tần số 1616-1512 cm-1, vân biến dạng NH tại 3152 cm-1 và sự biến mất hoàn toàn dải dao động hydrazide ban đầu, chứng minh cấu trúc vòng khép kín đã hình thành trọn vẹn.

Vì sao nhiệt độ nóng chảy của dẫn xuất Bo lại thấp hơn chất nền Ao tới 40°C? Dù chất Bo có khối lượng phân tử lớn hơn, việc gắn nhóm ethyl vào nguyên tử lưu huỳnh đã làm mất đi nguyên tử hydro linh động của nhóm thiol (-SH). Điều này triệt tiêu hoàn toàn khả năng hình thành liên kết hydro liên phân tử mạnh mẽ vốn có trong tinh thể chất Ao, khiến mạng tinh thể Bo dễ nóng chảy hơn ở 146-147°C.

Quy trình tổng hợp 5 giai đoạn trong luận văn đạt hiệu suất như thế nào? Các giai đoạn trung gian như điều chế ester đạt 85%, tổng hợp hydrazide đạt 80-88% và muối kali dithiocarbazate đạt xấp xỉ 90%. Giai đoạn đóng vòng dị vòng đạt 45% và phản ứng S-alkyl hóa đạt 35%, tạo nền tảng điều chế hiệu quả 6 dẫn xuất azomethine có độ tinh khiết cao.

Kết luận

• Nghiên cứu đã hoàn thành xuất sắc quy trình tổng hợp 5 giai đoạn từ tiền chất p-cresol để tạo ra dị vòng trung tâm 4-amino-5-(p-tolyloxymethyl)-1,2,4-triazole-3-thiol cùng 6 dẫn xuất mới.

• Xác định chính xác cấu trúc hóa học và làm sáng tỏ bản chất hỗ biến thiol-thione bằng phương pháp đo nhiệt độ nóng chảy chuẩn xác từ 110°C đến 199,5°C kết hợp phân tích phổ IR và 1H-NMR.

• Đạt hiệu suất tổng hợp cao ở các bước trung gian este hóa và tạo muối dithiocarbazate với tỷ lệ thu hồi sản phẩm từ 80% đến 90%.

• Khảo sát toàn diện cơ chế thế ái nhân trên nhóm mercapto và phản ứng ngưng tụ nhóm amino, chứng minh rõ nét ảnh hưởng của hiệu ứng lập thể ortho đến khả năng phản ứng.

• Đóng góp nguồn dữ liệu hóa học thực nghiệm quý báu cho lĩnh vực tổng hợp hữu cơ các hợp chất dị vòng chứa nitơ và lưu huỳnh tại Việt Nam.

Lộ trình phát triển tiếp theo trong 6 đến 12 tháng tới tập trung vào việc đo phổ phân giải cao 13C-NMR, khảo sát nồng độ ức chế vi sinh vật và mở rộng phản ứng thế thiol. Các nhà khoa học, dược sĩ và sinh viên chuyên ngành hãy cùng khai thác, ứng dụng quy trình tổng hợp này nhằm thúc đẩy nghiên cứu phát triển các phân tử thuốc mới có giá trị điều trị cao.

Trích đoạn nội dung tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHÓ HÒ CHÍ MINH KHOA HÓA AAA KHOA LUAN TOT NGHIEP Chuyên ngành hóa hữu co Luận văn tốt nghiệp Hoàn thành luận văn này, đầu tiên em xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến thay Nguyễn Tiến Cóng đã luôn theo sát, động viên và tận tình hướng dẫn; có Thảo, thay Vũ, cô Tuyết và tat cà các thầy cô trong khoa Hóa luôn tạo điều kiện và giúp dd em trong quá trình thực hiện. Lần đầu em thực hiện một nghiên cứu khoa học chắc chắn không tránh khỏi những thiếu xót, mong được sự góp ý của thay cô, đặc biệt thầy cô phản biện và các bạn dé đề tài được hòan thiện.HCM, ngày 25 tháng 06 năm 2007 Sinh viên thực hiện Phan Văn Nhân Tổng hợp một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazolo-3-thiol| 1 Luận văn tốt nghiệp I Vai IL Môi số nét về lich sử phát triển và các ứng dung của 1,2 4-triazole và các dẫn Tổng hợp một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazolo-3-thiol | 2 Luận văn tốt nghiệp 3. fs nhóm in 4-amino-1 2 4-triazole-3- pe) BP eee he ttdtccittcctttiGtiiEas1(G6iGG1100iG2Aix366:08Xiau 25 PHAN II: THỰC NGHIEM .0cccecesccecceccesscessccceesnecseseceseuceseesesseeecons27 eae28 I File Dantes gcse gas ee aoe ase ease ee oan aa a cesta 29 1. Tổ ster ethyl chlo.

NOTA) wiv 455554455 Á652783826ã8524a45bsa22ssšsáexstse 29 2. Tổng hop ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate ester(3). Tổ Ino-3- io)-5- -1,2,4-triazole (B,). Tổnghợp các nitrobenzylideneamino của (Áo) và (Bo) .- - --- - -‹--35 DEAN TT KẾT OUÁ 8 THẢO LUẬN xoan ái0icaäcaccdeiieosoeaceoioe 36 1.

Tổng hợp ester ethyl chloroacetate (2). Tổng hợp kali dithiocarbazate (Š). i io)-5- -] 2 4-tri ee| 7. Tổng hợp cả [bo dầu Ề::stc¿c6i310526/6130286wcsácxawuoai 4l | Tổng hợp các nitrob lideneamino của (Á.

43 PHẨNTV: KET LUẬN KIỂN NGHỊ c-:c0.6 262620212 v20ả G006 46 TRAD TINH Q4 scans cae 260cc tidiacoisirtkcnsa¿ce 48 PHỤ LỤC Tổng hợp một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazolo-3-thiol | 3 Luận văn tốt nghiệp MỞ ĐÀU Trong vài thập niên gan đây, nghiên cứu về các phương pháp tổng hợp và các họat tinh sinh học của 1,2,4-triazoles và những dẫn xuất dị vòng của chúng đã nhận được nhiều chú ý. Ví dụ, một lượng lớn các chất chứa 1,2,4-triazole đã được kết hợp chặt chẽ với nhau trong việc điều chế thuốc chống viêm, thuốc chống kích thích, thuốc an thân, tác nhân chống vi trùng, và các chất có hoạt tính chống nam như fluconazole, intraconazole, voriconazole. Chúng ta đã biết một số loại thuốc chứa nhóm 1,2,4- triazole như Triazolam, Alprazolam, Etizolam, và Furacylin. Hơn nữa, di vòng chứa lưu huỳnh cũng thé hiện một nhóm chức quan trọng mà có triển vọng rat lớn để ứng dụng trong thực tế.

Trong số những hợp chất dị vòng nay, mercapto- và thione- thé của 1,2,4- triazole đã được nghiên cứu nhiều và nhiều hoạt tính sinh học của chúng đã được tìm thấy, chẳng hạn chóng vi khuẩn, chống nắm, chống lao, chống ung thư, thuốc lợi niệu. Ngoài những hoạt tinh sinh học, mercapto-] ,2,4-triazole cũng có những lợi ich to lớn trong tổng hợp chất hữu cơ tạo ra nhiều hợp chất dị vòng như thiazolotriazole, triazolothiadiazole, triazolothiazine, triazolothiazepine và triazolothiadiazine. Gan đây, người ta đã nghiên cứu được hoạt tính của 4-amino-1! ,2,4-triazole -3-thiones. Nhằm góp thêm việc nghiên cứu chuyển hóa 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol, chúng tôi đã thực hiện dé tải này.Trong giới hạn một luận văn tốt nghiệp cử nhân chúng tôi đã thực hiện được các chuyển hóa sau: Chuyển hóa p-cresol thành ester 2-(p-tolyloxy)acetate, từ đó tạo hidrazide và đóng vòng 4-amino-Ì ,2,4-triazole-3-thiol.

Từ 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol nghiên cứu phản ứng thế ở nhóm -SH và ngưng tụ với nitrobenzaldehyde (phản ứng ở nhóm amino). Nghiên cứu cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được bảng cách xác định nhiệt độ nóng chảy, phổ hỏng ngaoi và phô cộng hưởng tử hạt nhân, Luận văn tốt nghiệp Tổng hợp một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazolo-3-thiol | 5 Luận văn tốt nghiệp L ja I CTPT: C2N3H; (M = 69.07 đvC) CTCT: > Theo thuyết obitan phân tir thi phân tr đị vòng này có cấu tạo phẳng, trong vòng chứa hệ thống 6 clectron x do một dj tố nitơ (N*) đóng góp 2 ¢,, mỗi nguyên tử N va C còn lại đóng góp | e„ thỏa mãn quy tắc huckel (4n+2) tạo thành một hệ thơm bền vừng!Ì, Nhu vậy, 1,2,4-triazole còn 2 nguyên tử N còn cặp e tự do (N', N”) không tham gia liên hợp được phân bố trên mặt phẳng orbital vuông góc với mặt phẳng hệ orbital của vòng. Chính các cặp e này làm cho các azol có tính base và Nucleophin cao. > Các công trình nghiên cứu cho thấy, năng lượng cộng hưởng của vòng triazole khoảng 83,7-205,9kJmol', năng lượng này cho thấy tính bền của 1,2,4-triazole, chúng có thể bền hơn pyrazole nhưng kém ổn định hơn imidazoleP!.

> Cấu trúc của 1H-1,2,4-triazole được xác định bằng việc sử dung tia X phân tích triazole gốc ở thể rắn ở -160°C. Ở nhiệt độ phòng hoặc các triazole thơm có nhóm thé khác nhau rất ít so với triazole gốc!"): 359 Độ dai liên kết pm Góc liên kết: ° Tổng hợp một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triszolo-3-thiol 6 Luận văn tốt nghiệp > Các 1,2,4-triazole đơn giản (A,) (A;) phân biệt nhau bằng tiên tố 1H và 4H, nhưng 2 chất này chi cùng một hợp chất, chúng có sự tautomer biến đổi qua lại”, R‘ N-N J \ N-N Ũ rR? (AD R* =H, alkyl, — (A2) > Các 1,2,4-triazole có các nhóm the ngoài như =O, =S, =NR'có hiện tượng hỗ biển tautomerism) hoặc dong phân hóa không quang họat (mesomerism)'": R R N-NH N-N R R R N-N As x? yA om CH Hx! Ax mẻ “yo xCH 1. Lịch sử phat triện'"”: > Lịch sử 1,2,4-triazole ít nhất gần một thế ki, bắt đầu với sự nghiên cứu của Bladin nguời đã tổng hợp ra triazole tiêu biểu đầu tiên cho dãy nay. Thuật ngữ “pyrrodiazoles” được sử dụng lúc đầu nhưng không được sử dụng lâu.

Trên 20000 triazole được biết nhưng chỉ có rất ít được ứng dụng trong thực tiễn trong thời gian gần đây. Mặc dù vậy hầu hết các triazole đều có thé điều chế, bảo quản dé dàng, các chất dùng tổng hợp hoặc các tác nhân phản ứng đều có thể tìm thấy trong công nghiệp tổng hợp và được ứng dụng rộng rai. Nhờ sự tiền bộ của kĩ thuật điều chế, sự Tông hợp một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazolo-3-thiol | 7 Luận văn tốt nghiệp ứng dụng cũng phát tiến nhanh chỏng trong hai thập niên qua và những giá trị của nó được ứng dụng rất nhiều. >» Sự nghiên cứu đầu tiên về 1,2,4-triazole được chú ý là hiên tượng đông phân.

Các phương pháp và lý thuyết hiện đại đã đạt được nhiều thành tựu trong việc nghiên cứu sự tautomer, sự phức tạp của nó là một trong những vấn đẻ hấp dẫn của hóa học | ,2,4-triazole. Một vài cuỗn sách hóa hữu cơ đại cương chỉ mới dé cập đến tên của hệ thống 1,2,4-triazole. Thậm chí các sách chuyên về dị vòng cũng cung cấp không nhiều thông tin cần thiết như tính chất của các triazole. > Các phương pháp tông hợp va cung cap quy mô lớn I,2,4-triazole tăng lên nhanh tử 1976, còn sự nghiền cứu cấu trúc, phản ứng của azole cũng phát triển mạnh từ 1974 và đã tìm thấy nhiều tính chất hóa lý quan trọng của nhiều triazole.

Trước kia phần lớn các 1,2,4-triazole được sử dụng rộng rãi trong hai mục đích: một lượng nhỏ dùng làm thuốc thử phân tích và một lượng lớn hơn dùng trong nông nghiệp. a) Ứng dụng trong phân tích: 1,2,4-triazole được ứng dụng trong thực tién là nitron (diphenylene dianilino hydrotriazole). Nitron dùng xác định boron, Rhenium, Tungsten. Trong các ứng dụng tối ưu, nitron liên kết với p-chloromethylstyrene tạo polymer với được sử dụng để loại nitrate trong nước.

Triazolium chloride (*) được sử đụng trong quang phỏ kế phân tích cobalt và một thione (**)đơn giản dùng cho Rhodium và Platinum: re 8 JN, SN Ph H (+N at N -N-N~/cr HN~/ (*) (**) Tổng hợp một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazolo-3-thiol | 8 Luận văn tốt nghiệp b) — Sử dụng trong tổng hợp: Ngoài những ứng dụng được biết đến trong việc tổng hợp các hệ vòng ngưng tụ vả các dị vòng , |,2,4-triazole còn được dùng trong nhiều loại phản ứng khác nhau: Sự tạo thành 1,3,5-tribromotriazole va 1,3-dichlorotriazole được dủng như các tác nhân halogen hóa. Sự tạo thành N-acyl có thé được dùng làm xúc tác trong chuyển hóa amide va ester. Triazole còn được dùng trong tổng hợp peptide. Imidazole và 1,2,4-triazole vừa có tính acid yếu vừa có tỉnh base yếu cũng có tác dụng xúc tác tương tự nhau nhưng 1,2,4-triazole giúp không tạo hỗn hợp racemic.

c) — Trong công nghiệp: 3-amoni-1,2,4-triazole (Amitrole, Amizol, ATA, Cytroi, ENT 25445, Weedazol) là |,2,4-triazole đầu tiên được sản xuất với lượng lớn từ aminoguanidine formate được sử dụng như một thuốc trừ cỏ và chất gây rụng lá. Trong khi aminitriazole ở nòng độ thấp có the thúc day sự tăng trưởng, còn bistrazole được điều chế từ phản ứng triazole với dichlorodiphenylmethane thì có tác dụng ngược lại. 4-butyltriazole là một chất diệt nam nhưng chúng gây hại đến cây giống. Những dẫn xuất diệt nam khác từ triazole như O-phosphoryllate triazolinone.

Nhiều dẫn xuất alkyl va aryl của mercaptotriazole có họat tính chong nắm và vi khuân. Dẫn xuất sau của triazole có khả năng chống lại Mycobacterium tb: H A fen Cane SCH;CONHNH; Những nghiên cứu gan đây đã trình bay những họat tinh sinh học có lợi của các dẫn xuất 1,2,4-triazole. Chang hạn khả năng chống các vi khuân Staphylococus aureus, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Salmonella typhi, klebsiella pneumoniae. Proteus vulgaris va Proteus mirabilis của các dẫn xuất thé s-triazole!”!, Tông hợp một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazolo-3-thiol | 9 Luận vẫn tốt nghiệp Các dẫn xuất thé s-triazolo[3,4-b][I,3,4]thiadiazole được tổng hợp từ 4-amino-3- [3,5-dimethyl- 1-94-nitrophenyl)- ! H-pyrazole-4-yl]methylene-1 ,2,4-triazole-3-thiol được kiểm nghiệm khả năng chống nấm rat tốt như Staphylococcus aureus, Salmonella typhi, Escherichia coli, Bacillus subulis, Saccharomyces cerevisiae ở nồng độ 2mg/ml và 5mg/mi'?!.

d) Dùng làm chất nhuộm va trong phim ảnh: Nhiều chất nhuộm va chất tay trang dùng muôi triazolium. Chất nhuộm Cyanine là hóa chat quan trọng trong việc tạo mau sắc phim ảnh. Nhiều dẫn xuất 1,2,4-triazole được dúng trong phim ánh nhờ khả năng hap thụ của thione trên bac halide, tương tự, S- propargylthiol làm on định nhũ tương ảnh. e) Tổng hop polymer: Sự điều chế các polymer từ các dẫn xuất 1,2,4-triazole 14 một trong những ứng dụng quan trọng nhất của các hệ dị vong này.

Các polyaminotriazole được sử dụng dé làm mất tác dụng tĩnh điện, nhuộm và làm sạch các ống polyalkene, tương tự nó cũng có thể bảo vệ kim loại chống lại sự oxi hóa. Một số ứng dụng khác: polyfluorotriazoline là các chất oxi hóa, chúng còn được ứng dụng làm chất tẩy trắng, nhiên liệu tên lửa, chế tạo thuốc nỗ. dan xuất *' Phương pháp đơn giản tổng hợp 1.